專利名稱：一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種第三代棉酚類藥物的新型傳遞系統及其制備方法，具體地涉及一種阿樸棉子酚酮的自乳化藥物傳遞系統及其制備方法。
背景技術：
癌癥是以細胞異常增殖及轉移為特點的一大類疾病，已經成為嚴重危害人類健康的疾病之一。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，其具有難以避免的選擇性差、毒副作用強等缺點。隨著近年來生物基因工程技術、分子腫瘤學、分子藥理學研究的飛速發展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導的失調。大部分腫瘤的信號轉導通路活性過高導致細胞無限增殖，因此細胞信號轉導分子是尋找新型抗腫瘤藥物的重要切入點。獲得美國FDA特批的酪氨酸激酶抑制劑Gleevec，已成功應用于治療慢性粒細胞性白血病，這是目前第一個能特異殺傷癌細胞的藥物，它的研究完全基于對細胞凋亡的信號轉導的基礎研究。目前已有數十種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進入I-III期臨床試驗階段，多個已經上市，如Here印tin、Gleevec、Tarceva、Avastin等，并取得了令人鼓舞的治療結果。在中國，每年約有170萬人死于癌癥，且發病率仍呈上升趨勢。目前臨床上治療惡性腫瘤多用傳統的細胞毒性藥物，我國該類藥物多為仿制品，鮮有專利抗癌藥物。我們公司從幾十萬余種小分子化合物中，通過計算機模擬蛋白結合技術、核磁共振(NMR)技術篩選，蛋白分子結構，生物學及藥理學研究，得到了穩定低毒的無醛基棉酚衍生物-阿樸棉子酚酮。專利公開號為CN101132783A的中國專利申請公開了阿樸棉子酚酮 (Apogossypolone，ApoG2)是一個新的化學實體(NCE)。現已證實比棉酚(gossypol)、阿樸棉子酚(apogossypol)具有高效、穩定、特異性高、毒副作用低的特點。阿樸棉子酚酮是一種有效而廣泛的Bcl-2家族成員蛋白抑制劑，可以靶向作用于Bcl-2/Mcl-l/Bcl-xl蛋白，阻斷Bcl-2/Bax異源二聚體的形成，具有較強的誘導腫瘤細胞凋亡活性和毒性較低等優點。在體外，阿樸棉子酚酮可以激活Bcl-2凋亡通路。可能的機制是阿樸棉子酚酮作用于Bcl-2(或Mcl-1，BcI-Xl, Bcl-w)并且阻止其與BH3-only促凋亡蛋白的結合，從而釋放促凋亡蛋白使其參與凋亡應答。而且阿樸棉子酚酮誘導線粒體向胞漿釋放細胞色素 C (cytochrome c)并激活caspase-3級聯反應，實驗結果表明阿樸棉子酚酮誘導的凋亡是通過線粒體途徑進行的。阿樸棉子酚酮不論是單獨用藥還是聯合用藥，都顯示出具有對動物腫瘤模型的抗腫瘤活性。自乳化藥物傳遞系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS)包含油相、乳化劑和助乳化劑的固體或液體劑型，這一系統的基本特征是在胃腸道內或在環境溫度(通常指體溫37°C)及輕微攪動的情況下，能自發形成水包油乳劑，一般分裝于軟膠囊或硬膠囊中。隨著乳化劑用量的增多，這種自乳化系統可以在輕微攪動下制得更精細的溶液(粒徑彡IOOnm)，稱為自微乳化藥物傳遞系統6elf-Microemulsifying Drug Delivery Systems, SMEDDS)。由于SEDDS或SMEDDS的組成包括油相、乳化劑和助乳化劑，可以大大提高難溶性或脂溶性藥物的溶解度，從而提高載藥量；SEDDS/SMEDDS形成的乳劑粒子細小，有較大的油/水界面，可提高藥物吸收的速度和程度，從而提高藥物的生物利用度。近年來，與阿樸棉子酚酮相關的中國專利申請有公開號CNlOl 132783A和 CN101039662A，這些專利主要涉及其在誘導細胞凋亡性細胞死亡方面的用途。對于阿樸棉子酚酮制劑，口服給藥簡單方便，患者依從性高。但由于阿樸棉子酚酮屬于生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutical Classification System, BCS)中的第四類低溶解度和低滲透性藥物，其在水中的溶解度極低，普通口服制劑只能制成混懸溶液，體內生物利用度低，個體差異大。SEDDS/SMEDDS在提高藥物的溶解度，促進藥物的膜滲透性、提高體內生物利用度、 提高藥物的穩定性方面都有很大優勢，目前SEDDS/SMEDDS已用于各類藥物，但未見報道應用于阿樸棉子酚酮。
發明內容
本發明的一個目的在于克服現有的阿樸棉子酚酮普通口服制劑體內生物利用度低、個體差異大的缺陷，提供一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統。本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，包括阿樸棉子酚酮、油相、乳化劑、助乳化劑和有機酸，所述組份的質量百分比為阿樸棉子酚酮0.2-20%油相10-89.8%乳化劑5-50%助乳化劑5-50%有機酸0-20%。所述油相選自天然植物油、經過結構改造后的植物油(如聚乙二醇甘油酯類)、中鏈和長鏈甘油三酯類中的至少一種。所述油相選自大豆油、花生油、氫化玉米油、芝麻油、紅花油、橄欖油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(包括 Labrafil M1944 CS,Labrafil M 2125 CS,Labrafil M 2130 CS)、 油酸甘油酯(Peceol)、椰子油C8/C10甘油三酯(Miglyol812)、亞油酸甘油酯(Maisine)、 聚乙二醇月桂酸甘油酯(包括 Gelucire 44/14、Gelucire 50/13)、司盤 80 (Arlacel 80)、 Captex 355、Captex 200。所述乳化劑選自具有雙親性的聚氧乙烯油酸酯、中鏈甘油酯、聚乙二醇甘油酯類、 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一種。所述乳化劑選自卵磷脂、吐溫80、司盤80、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH40)、 Pluronic F68、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM 10)、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(包括 Labrafil M1944 CS、Labrafil M 2125CS、Labrafil M 2130 CS)。所述助乳化劑選自中、短鏈醇(包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、Transcotol P等)和芳香醇類(包括苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、芐醇等)中的至少一種。所述有機酸類物質選自乳酸、蘋果酸、葡萄酸、己二酸、琥珀酸、檸檬酸和富馬酸中的至少一種。
所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統還包括吸收劑，用于使所述藥物傳遞系統溶液固體化。所述吸收劑選自微晶纖維素、微粉硅膠、微粉硅膠微晶纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、糊精、聚乙二醇、淀粉、硅藻土、PVP中的至少一種。所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統形成微乳的粒徑為彡lOOnm。所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統為半固體或液體或固體劑型。所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統的固體劑型為散劑、顆粒劑、微丸、片劑寸。所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統為均一的半固體或液體劑型，其在胃腸道內或在環境溫度(通常指體溫37°C)及輕微攪動的情況下，能自發形成乳劑。隨著乳化劑用量的增多，上述自乳化系統在同樣條件下可自發形成微乳(粒徑< lOOnm)。本發明的另一目的是提供一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統的制備方法。一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，攪拌加熱油相、 乳化劑至50-8(TC，然后加入阿樸棉子酚酮，攪拌至藥物溶解，接著加入助乳化劑，攪拌均勻，得到均一的透明溶液，直接灌裝成軟膠囊或硬膠囊。所述制備方法還包括向所得的透明溶液中加入吸收劑使所得溶液固體化，進一步制成散劑、顆粒劑、微丸或壓制成片劑。本發明具有的有益效果是①與阿樸棉子酚酮普通口服制劑相比較，本發明所制備得到的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統可增加阿樸棉子酚酮的生物膜透過性，并顯著提高生物利用度；②所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統增加阿樸棉子酚酮的溶解度、 提高載藥量；③本發明制備工藝簡單、可操作性強、工業化程度較高；④臨床服用方便、穩定。
以下結合附圖和具體實施方式
來進一步說明本發明。圖1為本發明的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統體內血藥濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式以下對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。實施例1處方組成如下(各成分用量單位為g)阿樸棉子酚酮6gGelucire 44/149. 6gPluronic F687. 2gTranscotol P7. 2g共30g，制成100粒制劑。制備工藝稱取處方量的Gelucire 44/14、Pluronic F68，在50_60°C水浴下攪拌加熱，然后加入處方量的阿樸棉子酚酮，攪拌至藥物溶解，接著加入處方量的TranscotolP，攪拌均勻，得到均一的透明溶液，灌裝成膠囊。 實施例2
處方組成如下(各成分用量單位為g) 阿樸棉子酚酮0. Ig
大豆油12g
Cremophor EL24g
丙二醇13.9g
共50g，制成150粒制劑。 制備工藝同實施例1。 實施例3
處方組成如下(各成分用量單位為g) 阿樸棉子酚酮5g
芝麻油
卵磷脂
13g 4g 15g 13g
Cremophor RH40 乙醇
共50g，制成150粒制劑。 制備工藝同實施例1。 實施例4
處方組成如下(各成分用量單位為g) 阿樸棉子酚酮3g
Labrafil M 2130 CS 4. 5g Gelucire 44/14 5g 聚乙二醇15g
檸檬酸2. 5g
共30g，制成100粒制劑。 制備工藝同實施例1。 實施例5
處方組成如下(各成分用量單位為g)
阿樸棉子酚酮Ig
Miglyol 8123g
Labrasol4g
丙三醇知
琥珀酸3g
共15g，制成50粒制劑。
制備工藝同實施例1。
實施例6
處方組成如下(各成分用量單位為g) 阿樸棉子酚酮1. 5g
Labrafil M 2125 CS 7. 5g吐溫804g苯甲醇2g共15g，制成50粒制劑。制備工藝同實施例1。實施例7處方組成如下(各成分用量單位為g)阿樸棉子酚酮3gMaisine 35-14. 5gGelucire 44/145. 5gLabrasol8gTranscotol P9g共30g，制成100粒制劑。制備工藝同實施例1。實施例8處方組成如下(各成分用量單位為g)阿樸棉子酚酮3g橄欖油8gPluronic F684gCremophor RH404g丙二醇8g富馬酸3g共30g，制成100粒制劑。制備工藝同實施例1。實施例9處方組成如下(各成分用量單位為g)阿樸棉子酚酮3gPeceol8gCremophor RH40 6g吐溫802g聚乙二醇8g己二酸3g共30g,制成100粒制劑。制備工藝同實施例1。實施例10穩定性試驗實施例1制得的阿樸棉子酚酮自乳化制劑置于40°C /75% RH的恒溫恒濕試驗箱中放置3個月，分別于9、33、90天取樣，觀察外觀，檢查含量與有關物質，結果見表1。表1阿樸棉子酚酮自乳化制劑穩定性
權利要求
1.阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，包括阿樸棉子酚酮、油相、乳化劑和助乳化劑，所述組份的質量百分比為
2.根據權利要求1所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述油相選自天然植物油、經過結構改造后的植物油、中鏈和長鏈甘油三酯類中的至少一種。
3.根據權利要求1或2任一項所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于， 所述油相選自大豆油、花生油、氫化玉米油、芝麻油、紅花油、橄欖油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油三酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、司盤 80、Captex 355、Captex 200。
4.根據權利要求3所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯選自 Labrafil M1944 CS、Labrafil M 2125CS、Labrafil M 2130 CS，所述聚乙二醇月桂酸甘油酯選自Gelucire 44/14、Gelucire 50/13。
5.根據權利要求1所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述乳化劑選自具有雙親性的聚氧乙烯油酸酯、中鏈甘油酯、聚乙二醇甘油酯類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一種。
6.根據權利要求1或5任一項所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于， 所述乳化劑選自卵磷脂、吐溫80、司盤80、聚乙二醇-8甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、Pluronic F68、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯。
7.根據權利要求1所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述助乳化劑選自中、短鏈醇和芳香醇類中的至少一種。
8.根據權利要求7所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述短鏈醇選自乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、Transcotol P，所述芳香醇類選自苯甲醇、苯乙醇、 苯丙醇、芐醇。
9.根據權利要求1所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述有機酸類物質選自乳酸、蘋果酸、葡萄酸、己二酸、琥珀酸、檸檬酸和富馬酸中的至少一種。
10.根據權利要求1所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統還包括用于使所述藥物傳遞系統溶液固體化的吸收劑。
11.根據權利要求10所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，其特征在于，所述吸收劑選自微晶纖維素、微粉硅膠、微粉硅膠微晶纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、糊精、 聚乙二醇、淀粉、硅藻土、PVP中的至少一種。
12.—種如權利要求1所述的阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，攪拌加熱油相、乳化劑至50-80°C，然后加入阿樸棉子酚酮，攪拌至藥物溶解，接著加入助乳化劑，攪拌均勻，得到均一的透明溶液，直接灌裝成軟膠囊或硬膠囊。
13.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括向所得的透明溶液中加入吸收劑使所得溶液固體化，進一步制成散劑、顆粒劑、微丸或壓制成片劑。
全文摘要
本發明提供阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統，包括0.2-20％的阿樸棉子酚酮、10-89.8％的油相、5-50％的乳化劑、5-50％的助乳化劑、0-20％的有機酸，所述各組分形成均一的半固體或液體劑型或固體劑型。本發明還提供一種阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統的制備方法。與阿樸棉子酚酮普通口服制劑相比較，本發明所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統可增加阿樸棉子酚酮的生物膜透過性，并顯著提高生物利用度；所述阿樸棉子酚酮自乳化藥物傳遞系統增加阿樸棉子酚酮的溶解度、提高載藥量；本發明制備工藝簡單、可操作性強、工業化程度較高；臨床服用方便、穩定。
文檔編號A61K9/16GK102247321SQ20101017937
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月20日 優先權日2010年5月20日
發明者楊大俊, 林艷瓊, 溫劍鋒, 郭明 申請人:上海亞盛醫藥科技有限公司