專利名稱：一種制備幾乎無苦味利福昔明干混懸劑的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備幾乎無苦味利福昔明干混懸劑的方法，屬于藥物制劑的技術 領域。
背景技術：
利福昔明是廣譜腸道抗生素。它是利福霉素SV的半合成衍生物。由意大利Alfa Wassermann研制開發。利福昔明和其他利福霉素類抗生素一樣，通過與細菌DNA-依賴RNA 聚合酶的β-亞單位不可逆的結合而抑制細菌RNA的合成，最終抑制細菌蛋白質的合成。由 于其與酶的結合是不可逆的，所以其活性為對敏感菌的殺菌活性。對利福昔明抗菌活性的 研究顯示，本品與利福霉素具有同樣廣泛的抗菌譜，對多數革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌， 包括需氧菌和厭氧菌的感染具有殺菌作用。與其它全身吸收的抗感染藥物不同，利福昔明口服后不被腸道吸收，從而減少了 抗生素耐藥性的產生以及藥物之間相互作用等其他全身性反應。故本品可作為特異性的腸 道疾病治療藥。利福昔明在臨床上用于急慢性腸道感染、腹瀉、小腸結腸炎等，并作為高血 氨的輔助治療藥以及手術前后的腸道預防用藥，是安全、有效的藥物。利福昔明幾乎不溶于水，干混懸劑是利福昔明優選的口服劑型，適合于兒童及老 人服用。利福昔明是一種味道很苦的藥物，通過一般方法，諸如將藥物與填充劑，調味劑等 混合或將藥物與填充劑，調味劑混合后制粒等方法制備的利福昔明干混懸劑，沖水后服用， 味道很苦，兒童無法接受而拒絕服用。為此，將利福昔明開發成干混懸劑，解決其服用時的 苦味問題是首先要解決的問題。故在本領域中對于制備具有良好口感的利福昔明干混懸劑 存在需求。本發明通過試驗探索，意外得到了一種制備幾乎無苦味的利福昔明干混懸劑的方 法，另外重要的一點是該方法工藝簡單，成本低，易于生產放大。
發明內容
利福昔明干混懸劑由于利福昔明強烈的苦味，通過干混懸劑一般制備方法很難獲 得口感良好，基本無苦味的制劑。本發明人通過各種方法試圖掩蓋利福昔明的苦味。通過 加入高分子量的阻滯劑，如羥丙甲纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚維酮、甲基纖維素、黃原膠、 阿拉伯膠、海藻酸鈉、卡波姆等，目的為了阻止或延緩沖水后，少量溶解的利福昔明向味蕾 擴散，另外高分子粘合劑有包裹藥物及在味蕾形成保護膜作用，而達到降低苦味的目的。通 過該法一定程度上緩解了利福昔明干混懸劑的苦味，但效果有限，服用后仍能感覺到較明 顯苦味。研究人員通過將利福昔明與胃溶型樹脂混合，溶解包裹，目的是將有苦味的利福 昔明原料預先包裹，消除服用時的苦味，由于是胃溶型樹脂，在胃部酸性PH值溶解釋放利 福昔明，而在服用時的口腔中近中性的PH值環境中不會溶解，而達到掩蓋利福昔明苦味的目的。該法如果包裹完全，可以達到完全掩蓋苦味的目的。但試驗表明，該法所需有機溶劑量較大，才能實現較好包裹效果。另外，該工藝在放大生產操作中，工藝較復雜，不易產業 化。研究人員通過在干混懸劑處方中加入較大量的甜味劑和香精，諸如將利福昔明和 甜味劑充分混合，并與其它輔料混合制備干混懸劑或通過制粒制備干混懸劑，該方法簡單 易操作，但口感不理想，存在較明顯的苦味和甜味共存的現象。此外，粉末包衣法，如果包衣效果好，可以完全掩蓋苦味，但該法目前在大生產中 還存在一定的技術困難，生產成本較高。本發明的方法是研究人員試驗過程中意外發現的，研究人員發現當用適量濃度的 乙醇溶液預先洗滌利福昔明原料，干燥后，苦味大大降低，再與其它調味劑，如蔗糖、阿司帕 坦等混合制備的利福昔明干混懸劑基本無苦味，口感良好。所述乙醇溶液的濃度優選為 20 35 %，更優選為25 % 30 %，最優選為28 %。干燥溫度不超過60 V。本發明人通過對上述洗滌后的利福昔明的結構進行了研究，結果表明，與洗滌前 味苦的利福昔明比較，結構未發生改變。表明藥物治療的物質基礎未發生變化。本發明人還對上述洗滌后的利福昔明的晶型進行了研究，結果表明，與洗滌前味 苦的利福昔明比較，晶型發生了變化，苦味基本消失的原因可能與其晶型改變有關。晶型的 改變可能會影響藥物的溶解性，從而影響藥物的體外溶出度。鑒于此，研究人員對洗滌前味 苦及洗滌后幾乎無苦味的兩種利福昔明干混懸劑的質量進行了對比研究，包括與藥物治療 效果及不良反應有關的兩項重要指標溶出度和有關物質。研究結果表明溶出度及有關物質 均無明顯差異。此外，本發明人還通過使用其他介質，例如乙酸乙酯，丙酮，甲醇等按上述相同方 法洗滌味苦的利福昔明，但效果不明顯。本發明至少提供了以下實施方式1、一種制備幾乎無苦味利福昔明干混懸劑的方法，將利福昔明通過20 35% (V/ V)乙醇水溶液，洗滌。2、實施方式1的方法，洗滌后，在不高于60°C條件下干燥。5、實施方式2的方法，進一步包括將干燥后的利福昔明篩至一定粒度，與填充劑 蔗糖，助懸劑羥丙基甲基纖維素，調味劑阿司帕坦和香精混合，制備利福昔明干混懸劑。
具體實施例方式實施例下面通過實施例進一步說明本發明，便于更好理解本發明。然而，本發明的范圍不 局限于這些實施例。除非特別說明，所有試劑均可商購獲得。制備利福昔明干混懸劑，對其口感，多名人員進行品嘗，評分等級如下A，口感好， 基本無苦味；B，口感一般，有一定苦味；C，口感不好，味苦。實施例1 將利福昔明用28%乙醇溶液洗滌，攪拌3分鐘后過濾，40°C條件下干燥，粉碎過40 目篩，與蔗糖、羥丙甲纖維素、阿司帕坦、香精混合即得。評分等級A。實施例2
將利福昔明用15%乙醇溶液洗滌，攪拌3分鐘后過濾，40°C條件下干燥，粉碎過40 目篩，與蔗糖、羥丙甲纖維素、阿司帕坦、香精混合即得。評分等級B。 實施例3 將利福昔明用40%乙醇溶液洗滌，攪拌3分鐘后過濾，40°C條件下干燥，粉碎過40 目篩，與蔗糖、羥丙甲纖維素、阿司帕坦、香精混合即得。評分等級B。實施例4 將利福昔明粉碎過40目篩，與蔗糖、羥丙甲纖維素、阿司帕坦、香精混合即得。評 分等級C。實施例5 將利福昔明用28%乙酸乙酯溶液洗滌，攪拌3分鐘后過濾，40°C條件下干燥，粉碎 過40目篩，與蔗糖、羥丙甲纖維素、阿司帕坦、香精混合即得。評分等級C。實施例6 將利福昔明用28%丙酮溶液洗滌，攪拌3分鐘后過濾，40°C條件下干燥，粉碎過40 目篩，與蔗糖、羥丙甲纖維素、阿司帕坦、香精混合即得。評分等級C。實施例7 將實施例1和實施例4制備的利福昔明干混懸劑分別進行溶出度試驗，考察兩者 溶出度的差異。溶出度條件為中國藥典2010版藥典，漿法，50rpm，溶出介質水500ml，溫 度37°C。考察結果如下 溶出度結果無明顯差異。從以上結果可以看出，本發明的利福昔明干混懸劑，口感好，基本無苦味，溶出度 較好，完成了本發明目的。正如對于本領域的技術人員顯而易見的，可以做出本發明的許多修改和變化而不 背離其精神和范圍。本文中所描述的具體實施方案僅以例子的方式給出，并且僅以所附權 利要求連同這些權利要求被授予的等效物的整個范圍限制本發明。
權利要求
一種制備幾乎無苦味利福昔明干混懸劑的方法，其特征在于將利福昔明通過20～35％(V/V)乙醇水溶液，洗滌。
2.權利要求1的方法，其特征在于將利福昔明通過25% 30%(V/V)乙醇水溶液，洗滌。
3.權利要求2的方法，其特征在于將利福昔明通過28%(V/V)乙醇水溶液洗滌。
4.權利要求1至3任一項所述的方法，其中所述洗滌后，在不高于60°C條件下干燥。
5.權利要求4的方法，進一步包括將干燥后的利福昔明篩至一定粒度，與填充劑蔗糖， 助懸劑羥丙基甲基纖維素，調味劑阿司帕坦和香精混合，制備利福昔明干混懸劑。
6.權利要求4的制備方法，其中優選在不高于40°C的條件下干燥。
全文摘要
本發明提供了一種制備幾乎無苦味利福昔明干混懸劑的方法，所述方法為將利福昔明通過20～35％乙醇溶液，之后在不高于60℃條件下干燥，干燥后篩至一定粒度，再與填充劑乳糖，助懸劑羥丙基甲基纖維素，調味劑阿司帕坦和香精混合，制備利福昔明干混懸劑。
文檔編號A61K47/38GK101836959SQ201010177930
公開日2010年9月22日 申請日期2010年5月20日 優先權日2010年5月20日
發明者劉長濤, 王鳳英, 王建村, 王英新, 黃珊珊 申請人:山東達因海洋生物制藥股份有限公司