一種靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物的制作方法

專利名稱：一種靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及生物醫學技術領域，具體地涉及一種靶向至白色脂肪組織治療代謝綜 合征的新型靶向藥物。
背景技術：
隨著經濟的發展、生活水平的提高，肥胖已成為全球流行性疾病，而肥胖和胰島素 抵抗、2型糖尿病、高血壓病、脂質代謝紊亂等一系列疾病密切相關，在臨床上常聚集發生， 被稱為代謝綜合征。而國內外的調查資料均顯示代謝綜合征的發病率正以驚人的速度逐年 增加。代謝綜合征的每個組成成份都是動脈粥樣硬化(冠心病、腦卒中)的高危因素，80% 代謝綜合征患者死于心腦血管疾病，因此日本學者又稱腹型肥胖、糖耐量異常或糖尿病、高 血壓、高甘油三酯血癥為“死亡四重奏”。因此臨床上迫切地需要有效的治療手段來有效阻 止代謝綜合征的形成和進展。臨床發現，代謝綜合征具有“類庫欣綜合征”的臨床特征(腹型肥胖、胰島素抵抗、 2型糖尿病、高血壓、脂質代謝紊亂)，由于庫欣綜合征是由糖皮質激素(glucocorticoids， GC)分泌過多所致，因而代謝綜合征和糖皮質激素作用異常也非常相關。近來研究發現，局部組織存在著調節GC代謝的關鍵酶——11 β -羥化類固醇脫氫 酶1 (11 β -HSD1)，它可將無活性的可的松轉化為有活性的氫化可的松，增強局部組織GC的 作用，因而又稱11 β -HSDl為GC的局部放大器。目前研究認為，11 β -HSDl在代謝綜合征 發生中起關鍵作用，雖然代謝綜合征患者血循環中GC水平正常甚至下降，由于11 β -HSDl 的作用可使脂肪等局部組織有活性的氫化可的松水平增高、GC作用增強，導致肥胖等代謝 綜合征的特征。國外研究提示，脂肪組織過度表達11 β -HSDl的轉基因大鼠，盡管其血漿氫 化可的松水平正常，但脂肪組織氫化可的松水平升高，高脂喂養后具明顯代謝綜合征特征。 在肥胖的大鼠和人群也都發現脂肪組織的11 β -HSDlmRNA表達增加，而肝臟等其它部位的 11 β -HSDl表達下降。上述研究提示，脂肪組織11 β -HSDl水平增高，加強了 GC在脂肪細胞 的作用，促進前脂肪細胞分化，從而導致肥胖及代謝綜合征，可見，局部11 β-HSDl水平增 高是發生代謝綜合征的關鍵因素。另外，對11 β -HSDl基因敲除小鼠的研究證實，雖然其血循環糖皮質激素水平升 高，但由于脂肪組織中的有活性的氫化可的松水平下降，不但使小鼠的胰島素敏感性增加、 甘油三酯水平下降，而且可以使脂肪組織分泌的降低胰島素敏感性的細胞因子-抵抗素和 腫瘤壞死因子水平下降、提高胰島素敏感性的細胞因子-脂聯素水平升高。臨床研究也發 現，在肥胖者和2型糖尿病患者體內，11 β -HSDl抑制劑可改善胰島素抵抗并降低血糖，因 此更進一步地說明11 β -HSDl是治療代謝綜合征的新靶點。但是糖皮質激素除了影響代謝外，也是重要的免疫調節因子，具有抗炎和免疫抑 制的作用。當抑制一些組織(如血管內皮、免疫細胞等)的11 β-HSDl活性時，雖然能夠對 代謝綜合征的治療起積極效果，但是與此同時由于組織內有活性氫化可的松水平的降低， 使得免疫反應增強、內源性抗炎作用被削弱，從而對機體造成不利影響。眾所周知，曾經極力推薦的絕經后女性的雌激素替代治療，由于明顯增加的心血管疾病事件，2年前已在美國 停用。Cohen等(Medcial Hypotheses, 2005)綜述了近來的雌激素替代治療研究后指出，雌 激素替代治療之所以使糖尿病發病率減少的同時卻使心臟病、中風、血栓、乳腺癌、哮喘發 病率增加，和雌二醇抑制了多個組織的11 β-HSDl活性有關，其在提高胰島素敏感性、改善 代謝的同時，也促發了血管和肺部的內源性炎癥反應，從而增加了心血管疾病的發生。新近 的研究也證實，11 β -HSDl除了在脂肪、肝臟等組織表達外，還表達于淋巴細胞上，并影響細 胞凋亡和免疫功能。可見，11 β -HSDl分布于多種組織，且其在各組織中的作用也不同，因而 在體內全面的抑制11 β -HSDl可能會影響免疫系統的功能而導致不良后果。因此，如何在與代謝綜合征相關的器官中特異的抑制11 β -HSD1，使其放大對特定 的組織和器官的作用，而對其他臟器和組織沒有影響，從而達到在不影響機體免疫系統的 基礎上更有效治療代謝綜合征的目的，成為現在巨大的挑戰和研究重點。2004年，著名的科學雜志“Nature Medcine”報道發現一多肽能特異性地和白色脂 肪組織血管的內皮細胞受體結合，其氨基酸序列為CKGGRAKDC。并且進一步的研究還證實該 多肽可以與具有生物藥理活性的物質相連接，使藥物靶向到達白色脂肪組織，發揮藥理學 效應，從而達到靶向治療的目的。

發明內容
本發明的發明人為了解決上述問題提出并完成了本發明。本發明提供一種靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物。根據本發明的靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物，所述藥物由 白色脂肪組織靶向的多肽CKGGRAKDC與11 β羥基類固醇脫氫酶1 (11 β -HSD1)抑制劑連接 而成，它將靶向作用于白色脂肪組織，放大對白色脂肪的作用，而對其他臟器和組織沒有親 和性或作用，從而達到更加高效地治療代謝綜合征的目的。根據本發明的靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物，優選 所述11 β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑為化合物BVT. 2733，化學名稱3_氯-2-甲 基甲基哌嗪-1-基)-2-羧甲基]噻唑基-2-基]苯磺酰胺鹽酸鹽(3-C hloro-2-methyl-N-[4-[2- (4-methylpiperazin-1-yl)_2_οχοethyl]thiazol-2-yl] benzenesulfonamide hydrochloride)；分子式C17-H21-C1-N4-03_S2· Cl-H ；分子量 465. 4238，結構式 本發明是建立在已有的理論基礎和可靠的實驗結果的基礎上的。2004年，著名 的科學雜志“Nature Medcine”報道發現一多肽能特異性地和白色脂肪組織血管的內皮細 胞受體結合，其氨基酸序列為CKGGRAKDC，該多肽僅僅含有9個氨基酸殘基，合成容易，空 間位置變化相對較小，易于對多肽進行質量監控，本發明在驗證此多肽的白色脂肪靶向性 的基礎上，創新地將此特異性多肽和11 β -HSDl抑制劑(BVT. 2733)相聯結，合成特異的白 色脂肪靶向11 β -HSDl抑制劑，將11 β -HSDl抑制劑靶向作用于代謝綜合征最重要的靶器官——白色脂肪，檢測其對機體的代謝(胰島素敏感性、糖、脂、血壓)變化的影響，驗證其 對代謝綜合征治療的有效性，結果證明白色脂肪靶向11 β-HSDl抑制劑具有明顯的降低體 重、降低血糖水平、改善脂肪因子等作用。因此本發明提供的靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物可以靶 向的抑制白色脂肪組織中的的11 β -HSD1，而對其他臟器和組織沒有親和性，從而達到在不 影響機體免疫系統的同時更加有效治療代謝綜合征的目的。迄今為止，國內外尚無類似的 11 β -HSDl靶向抑制劑的報道，也尚未見11 β -HSDl靶向抑制劑在治療代謝綜合征中的研


圖1本發明的多肽在C57BL/6J小鼠體內的組織親和性結果(100Χ圖)。圖2本發明的靶向藥物在肥胖小鼠體內作用2周后小鼠體重變化的結果。圖3本發明的靶向藥物在肥胖小鼠體內作用2周后小鼠體脂含量(內臟脂肪重量 /體重)變化的結果。圖4本發明的靶向藥物在肥胖小鼠體內作用2周后小鼠血糖變化的結果。圖5本發明的靶向藥物在肥胖小鼠體內作用2周后小鼠白色脂肪組織脂肪因子的 變化結果，圖5Α顯示脂肪因子脂聯素(Adiponectin)變化結果，圖5B顯示瘦素(I^ptin) 變化，圖5C顯示內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)變化。
具體實施例方式實施例1、白色脂肪靶向多肽的靶向性驗證取四周齡的C57BL/6J雄性小鼠，將標記綠色熒光FITC的多肽IOuL(溶液濃度為 ImM)通過小鼠尾靜脈注射入小鼠體內，IOmin后斷頸處死小鼠，取新鮮組織(白色脂肪組 織、棕色脂肪組織、肌肉組織、肝臟組織)，立即避光石蠟包埋、切片，于激光共聚焦顯微鏡下 直接觀察熒光，結果顯示僅在白色脂肪的毛細血管網中FITC標記的綠色熒光表達最明顯， 如圖1所示，證明該多肽的確可以靶向到白色脂肪組織。實施例2、白色脂肪靶向11 β -HSDl抑制劑對機體代謝的影響取四周齡的C57BL/6J雄性小鼠高脂飲食23周，誘導為肥胖小鼠，使用白色脂肪靶 向11 β -HSDl抑制劑BVT. 2733后頸背皮下注射兩周，分別使用溶劑對照注射高脂組和多肽 與11 β -HSDl抑制劑BVT. 2733混合組作為對照。治療后的小鼠分別檢測體重，體脂含量， 口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)，脂肪因子脂聯素(Adiponectin)、瘦素(L印tin)、內臟脂肪特 異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)的變化，結果顯示注射白色脂肪靶向11 β-HSDl抑制劑 (BVT.2733)的小鼠的體重明顯下降，血糖水平明顯降低，脂肪因子明顯改善，如圖2、3、4、5 所示，證明該靶向性藥物的確具有改善代謝的效應。
權利要求
1.一種靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物，其特征在于，所述藥物 由白色脂肪組織靶向的多肽CKGGRAKDC與11 β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑連接而成。
2.根據權利要求1所述的靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物， 其特征在于，11 β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑為3-氯-2-甲基甲基哌 嗪-1-基)-2-羧甲基]噻唑基-2-基]苯磺酰胺鹽酸鹽。
全文摘要
本發明涉及生物醫學技術領域，具體地涉及一種靶向至白色脂肪組織治療代謝綜合征的新型靶向藥物。根據本發明的靶向至白色脂肪組織治代謝綜合征的新型靶向藥物，所述藥物由白色脂肪組織靶向的多肽CKGGRAKDC與11β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑連接而成，它將靶向作用于白色脂肪組織，放大對白色脂肪的作用，而對其他臟器和組織沒有親和性或作用，從而減輕體重，改善糖代謝，改善脂肪因子的分泌，具有治療肥胖、代謝綜合征的科研和臨床應用價值。
文檔編號A61K47/48GK102120035SQ20101018342
公開日2011年7月13日 申請日期2010年5月24日 優先權日2010年5月24日
發明者丁國憲, 劉娟, 鐘毅 申請人:江蘇省人民醫院