專利名稱：一種新型酮內酯衍生物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及本發明屬于化學合成及制藥領域，涉及一種新型酮內酯(9-0-芳香基丙炔基酮內酯衍生物)及其制備方法，該類化合物作為抗感染藥物的用途以及相應的藥用組合物。
背景技術：
十四元大環內酯抗生素-紅霉素已經在臨床上廣泛應用50多年，尤其適合青霉素過敏者。第二代紅霉素，如克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等克服了紅霉素的不耐酸的問題。目前，臨床上分離得到的呼吸道病菌菌株越來越多顯示具有耐藥性，如肺炎鏈球菌 (S. pneumoniae)，金黃色葡萄球菌(S. aureus)和化膿鏈球菌(S. pyogenes)等。上個世紀末 1997 1999 年的一項調查(Hoban，D. J.等，Clin. Infect. Dis. 2001，32，S81-S93.)顯示 在美國34家醫院臨床分離得到的1601株肺炎鏈球菌中，29. 5%的菌株耐青霉素，19. 3%耐紅霉素，13. 2%耐四環素。因此，研發結構新穎且具有抗耐藥菌活性的新型抗生素的任務已經迫在眉睫。與紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代紅霉素衍生物-酮內酯具有抗多類型耐藥菌的活性(Agouridas, C.等，J. Med. Chem. 1998，41 :4080-4100)。其構效關系表明3-羰基的引入避免了原先大環內酯中3-克拉定糖的誘導耐藥性，同時證明3-克拉定糖并非必要的基團。但僅僅靠3-羰基的引入是無法提高抗耐藥菌活性的，大環上新引入的芳香側鏈對耐藥菌產生了新的結合靶點，從而獲得了抗耐藥菌活性。因此，3-羰基和芳香側鏈構成了酮內酯類抗生素的重要結構特點。芳香側鏈在酮內酯上的結合位置及其側鏈長度直接影響到其抗耐藥菌活性的強弱。如泰利霉素(Telithromycin)的芳香側鏈連接在11，12-氨基甲酸酯上，長度為4個原子(Denis Α.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9 :3075-3080.)；喹紅霉素(Cethromycin) 的芳香側鏈連接在6-0H上，長度為3個原子(Or Y. S.等，J. Med. Chem. 2000,43 1045-1049)。在紅霉素的衍生物中，9-羰基轉化成肟羥基后，與各種烷基或芳香烷基相連形成的9-肟醚是一個重要的修飾方向(Gasc J. C.等，J. Antibiot. 1991，44 :313-330 ； Kawashima Y.等，Chem. Pharm. Bul 1. 1994，42 1088-1095 ;Kato H.等，W000/61593 ； Pandey，D.等，Bioorg. Med. Chem. 2004，12，3807-3813.)。近來，肟醚的引入也應用在尋找具有抗耐藥菌活性的酮內酯上(Agouridas, C.等，J. Med. Chem. 1998，41 =4080-4100 ； ChenS. X.等，J. Antibiot. 2001，54 :506-509 ;Ma Ζ.等，US2002/0019355 ;Searle Χ· B.， W003/090761 ；Akritopoulou-Zanze I.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14 :3809-3813 ； Nomura Τ. φ, Bioorg. Med. Chem. 2005,13 :6615-6628 ；Nomura Τ. φ, Bioorg. Med. Chem. 2006，14 :3697-3711 ；Nam, G.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20 :2671-2674),但是，目前已公開的9-肟醚酮內酯的抗耐藥菌的活性還不太理想。總之，需要本領域技術人員迫切解決的一個技術問題就是如何能夠提供一種新型的9-肟醚酮內酯衍生物，能夠較好的適應工業化生產，并且針對肺炎鏈球菌等呼吸道病菌具有較好的抗敏感菌和抗耐藥菌活性。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種新型酮內酯(9-0-芳香基丙炔基酮內酯衍生物)及其合成方法，以及該類化合物作為抗感染藥物的用途和相應的藥用組合物。。該化合物及其制備方法能夠較好的適應工業化生產，并且該化合物針對呼吸道病菌等具有較好的抗敏感菌和抗耐藥菌活性。為了解決上述問題，本發明公開了一種具有下述通式I或II的化合物及其與無機酸或有機酸形成的可接受的鹽或酯
權利要求
1. 一種具有下述通式I或II的化合物及其與無機酸或有機酸形成的可接受的鹽或酯
2.如權利要求1所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，所述Ar為含氮、硫、或者氧原子雜環；或者Ar為取代的含氮、硫、或者氧原子雜環。
3.如權利要求2所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，所述Ar為咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、咪唑苯基、吲哚基、噻吩基；或者，Ar為取代咪唑基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并噠嗪基、 取代喹啉基、取代異喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基、取代噻吩基。
4.如權利要求2所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，所述Ar為3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-異喹啉基、4-喹啉基、5-異喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基、2-噻吩基。
5.如權利要求1所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于， 所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸；所述有機酸選自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸或者硬脂酸。
6.一種制備如權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括 (1)、具有如下通式III的化合物
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述炔丙基化試劑與步驟(1)的化合物的當量比范圍為1.0-4.0 ； 所述強堿與步驟(1)的化合物的當量比范圍為1.0-4.0。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述保護試劑選自醋酸酐、苯甲酸酐、三甲基硅氯或六甲基二硅胺烷； 所述炔丙基化試劑選自炔丙基溴或炔丙基碘； 所述強堿選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫化鈉、或六甲基二硅氨鉀； 所述關環試劑選自三光氣、光氣、或三氯甲基氯甲酰酯；所述氧化試劑選自N-氯代琥珀酰亞氨/ 二甲硫醚、或者含有二甲亞砜的氧化組合試劑；所述鈀鹽選自二氯雙(三苯基膦)鈀、或四(三苯基膦)鈀； 所述銅鹽選自碘化亞銅、或溴化亞銅。
9.一種用于抗菌治療的藥用組合物，其特征在于，包括抗菌有效量的具有以下通式I 或者II的化合物，或其藥物上可接受的加成鹽或酯；以及藥物上可接受的載體；
10.如權利要求1所述的化合物在制備用于抗細菌微生物感染治療的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種具有通式(I)或(II)的化合物及其與無機酸或有機酸形成的可接受的鹽或酯其中，Ar代表芳雜環烴基、或取代芳雜環烴基；X為氫或氟。本發明的化合物具有新型結構，在酮內酯的9-肟羥基上通過炔丙基側鏈連接一個芳香雜環烴，而且合成簡便，適合工業化生產。而且本發明的化合物對臨床常見敏感菌和耐藥菌均有突出的抗菌活性，如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、表皮葡萄球菌等，可單獨或作為活性成分之一與其它藥物混合以各種劑型或給藥途徑用于細菌等感染的治療。相應的，本發明還提供了該化合物的制備方法，和該化合物作為抗感染藥物的用途及相應的藥用組合物。
文檔編號A61K31/7064GK102234302SQ20101017148
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月7日 優先權日2010年5月7日
發明者安堃, 梁建華 申請人:北京理工大學