用于治療哮喘的藥物組合物的制作方法

專利名稱：用于治療哮喘的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及不含氯氟烴類物質(CFC' s)的氣溶膠混懸制劑。更特定地，本發明涉 及基本不含CFC' s的制劑和在藥物應用中，尤其是在計量劑量的加壓吸入器(MDI' s)中 有特殊功用的制劑。
背景技術：
已經證明計量劑量的吸入器是有效的口和鼻傳遞系統，其已被廣泛用來為哮喘病 患者傳遞支氣管擴張的和留類化合物，而且還用其來傳遞其它化合物如戊雙脒和非-支氣 管擴張藥類抗炎藥。以這種方式給藥的化合物起效迅速或沒有任何顯著的副作用，這使得 許多化合物都被制備成通過這種途徑進行給藥的形式。藥物一般通過一種一般包含一種或 多種具有適宜的蒸氣壓并適于口或鼻給藥的推進劑的推進系統來進行傳遞。更優選的推進 劑系統一般包含CFC推進劑11、CFC推進劑12、CFC推進劑114或其混合物。經常通過將較 不易揮發的液體賦形劑與推進劑進行混合來調節該推進劑系統的蒸氣壓。但是，推進劑CFC 11、CFC 12和CFC 114屬于一類與大氣中臭氧的消耗有關的被 稱為氯氟烴類物質的化合物。已經假定臭氧可阻斷某些有害的UV線，因此，大氣臭氧含量 的降低將導致皮膚癌的發病率增加。在20世紀70年代，采取了一些措施來減少CFC從氣 霧劑的發射。使用其它推進劑如烴類或以不同的方式對產品進行傳遞。因為CFC在藥用 中的用量相對較低，即低于總CFC發射量的1%，并且因為健康效益與計量劑量的吸入器有 關，所以那時沒有采取措施來限制計量劑量的吸入器中CFC推進劑的應用。但是，連續的和更完善的臭氧測量已經表明較早采取的對CFC用量的限制措施并 不夠，因此，必需采取另外的更有效的措施來顯著降低CFC的排放。已經提出的建議是基本 停止CFC的制造。因此，從中期和長期度來看不能繼續使用CFC。雖然已經進行了一些努力 來使用不加壓的計量劑量的吸入器，但是這些裝置中的許多一直沒有取得完全的成功。涉 及這些裝置的一些性能問題有傳遞的劑量不均勻、機械復雜性、每單位氣霧劑容器所需劑 量的規定、要符合嚴格的調控標準、以及因為其對于患者應用而言，特別是當患者急需該藥 物時，其由于體積大和/或笨重而難以用于個體。因此，需要不含CFC的加壓的氣溶膠制劑，如基本不含CFC' s的計量劑量的吸入 器類物質。無-CFC的推進劑系統必需符合一些加壓的計量劑量的吸入器的標準。其必需 無毒、穩定和不與藥物以及閥/驅動器中的其它主要成分發生反應。發現的一種適宜的推 進劑是CF3CHFAF3，也被稱為HFA 227、HFC 227或1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。此后，這種推 進劑將被稱為HFA 227。然而，HFA227的某些物理性質，即的極性和溶解度不同于常用的 CFC推進劑。常用的表面活性劑在HFA 227中是可溶的。此外，在藥物以溶液形式進行傳遞 的情況中，藥物不易溶解于這種推進劑中。當用HFA 227替代CFC推進劑時，HFA 227和之
4前使用的CFC推進劑之間的極性差異可導致藥物的不同傳遞。雖然在CFC推進劑中并不會 發生，但在該非-CFC推進劑中藥物可能成乳、沉淀或結塊。另一種該類非-氯氟烴推進劑 是氫氟碳134a，也被稱為1，1，1，2_四氟乙烷或HFA 134a。此后，這種推進劑將被稱為HFA 134a。現有技術中位于計量劑量的吸入器中的包含莫米松和HFA 227的制劑用乙醇來 將結晶狀的莫米松和推進劑共同進行混懸。這些制劑在長時間內都具有改善的穩定性。上述的特定組合不能提供所需的溶解度、穩定性、低毒性、準確劑量、合適的粒度 (如果是混懸液的話)和/或與常用的計量劑量的吸入器的閥部件的相容性。因此，需要一 種不存在上述缺點的用于治療哮喘的不含CFC的制劑以及制備該制劑的方法。本發明的概述因此，本發明涉及一種制造基本不含CFC' s的具有改善的穩定性和與藥物的相 容性并相對易于制造的無毒制劑的方法。本發明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述 用于吸入的氣溶膠混懸制劑包括有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸 鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約 400 u g莫米松糠酸鹽約12 y g福莫特羅延胡索酸鹽至約50 y g莫米松糠酸鹽約6 y g 福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中該制 劑基本不含載體。本發明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述用 于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽； 約0. 05%至約0. 3%重量的膨脹劑；和1，1，1，2-四氟乙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅 延胡索酸鹽的比例為約400 u g莫米松糠酸鹽約12 y g福莫特羅延胡索酸鹽至約50 y g 莫米松糠酸鹽約6 yg福莫特羅延胡索酸鹽，并且其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠 酸鹽一起絮凝。本發明還涉及一種制備用于吸入的氣溶膠混懸制劑的方法，所述用于吸入的氣溶 膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3， 3,3,-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400 u g莫米松糠酸 鹽約12 y g福莫特羅延胡索酸鹽至約50 u g莫米松糠酸鹽約6 y g福莫特羅延胡索酸 鹽，并且其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝于所述氣溶膠混懸制劑中，并 且其中所述制劑不含膨脹劑，該方法包含的步驟有將微粒化的莫米松糠酸鹽和福莫特羅 延胡索酸鹽的干燥粉末混合物與干燥粉末形式的表面活性劑進行混合，形成一種均勻的混 合物；將所述混合物填充到一種計量劑量的吸入器罐中；用一種計量閥卷蓋住所述罐；并 用非氯氟烴推進劑對所述罐進行填充。本發明還涉及用上述方法所制備的產品。本發明還設計一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述用 于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽； 干燥粉末狀表面活性劑；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延 胡索酸鹽的比例為約400 u g莫米松糠酸鹽約12 y g福莫特羅延胡索酸鹽至約50 y g莫 米松糠酸鹽約6 yg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一 起絮凝，其中所述制劑不含另外添加的賦形劑，和一旦啟動該計量劑量的吸入器則其中計量劑量的吸入器發射出具有均勻藥物含量的劑量。本發明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述 用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸 鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約 400 u g莫米松糠酸鹽約12 y g福莫特羅延胡索酸鹽至約50 y g莫米松糠酸鹽約6 y g 福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，和其中所述制 劑包含小于0. 的莫米松糠酸鹽的環氧化物降解產物。本發明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述 用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸 鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的比例為約 400 u g莫米松糠酸鹽約12 y g福莫特羅延胡索酸鹽至約50 y g莫米松糠酸鹽約6 y g 福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，其中一旦該計 量劑量的吸入器被激活，所分配的細顆粒的百分比為約55%至約85%并且其中所述細顆 粒具有小于約4.7 iim的粒度。附圖簡要說明

圖1是含HFA227并且不含膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽6/50 u g 激動組合吸入器三單元的平均莫米松糠酸鹽-AndersenCascade Impactor曲線。圖2是含HFA227并且不含膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽6/50 u g 激動組合吸入器三個單元的平均福莫特羅延胡索酸鹽Andersen Cascade Impactor曲線。圖3是含有HFA 134a和少量膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸 鹽6/50 P g激動組合吸入器三個單元的平均福莫特羅延胡索酸鹽Andersen Cascade Impactor 曲線。圖4是含有HFA 134a和少量膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽 6/50 iig激動組合吸入器三個單元的平均莫米松糠酸鹽Andersen Cascade Impactor曲線。本發明的詳細描述莫米松糠酸鹽一ELOCONO 洗劑、霜、以及軟膏的活性成分一是一種化 學名為 9，21- 二氯-11 ( 0 )，17- 二羥基-16 ( a )-甲基孕-1，4- 二烯 _3，20- 二酮 17_(2 糠 酸鹽)的抗炎性皮質類固醇。其特別不溶于水；微溶于甲醇、乙醇、和異丙醇；可溶解于丙酮 和氯仿；并且易溶于四氫呋喃。其在辛醇和水之間的分配系數高于5000。莫米松可以以各 種水合物、結晶和對映異構形式存在，例如可以以單水合物的形式存在。這種產品可以得自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新澤西。福莫特羅延胡索酸鹽是一種選擇性3 2-腎上腺素能支氣管擴張藥。其化學名 為(士)_2_羥基-5_[(1RS)-1-羥基-2-[[(lRS)-2-(4-甲氧基苯基)-1_甲基乙基]-氨 基]乙基]甲酰苯胺延胡索酸鹽二水合物。福莫特羅延胡索酸鹽是一種白色至淡黃色的結 晶粉末，據報道，其易溶于冰醋酸，可溶于甲醇，略溶于乙醇或異丙醇，微溶于水，并且特別 難溶于丙酮、乙酸乙酯、和乙醚。福莫特羅延胡索酸鹽可以以各種水合物、結晶和對應異構 形式存在，例如可以以單水合物的形式存在。這種產品可由Novartis Corporation, East Hanover,新澤西通過商業途徑獲得。本發明是其中的藥物是福莫特羅延胡索酸鹽和莫米松糠酸鹽、或其最終鹽、對映異構體和包合物的特殊應用。莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的重量比可以為約1 1的莫米松糠酸鹽 福莫特羅延胡索酸鹽，或約50 1的莫米松糠酸鹽福莫特羅延胡索酸鹽，或約20 1的 莫米松糠酸鹽福莫特羅延胡索酸鹽，或約12 1的莫米松糠酸鹽福莫特羅延胡索酸 鹽，或約16 1的莫米松糠酸鹽福莫特羅延胡索酸鹽，或約10 1的莫米松糠酸鹽福 莫特羅延胡索酸鹽，或約8 1的莫米松糠酸鹽福莫特羅延胡索酸鹽。這些比例粗略地等于的劑量范圍為每個劑量6 yg福莫特羅延胡索酸鹽50iig 莫米松糠酸鹽，或每個劑量約6 yg 100 yg的福莫特羅延胡索酸鹽莫米松糠酸鹽， 或每個劑量約Syg 100 yg的福莫特羅延胡索酸鹽莫米松糠酸鹽，或每個劑量約 6ug 200 yg的福莫特羅延胡索酸鹽莫米松糠酸鹽，或每隔劑量約8 yg 200i!g的 福莫特羅延胡索酸鹽莫米松糠酸鹽，或每個劑量約12 y g 200 y g的福莫特羅延胡索酸 鹽莫米松糠酸鹽，或每個劑量約12 y g 400 ug的福莫特羅延胡索酸鹽莫米松糠酸
Trrt. o雖然許多其它制劑使用一種單推進劑，但現有技術中以推進劑為基礎的藥物氣溶 膠制劑一般使用液體氯氟烴類物質的混合物作為推進劑。正如在現有技術中所公知的那 樣，推進劑既是活性物質的基質又是賦形劑的基質。氟代三氯甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四 氟乙烷在用于通過吸入進行給藥的氣溶膠制劑中是最常用的。但是，在臭氧層的破壞中已 經涉及該類氯氟烴類物質(CFC' s)并且其生產已經逐步停止。據說HFA 134a和HFA 227 對臭氧的危害小于許多氯氟烴類推進劑，所以在本發明的范圍內考慮使用單獨或聯合形式 的該物質。但是，也可以用常規的氯氟烴類物質或其混合物作為本發明制劑的推進劑。正如本領域技術人員所公知的那樣，載體和/或膨脹劑是一種惰性物質，可將活 性藥物成分(活性藥物成分們)和如果存在的情況下的賦形劑(賦形劑們)分散于其中或 其上。當本發明的制劑用HFA 227作為推進劑時，已經令人吃驚地發現并不是一定需要載 體。因此，公開了一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述用于吸入 的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1， 1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400 u g的莫 米松糠酸鹽約12 y g的福莫特羅延胡索酸鹽至約50 u g莫米松糠酸鹽約6 y g福莫特 羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中所述制劑基 本不含載體。用于制備本發明制劑的方法優選地使用HFA 227或HFA 134a或其組合以及莫米 松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽，并且其可使用或不使用液體賦形劑以及可以使用或不使 用表面活性劑。賦形劑促進了藥物與推進劑的兼容性并且還將輸出壓力降低到可接受的范 圍內，即約2. 76-5. 52X 105牛頓/m2絕對壓力(40至80psi)，優選地為3. 45-4. 83X 105牛 頓/m2絕對壓力(50至70psi)。所選擇的賦形劑必需不與藥物起反應，相對無毒，并且應當 具有低于約3.45X 105牛頓/m2絕對壓力(50psi)的蒸氣壓。這里所用的術語“中鏈脂肪酸”指的是以-C00H基結尾并具有6-12個碳原子，優 選地具有8-10個碳原子的烷基鏈。術語“短鏈脂肪酸”指的是以-C00H基結尾并具有4-8 個碳原子的烷基鏈。術語“醇”包括Ci-Q醇，如甲醇、乙醇和異丙醇。優選的賦形劑有可以以Miglyol 840的商品名獲得的(得自HulsAmerica，Inc.
7Piscataway, N. J.)的中鏈脂肪酸的丙二醇二酯；可以以Miglyol 812(得自Huls)的商品 名獲得的中鏈脂肪酸的甘油三酯；可以以Vertrel 245 (得自E. 1. DuPont de Nemours and Co. Inc. Wilmington, Del.)的商品名獲得的全氟代二甲基環丁烷；可以以八氟環丁烷(得 自PCRGainsville，Fla.)的商品名獲得的全氟代環丁烷；可以以EG 400的商品名(得自 BASF Parsippany，N. J.)獲得的聚乙二醇；薄荷醇(得自 Pluess-Stauffer International Stanford, Conn.)；可以以 lauroglycol (得自 GattefosseElmsford, N. Y.)的商品名獲得 的丙二醇單月桂酸酯；可以以Transcutol (得自Gattefosse)的商品名獲得的二甘醇單乙 醚；可以以Labrafac Hydro WL 1219 (得自Gattefosse)的商品名獲得的中鏈脂肪酸的 多元醇化的甘油酯；醇，如乙醇、甲醇和異丙醇；可獲得的桉樹油(得自Pluses-Stauffer International)；及其混合物。為了如有助于維持一種穩定的藥物混懸液并對計量閥進行潤滑，在氣溶膠制劑中 通常包括表面活性劑。因為藥物形式松散地絮凝于推進劑中并且不表現出沉淀或變堅實的 傾向，所以本發明的制劑不需要表面活性劑來維持易分散性(如在使用前直接適度攪拌)。 在未受到干擾地進行儲存的HFA 227的情況中，藥物顆粒以其絮凝狀態維持混懸。因此，可 以視情況添加或不添加表面活性劑以降低藥物和推進劑間的表面和界面張力。在用藥物、 推進劑和賦形劑來形成混懸液的情況中，表面活性劑是可需要或不需要的。在用藥物、推進 劑和賦形劑形成溶液的情況中，表面活性劑是必需或不必需的，其部分取決于特定藥物或 賦形劑的溶解度。表面活性劑可以是不與藥物發生發應并可大大降低藥物、賦形劑和推進 劑之間的表面張力和/或作為閥潤滑劑的任何適宜的無毒化合物。優選的表面活性劑有 可以以油酸NF6321 (得自 Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio)的商品名獲得的 油酸；氯化十六烷基吡啶鐺(得自Arrow Chemical, Inc. ffestwood,N. J.)；可以以Epikuron 200的商品名(得自Lucas Meyer Decatur，lil.)獲得的大豆卵磷脂；可以以Tween 20(得 自ICI Specialty Chemicals,Wilmington,Del.)的名稱聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單月 桂酸酯；可以以Tween60(得自ICI)的商品名獲得的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸 酯；可以以Tween 80(得自ICI)的商品名獲得的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯；可 以以Brij 76(得自ICI)的商品名獲得的聚氧化乙烯(10)硬脂醚；可以以Brij 92 (得自 ICI)的名稱獲得的聚氧化乙烯(2)油醚；可以以Tetronic 150R1 (得自BASF)的商品名獲 得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-乙二胺嵌段共聚物；可以以Pluronic L-92,PluronicL-121 和Pluronic F68(得自BASF)的商品名獲得的聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物；可以 以 Alkasurf C0-40 (得自 Rhone-Poulenc Mississauga Ontario，加拿大)的商品名獲得的 蓖麻油乙氧基化物；和其混合物。與在乙醇中微溶的其它藥物一樣，莫米松糠酸鹽在包含乙醇的制劑中有表現出結 晶生長的傾向。不促進藥物粒度生長的制劑參數是公知的。這些參數提供了將所需乙醇濃 度最小化、降低產生不愉快味覺感的可能和可提供更適于兒童和其它乙醇耐受性低的人應 用的組合物的優點。優選某些最低的乙醇水平來提供藥物從計量劑量的分配器中的一致和可預測的 傳遞。這種最低水平為總制劑的約重量，其提供了邊緣限度上可接受的藥物傳遞。增加 乙醇的數量可以改善藥物的傳遞特性。但是，為了預防制劑中的藥物結晶生長，優選地限制 乙醇的濃度。實驗數據表明莫米松糠酸鹽的重量與乙醇重量的比例在防止粒度增加方面很重要。可以如下所述的那樣將活性成分放到盛放該制劑的容器中以一步或多步的形式 將盛放藥物的容器填充藥物、乙醇和表面活性劑，優選地以一步的形式來進行填充。類似 地，可以以同樣的或多步的形式向該容器中加入推進劑或推進劑的混合物。本發明制劑的 混懸液包含成分的絮凝物。絮凝物是形成抵抗完全沉淀的晶格型結構的顆粒集合。該晶格 的松散結構使得該集合易于被打破和在小的激動下易于分散。更特定地，當將莫米松混懸 于推進劑中時，隨著時間的流逝莫米松顆粒將傾向于絮凝在該混懸液的中心。在該計量劑 量的吸入器罐被激動或搖動時，這些顆粒易于分散。令人吃驚地是，向該混懸液中添加福 莫特羅并不會改變這種現象。當推進劑是HFA 227時，福莫特羅延胡索酸鹽和莫米松糠酸 鹽在混懸液中形成絮凝物，從而使得莫米松和福莫特羅彼此聚集在一起。當推進劑是HFA 134a是，優選地存在約0. 05%至約0. 3%重量的膨脹劑或載體如乳糖以增強該吸入器被激 動時的藥物傳遞。對于以134a為基礎的制劑而言，福莫特羅、莫米松和乳糖具有沉積到罐 底部的趨勢，這是因為HFA 134a的密度低于HFA 227 ；因此，對于均勻的藥物傳遞而言，優 選地在激動該計量前將罐進行振搖以重新形成混懸液。在HFA 134a混懸液中可以使用的 其它膨脹劑包括例如甘露醇、葡萄糖、蔗糖和海藻糖。本發明的制劑可以用現有技術中制備其它氣霧劑組合物的常規操作來進行制備。 一般而言，將除推進劑外的所有組分進行混合并將其放入到氣霧劑容器中。然后可以將該 容器冷卻至低于推進劑沸點的溫度，然后在將計量閥安裝到該容器之前向其中加入所需數 量的已冷卻的推進劑。或者，可以在裝填推進劑之前給該容器安裝上一種計量閥，然后通過 該閥向其中引入所需數量的推進劑。可以用常規的填充裝置將本發明的制劑填充到該氣霧劑容器中。因為HFA 227和 HFA 134a可能與目前氣霧劑閥部件所用的彈性化合物不相容，所以必需代之以其它的材料 如白丁鈉橡膠或使用減輕HFA227或134a對閥組分不利作用的賦形劑和視情況而定的可使 用或不使用的表面活性。本發明的混懸液優選地是用現有技術中公知的壓力裝填或冷裝填 法來進行制備的。取決于特殊的應用，該容器可充滿用于單劑量或多劑量的預定數量的制劑。一般 而言，該容器的是多劑量容積，因此，每次給藥傳遞的劑量基本均勻是十分重要的。例如，在 該制劑用于支氣管擴張的情況中，該容器一般裝載有用于200次激動的足夠量的制劑。可以通過對制劑的適宜物理性質進行觀測來對適宜的混懸液進行部分篩選，其中 所述適的制劑的適宜物理性質即顆粒聚集速率、聚集物的大小和顆粒乳狀液分層/沉積的 速率并將這些與可接受的標準進行比較。因此，可以通過對在整個建議儲存溫度范圍內藥 物的溶解度進行測量來對適宜的溶液進行篩選/評估。對于計量劑量的吸入器而言，混懸液從功效和穩定性考慮來看是特別優選的。根 據該制劑的特性，本領域技術人員可以選擇添加一種或多種防腐劑、緩沖劑、抗氧劑、甜味 劑和/或矯味劑或其它味道遮蔽劑。可獲得的計量閥傳遞容積的范圍為每次激動約25至約100微升，同時對于特定情 況的治療而言所需的藥物數量一般為每次閥激動約10至約500 y g。這兩種相結合的因素 造成了將給定制劑的乙醇參數控制在上述參數點之內的限制。該類量的決定是本領域技術 人員所公知的。
在適于治療下呼吸系統病癥如哮喘的本發明制劑的情況中，至少相當一部分藥物 是以具有可吸入粒度的混懸顆粒的形式存在的，其中所述可吸入粒度例如其最長直徑為約 0. 5至約10微米。在適于治療上呼吸系統病癥如鼻炎的制劑的情況中，允許有一些較大的 藥物顆粒，但是優選前面所述的粒度范圍。在活性化合物形成混懸液的情況中，粒度相對均 勻，基本所有顆粒的范圍優選地為0. 1-25微米，優選地為0. 5-10微米，更優選地為為1-5 微米。大于25微米的顆粒可能被截留在口咽腔中，同時優選地不使用小于0. 5微米的顆粒， 這是因為這些顆粒最可能被呼出，從而不能達到患者的肺。
治療易于用如下實施例3、4和5所述的有效量的莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索 酸鹽進行治療的呼吸道疾病的方法也在本發明的范圍內。該藥物可以根據實施例3、4和5 所述的劑量每天給藥一次或兩次。本發明的另一個方面包括一些新型制劑，這些制劑包含一種用第三種粉狀表面活 性進行了分散的兩種藥物粉末——莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的混合良好的三 元混合物的分散體系，其中所述第三種粉狀表面活性劑如，例如卵磷脂、硬脂酸、棕櫚酸、硬 脂酸鎂、棕櫚酸鎂、月桂酸鎂和本領域技術人員公知的其它適宜的干燥粉末狀混合表面活 性劑。例如可以在Turbula Mixer T2C中將該干燥粉末混合約5分鐘或本領域技術人員 公知的該類時間長度以得到一種均勻的粉末混合物。可以用粉末填充裝置將這種分散系統 各自計量到各吸入器中，其中所述粉末填充裝置如例如用Autodose Powdernium-One Too Many System，裝填到15mL鋁聚四氟乙烯涂布的(FPT-氟化乙烯共聚物)或其它共聚物涂 布的罐中。然后，可以將該罐壓折安裝上63微升閥等并用推進劑填充裝置，如例如Pamasol Model P2008/012裝填HFA-227或HFA-134a推進劑。然后，正如本領域技術人員所公知的 那樣，將用混懸產品進行了填充的罐用超聲波儀如例如Branson 5210sonicator超聲約5 分鐘。這些顆粒制劑使得可以制造一種表現出一致的藥物含量均勻性(D⑶)而不需要 使用另外的賦形劑和/或添加劑的兩種藥物組合MDI。使用這種類型的干燥2-步裝填操 作預防了裝填過程中活性成分結晶生長的可能并確保了在裝填過程的初期、中期和末期中 被裝填的產品中有一致的粒度分布。這種制備和裝填過程確保了顆粒在混懸介質HFA-227 中的充分分散，同時不存在結晶生長、不結塊和一旦進行劑量傳遞時具有足夠的藥物含量 均勻性。在下面的實施例中對本發明的某些方面進行了進一步的描述。在實施例中，除非 特別說明，否則“百分比”指的是重量百分比。下面的實施例對本發明進行了進一步的描述。制備下面的干燥粉末混合物樣品。實施例1
*所有的重量都是以三元混合物中w/w為基礎來進行表示的_正如顯而易見的那樣，莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的重量比大概為約 10 1。對于制備而言，直接將上述量的莫米松糠酸鹽、福莫特羅延胡索酸鹽和卵磷脂在 Turbula混合器中混合約5分鐘。其后，用Autodose Powdernium粉末裝填裝置等將該混合 物計量到15mL罐中。其后，將一種63微升的閥軋接到其上并向其中加入高至約IOg/罐的 推進劑。然后，將其超聲5分鐘。實施例2
*所有的重量都是以三元混合物中w/w為基礎來進行表示的_表2描述了當在最終的計量劑量的吸入器罐中聯合使用HFA-227時活性成分和表 面活性劑的各種數量。在下面的實施例中對本發明的某些其它方面進行了進一步的描述。在該實施例 中，除非在上下文中進行了清楚地說明，否則“百分比”表示的還是重量百分比。下面的實 施例對本發明進行了進一步的描述。實施例3、4和5提供了本發明制劑各種成分各種數量的實例。實施例3 實施例5 如實施例6和7所述的那樣用Andersen Cascade Impactor對本發明的制劑進行 了進一步的分析。Andersen Cascade Impactor被廣泛地用于測量空氣傳播顆粒的粒度分 別并且更特定地用于測量藥物氣霧劑的粒度分布。當在最后碰撞階段后使用后備過濾器 時，八階段的Andersen Impactor將樣品分成九種尺寸間隔。在圖1至4中，這相當于粒度 小于10 μ m的O階段的顆粒至階段8中0. 65至0. 43 μ m的粒度，最后階段相當于粒度小于 0.43μπι的過濾器。在圖中在“咽喉“處的粒度測量相當于Impactor的入口。細顆粒分數 被定義為粒度小于4. 7 μ m的顆粒的百分比。細顆粒劑量被定義為在各次激動時各劑量中 大小小于4.7μπι的Pg數量。μ g/噴射是被激動時脫離計量劑量的吸入器的被射出的藥 物的總量。用Andersen Cascade Impactor對制劑射出劑量的粒度分布進行測量對于本領 域技術人員而言是公知的。實施例6福莫特羅/莫米松6/50 μ g/激動組合吸入器的Andersen Cascade Impactor數 據-HFA227，無膨脹劑系統 禎莫特羅延胡索酸鹽. 用Andersen Cascade Impactor對在計量劑量的吸入器中在不存在膨脹劑或載體 的情況下使用HFA 227的包含6 μ g福莫特羅延胡索酸鹽和50 μ g莫米松糠酸鹽的制劑進 行分析以分析活性藥物組分的數量和隨著時間的流逝脫離吸入器的活性物質的粒度。正如 可以看出的那樣，隨著時間的流逝和在特定條件下的溫度循環過程中，莫米松和福莫特羅 的細顆粒劑量維持在可接受的限度內(在4個月時對于莫米松為19. 7至10. 4，對于福莫特 羅為2. 6至2. 2)。隨著時間的流逝，兩種活性物質的計量劑量也都在可接受的限度內(在 4個月時對于莫米松而言為62. 9至63. 3，對于福莫特羅而言為6. 6至6. 5)。這種數據分別 相當于圖1和2中所述的莫米松和福莫特羅的粒度分布。這種數據表示了兩種活性物質改 善的和可接受的藥物傳遞。雖然表明莫米松糠酸鹽的細顆粒分數下降了近一半，但這是由于所用莫米松糠酸 鹽的等級較差。產品序列等級與混懸于產品中的相應藥物粒度范圍的下降相關。測得包含 高比例的高于5至10微米的大結晶的藥物可產生具有位于一般有效的局部肺用藥物的范 圍之外的氣動學粒度分布的產品。包含較粗藥物產品的產品隨著時間和溫度的改變還表現 出不可接受的顆粒生長。莫米松糠酸鹽的良好粒度分布改善了該計量劑量的吸入器被激動時脫離該吸入 器的制劑的細顆粒分數。實際上，在-10°C和40°C的兩周溫度循環后，在上面實施例中所用 莫米松的等級具有約50%的細顆粒粒度百分比變化。但是，單獨使用莫米松糠酸鹽但是具 有較細的莫米松糠酸鹽等級的相似的mdi在相同的循環條件下僅表現出約15%或更低的 細顆粒大小變化。這使得莫米松的細顆粒分數增加，從而改善了莫米松的藥物傳遞。因此， 已經發現當使用較細粒度的藥物時，可制造出具有隨著時間和溫度的變化不表現出顆粒生 長的混懸藥物顆粒的產品。氣動學粒度分布也很好地位于一般有效的肺用藥物的范圍內， 例如50%以上的顆粒小于4. 7微米。其還表明隨著時間和溫度的進行沒有顯著的顆粒生 長。在包含莫米松糠酸鹽的口服MDI的情況中，下面給出了在用Andersen Cascade Impactor和1_升的入口，對于100 μ g/激動強度而言有可接受的產品性的一種實例。應當 注意的是該數據是以該計量劑量的吸入器的兩次激動為基礎的。表 1 組1中細顆粒的百分比為約4. 9%至約9.8%。組2的細顆粒百分比為約7. 3%至 約9.4%。以上表的數據為基礎，階段3至過濾器(組3和4)的粒度小于約4.7μπι的細顆 粒百分比應優選地為約55%至約85%，優選地為65%至80%，或約80%，或約85%，以及 約81%至約89%。最后，組4的細顆粒百分比為約13. 4%至約18.3%。可以用各種方法來對包含在該藥品中的混懸的莫米松糠酸鹽藥物的大小進行控 制。在將藥物進行批量制造前可以對藥物進行更有效地研磨。這可能包括降低微粒化飼料 速率、使用離心分級以除去較大的顆粒和增加被飼料到微粒化機中的物質的循環數，例如 雙微粒化。或者，可以在產品批量制造前將藥物進行噴霧干燥，例如用超臨界流體技術來進 行以產生均勻的小藥物顆粒。可進一步改變制造方法，例如通過降低批量制造溫度、降低用 來制備藥物濃縮物的醇的水平、或降低勻化時間來進行。最后，還可以使用現有技術中公知 的用于控制藥物粒度的其它方法，例如使用表面活性劑或其它粒度生長阻滯法。實施例7福莫特羅/莫米松6/50 μ g/激動組合吸入器的Andersen Cascade Impactor數 據-HFA 134a，低膨脹劑系統 用Andersen Cascade Impactor對在計量劑量的吸入器中使用帶有作為膨脹劑的 乳糖的HFA 134a的包含6 μ g福莫特羅延胡索酸鹽和50 μ g莫米松糠酸鹽的制劑進行分析 以分析活性藥物組分的數量和隨著時間的流逝脫離吸入器的活性物質的粒度。正如可以看 出的那樣，隨著時間的流逝和在特定條件下的溫度循環過程中莫米松和福莫特羅的細顆粒劑量維持在可接受的限度內(對于莫米松為13. 6至8. 8，對于福莫特羅為2. 4至2. 1)。此 夕卜，隨著時間的流逝，實際傳遞的計量劑量也維持在可接受的限度內(對于莫米松而言為 64. 1至63. 7，對于福莫特羅而言為6. 9至6. 6)。這種數據分別相當于圖3和4中所述的莫 米松和福莫特羅的粒度分布。莫米松和福莫特羅的細顆粒分數都維持在可接受的限度內。 這些數據還表明通過計量劑量的吸入器改善了兩種活性物質的藥物傳遞。此外，如實施例6 中所述的那樣，單獨使用莫米松糠酸鹽但是具有較細等級的莫米松糠酸鹽的相似的mdi在 相同的循環條件下細顆粒大小僅表現出約15 %或更小的改變。這使得莫米松細顆粒分數增 加，從而改善了莫米松的藥物傳遞。實施例8 在40°C和75%的相對濕度下對4個月的時間中本發明制劑的降解產物進行了分 析。 正如可以看出的那樣，整體看來，與包含HFA 134a的被增容的制劑相比，包含HFA 227的沒有被增容的制劑的降解產物低的多。特定地，HFA 227制劑包含一種小于0.1%的 被稱為化合物E的降解產物，其是一種與莫米松糠酸鹽有關的環氧化物型降解物。包含小 于0. 1 %的化合物E的包含莫米松糠酸鹽的制劑符合FDA有關在包含莫米松糠酸鹽的可吸 入制劑中存在這種特定化合物的規定。
實施例9

實施例10
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在整個120次給藥MDI的壽命期中對該吸入器的藥物含量均勻性(D⑶)進行測量 以確定在產品的壽命期內活性物質的劑量是否一致。對各制劑(HFA 227或HFA 134a)的 五罐產品進行分析并對傳遞120次藥物激動的各罐和在不同激動時脫離吸入器的活性物 質的量進行測量，其中所述不同激動例如第11、12、13、14次(開始)59、60、61、62(中間) 和117、118、119和120次(結束時)。測定開始、中間和結束時激動的均值，測定總平均值 并在上面的實施例9和10中對其進行了陳述。雖然HFA 227制劑在MDI壽命期內的藥物 發射量的相對標準偏差較低，但是兩種制劑的經時含量均勻性都產生了可接受的結果。上面對本發明各實施方案的描述代表了本發明的不同方面，但不能認為其窮盡或 限制了公開的明確形式。本領域技術人員無疑可以對其進行許多修改和變化。認為本發明 的范圍將完全由所附的權利要求來進行定義。
權利要求
一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所述用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的重量比為約1∶1至約50∶1，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中所述制劑基本不含載體。
2.如權利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫 米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的重量比為約10 1。
3.如權利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫 米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的重量比為約20 1。
4.如權利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫 米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的重量比為約50 1。
5.如前述權利要求任一項所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入 器，其進一步包含表面活性劑。
6.如權利要求1-5任一項所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入 器，其中所述制劑包含干燥粉末表面活性劑，且不含另外的賦形劑，和其中當該計量劑量的 吸入器被激動時，計量劑量的吸入器發射一種具有均勻的藥物含量的劑量。
7.如權利要求1-5任一項所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入 器，其中所述制劑含有小于0. 的莫米松糠酸鹽的環氧化物降解產物。
8.如權利要求1-5任一項所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入 器，其中該計量劑量的吸入器被激動時所分配的細顆粒的百分比為約55%至約85%，和其 中所述細顆粒具有小于約4. 7 y m的粒度。
9.如權利要求8所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中該 計量劑量的吸入器被激動時所分配的細顆粒的百分比為約65%至約80%，并且其中所述 細顆粒具有小于約4. 7 y m的粒度。
10.一種制造用于吸入的氣溶膠混懸制劑的方法，所述用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙 烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的重量比為約1 1至約50 1，其中福莫 特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中所述制劑基本不含載體，所述方法包 括以下步驟a)將微粉化的莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的干燥粉末混合物與任選的干燥 粉末狀表面活性劑進行混合，以形成一種均勻的混合物；b)將所述混合物填充到計量劑量的吸入器罐中；c)用一種計量閥卷蓋住所述罐；和d)用非氯氟烴推進劑對所述罐進行填充。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述的干燥粉末狀表面活性劑選自卵磷脂、硬脂 酸、棕櫚酸、硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂和月桂酸鎂。
12.如權利要求1-9任一項所述的氣溶膠混懸制劑或如權利要求10-11任一項所制造 的氣溶膠混懸制劑用于治療呼吸道的過敏性和炎性反應的方法，其包括通過吸入所述氣溶 膠混懸制劑而給藥。2
13.如權利要求1-9任一項所述的氣溶膠混懸制劑或如權利要求10-11任一項所制造 的氣溶膠混懸制劑在制備用于治療呼吸道的過敏性和炎性反應的藥物中的方法，所述治療 包括通過吸入所述氣溶膠混懸制劑而給藥。
全文摘要
公開了用于治療哮喘的包含莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的氣霧化制劑及其制備方法。
文檔編號A61K31/205GK101856362SQ201010156400
公開日2010年10月13日 申請日期2002年8月27日 優先權日2001年8月28日
發明者J·A·塞奎拉, J·L·哈特, S·A·夏普 申請人:先靈公司