專利名稱：用于抑制口腔癌腫瘤細胞生長的牛樟芝環己烯酮化合物的制作方法
技術領域：
本發明系關于一種化合物的新應用，尤其關于一種利用由牛樟芝 (Antrodiacinnamomea)萃取物中所分離純化的化合物抑制口腔癌腫瘤細胞生長的用途。
背景技術：
口腔為人體進行呼吸、進食、語言表達等生活基本功能的重要門戶，而口腔癌 (oral cavity cancer)為發生于包括唇、頰黏膜、下牙齦、上牙齦、臼齒后三角區、口腔底、 硬顎或舌前等口腔部位的癌病變。口腔癌為國人常見的癌癥病變，致癌因素可能由于嚼食檳榔、常吃辛辣刺激的食物或者嗜愛飲酒、抽煙所引起，且口腔癌的好發率及死亡率有逐年升高的趨勢，而好發年齡層則已下降至40-50歲，已有年輕化的現象，其中90%均為男性。 口腔癌大部分是由鱗狀上皮細胞(squamous cell)惡化所形成的腫瘤，少部分是由小唾液腺體惡化所形成的腺癌，臺灣地區的口腔癌病人的病灶多以頰黏膜癌和舌癌占大多數。癌癥早期癥狀少有痛感，唾液或痰液中摻有血絲，形成白斑或紅斑，繼而發展成有痛感、形成難愈合的潰瘍或突起的潰爛硬塊、傷口持久不愈達六個月之久的進行性癌癥。此癌癥于發生初期常不覺疼痛，有時即使有腫瘤形成亦無疼痛癥狀，故此種癌癥的發生容易被忽略，常至癥狀明顯時才被發現。口腔癌對病人生活質量的困擾往往以外觀、進食及疼痛為主，加上頸部僵硬、張口困難、說話困難、唾液減少、牙齒損壞、食欲降低等等問題皆造成病人生理、 心理及社會的調適不佳。口腔癌的治療大致而言以手術切除為主，但手術切有其風險，且需切除的病變處可能包括臉部或頸部皮膚，會影響術后患者的面容外觀，因此需考慮到病人的年齡，以及對于手術的意愿及容忍性，而不適或不能手術切除的腫瘤可利用放射合并化學治療。然而口腔癌不論接受手術、放射、化學治療或是合并治療，其引起的后遺癥如牙關緊閉、面部畸形、吞咽困難及口齒不清等皆使病人的生活質量大為下跌，而化療或放射線治療亦會引發許多副作用或并發癥，且越末期的口腔癌患者于五年內的存活率小于20%。因此可有效治療口腔癌且不易造成前述后遺癥或導致副作用的物質的研發系為迫切需要。牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在臺灣民間又稱為樟菇、樟菰、樟內菰、牛樟菇或紅樟，是本省獨有的藥用菇類，其系屬于非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科 (Polyporaceae)的多年生蕈菌類。由于樟芝在自然界中僅寄生于臺灣特有的保育類牛樟木樹干的中空心材內壁組織上，加上人為的盜伐，使得寄生于其中方能生長的野生牛樟芝數量更形稀少，且由于在自然狀態下樟芝子實體的生長相當緩慢，所以野生樟芝數量稀少且價格昂貴。牛樟芝的子實體為多年生，無柄，呈木栓質至木質，其具強烈的樟樹香氣，且形態多變化，有板狀、鐘狀、馬蹄狀或塔狀。初生時為扁平型并呈鮮紅色，之后其周邊會呈現放射反卷狀，并向四周擴展生長，顏色亦轉變為淡紅褐色或淡黃褐色，并有許多細孔，且其系為牛樟芝的藥用價值最豐富的部位。在臺灣民俗醫學上，牛樟芝具有祛風行氣、化瘀活血、溫中消積、解毒消腫以及鎮靜止痛的功效，并視為上好的解毒劑，凡食物中毒，腹瀉，嘔吐，農藥中毒均有解毒作用，此外對改善肝、胃機能障礙及血液循環疾病均具有輔助治療功效。牛樟芝如同一般食藥用的蕈菇類，具有許多復雜的成分，已知的生理活性成分中，包括三萜類化合物 (triterpenoids)、多醣體(polysaccharides，如 β -D-葡聚醣)、腺苷(adenosine)、維生素 (如維生素B、煙堿酸)、蛋白質(含免疫球蛋白)、超氧歧化酵素(superoxide dismutase, SOD)、微量元素(如鈣、磷、鍺)、核酸、固醇類以及血壓穩定物質(如antodia acid)等， 此些生理活性成分被認為具有抗腫瘤、增加免疫能力、抗過敏、抗病菌、抗高血壓、降血糖及降膽固醇等多種功效，且有助于護肝及肝臟相關疾病的治療。有關樟芝的成分研究，大多著重在大分子的多醣體(polysaccharides)和小分子的三萜類(triterpenoids)和固醇類(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多醣體，以不同單糖組成存在于其子實體及菌絲體中，但經光譜分析后皆含有具生理活性的β-D-葡聚醣(β-D-glucans)；三萜類化合物是由三十個碳元素結合成六角形或五角形天然化合物的總稱，牛樟芝所具有的苦味即主要來自三萜類此成分，且其亦為被研究最多的成份。從子實體得到的三萜類化合物有antrocind，7- 二甲氧基-5-甲基-1，3-苯并二氧環 0，7-dimethoxy-5-methy-l，3-benzodioxole)和 2，2 ‘ ,5,5 ‘-四甲氧基-3，4， 3'，4'-雙-亞甲二氧基 _6，6' -二甲基聯苯 0，2' ,5,5' -teramethoxy-3,4, 3 ‘， 4' -bi-methyl enedioxy-6,6‘ -dimethylbiphenyl) (Chiang et al.，1995)，以麥角甾燒 (ergostane) ^ '^^ΜΞ.^Β^κ ^^'^Ι antcin k、antcin B、antcin C antcin E> antcin F、methyl antcinate G 禾口 methyl antcinate H(Cherng et al. , 1995,1996)。子實體另含以麥角甾燒為骨架的化合物包含Zhankuic acid A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen and Yang, 1995 ；Yang 1996)，以羊毛留烷(Ianostane)為骨架的新化合物 15 α -乙酷-去氧it色多孑L菌酸(15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氧齒孑L酸 (dehydroeburicoic acid)與去水硫色多孑L菌酸(dehydrasulphurenic acid)。雖然由目前諸多的實驗可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分亦陸續被分析出，但究竟萃取物中的何種有效成分可促成牛樟芝的抑制癌癥功效，并未發表具體的相關有效成分，有待進一步實驗研究來厘清，故若能找出該萃取物中所含真正有效抑制腫瘤生長的成分，將有利于牛樟芝抑癌相關機理的研究，并對牛樟芝應用于癌癥例如口腔癌的治療與預防有莫大的幫助。
發明內容
為了明了牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本發明由牛樟芝萃取物中分離純化出具下列結構式(1)的化合物；
權利要求
1. 一種將具有下列結構式的化合物利用于制備抑制口腔癌腫瘤細胞生長的藥物的應用其中，X為氧(0)或硫(S)，Y為氧或硫為氫基(H)、甲基(CH3)或(CH2)ffl-CH3, R2為氫基、甲基或(CH2)m-CH3, R3為氫基、甲基或(CH2)m-CH3, m = 1 12 ;n = 1 12。
2.如權利要求1所述的應用，其中該化合物系4-羥基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7， 11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-環己烯酮 G-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5 (3， 7,ll-trimethyl-dodeca-2,6,10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
3.如權利要求2所述的應用，其中該化合物為由牛樟芝萃取物所分離制得。
4.如權利要求3所述的應用，其中該化合物為由牛樟芝的水萃取物所分離制得。
5.如權利要求3所述的應用，其中該化合物為由牛樟芝的有機溶劑萃取物所分離制得。
6.如權利要求5所述的應用，其中該有機溶劑為選自酯類、醇類、烷類及鹵烷所組成的族群。
7.如權利要求6所述的應用，其中該醇類為乙醇。
8.如權利要求1所述的應用，其中該口腔癌腫瘤細胞為SCC-25細胞系。
9.一種用于抑制口腔癌腫瘤細胞生長的醫藥組成物，包括有效劑量如權利要求1所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
10.如權利要求9所述的醫藥組成物，其中該化合物為4-羥基-2， 3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2, 6, 10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
11.如權利要求10所述的醫藥組成物，其中該化合物為由牛樟芝萃取物所分離制得。
12.如權利要求11所述的醫藥組成物，其中該化合物為由牛樟芝的水萃取物所分離制得。
13.如權利要求11所述的醫藥組成物，其中該化合物為由牛樟芝的有機溶劑萃取物所分離制得。
14.如權利要求13所述的醫藥組成物，其中該有機溶劑為選自酯類、醇類、烷類及鹵烷所組成的族群。
15.如權利要求14所述的醫藥組成物，其中該醇類為乙醇。
16.如權利要求9所述的醫藥組成物，其中該口腔癌腫瘤細胞為SCC-25細胞系。
全文摘要
本發明關于一種化合物的新用途和用于抑制口腔癌腫瘤細胞生長的醫藥組成物，本發明是由牛樟芝萃取物中分離純化而得4-羥基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，該環己烯酮化合物可應用于抑制口腔癌腫瘤細胞的生長，同時可應用于抑制口腔癌腫瘤細胞生長的醫藥組成物中。
文檔編號A61P35/00GK102232944SQ20101017472
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月6日 優先權日2010年5月6日
發明者劉勝勇, 溫武哲, 郭茂田 申請人:國鼎生物科技股份有限公司