專利名稱：一種新型的原位液晶血管栓塞劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及癌癥的姑息治療領域，具體為一種新型的介入治療用血管栓塞劑一 原位液晶血管栓塞劑。
背景技術：
癌癥是一種嚴重危害人類生命健康的常見病，據世界衛生組織報道，世界癌癥發 病率和死亡率都在逐年上升之中。在我國，癌癥已經成為僅次于心血管疾病的第二大死因， 其發現晚、治愈難成為該病致死的重要原因。因此，癌癥早期診斷和治療的研究一直是人們 關注的熱點，尤其是診斷治療學方面，更引起了研究者的廣泛興趣。癌癥的治療是一個系統工程，不能僅僅滿足于專科局部的治療方法，而且手術作 為實體瘤單一治療方法的時代已經過去。隨著科學技術的不斷發展，癌癥的基礎研究為癌 癥防治提供了理論依據和預防、診斷、治療的各種措施；隨著基礎研究的不斷深入，新的治 療設備、技術及藥物的不斷問世，癌癥治療方面的進展令人鼓舞。目前，外科手術配合內科 化療、放療仍是癌癥的三大治療手段，此外，較常用以及取得顯著效果的有介入療法、物理 療法和生物療法等。其中，介入療法被譽為最有前景的癌癥治療方法。介入治療技術始于60年代，它首先是由美國放射學家Margulis和Dotter提出 的。它是指在X射線、CT或B超導向下，將特制的穿刺針、導管插入人體病變區進行影像學 診斷或進一步導入藥物進行治療的方法。這一新技術的誕生，獲得了各國臨床研究者的青 睞，并已在腫瘤的治療上發揮積極作用，成為不可缺少的一種新的癌癥治療方法。目前，介入治療的發展使給藥方式從傳統的口服、肌肉注射、靜脈注射到現在的病 變供血動脈的直接給藥，明顯提高了病變局部的藥物濃度。介入治療已成為主要的癌癥治 療手段，它在抑制腫瘤生長、提高患者生存率等方面已取得了明顯效果。在介入治療中，栓塞材料對栓塞術的成功與否起著很重要的作用，甚至可以說是 介入治療過程的關鍵所在，因此引起了廣泛研究者的興趣，成為一研究熱點。目前，臨床上 常用的栓塞劑是氰基丙烯酸正丁酯(N-butylcyanoacrylate，NBCA)，但由于它的粘附性， 對濃度、注射速度和拔管時機要求較高，給實際應用帶來很大的不便，使其在臨床上受到局 限。于是，有學者提出非粘附性液體栓塞劑這一概念，并成功地解決了粘附性栓塞劑所帶來 的缺陷，可遺憾的是大多數非粘附性栓塞劑以二甲基亞砜為溶劑，從而帶來急性血管痙攣、 損傷和壞死的可能，且對微導管有不同程度的腐蝕作用。因此，可注射的溫敏性水凝膠材料 引起了研究者的關注，其對溫度的響應特性使之成為了理想的藥物釋放載體和組織工程支 架材料，但是，由于它是溫度敏感性材料，因此對其相變溫度要求嚴格，這就給制備帶來了 難度，且栓塞時微導管需要遇冷以防止材料在微管中發生相變等缺點限制了它的應用。
發明內容
本發明針對現有栓塞材料制備技術的缺陷，提出一種新型的原位液晶血管栓塞 齊U，具有無毒性、非粘附、易操作、安全、有效，成本低的效果以及體外流動性好、溶膠-凝膠轉變速度快的特性。具體技術方案如下
一種原位液晶血管栓塞劑，主要由液晶材料、生理學可接受的水溶性溶劑以及水 組合而成，液晶材料、水溶性溶劑、水的質量份配比為0.3 3. 2 1.2 2.1 0.5 1， 且水在所述血管栓塞劑中的質量百分比小于50% ；所述的液晶材料為兩親性聚合物。優選地，所述液晶材料、水溶性溶劑、水的質量份配比為0.5 1.8 1.6 2 0. 6 0. 8。優選地，所述兩親性聚合物為甘油單油酸酯(GMO)、植烷三醇(PHYT)、二甘油單油 酸酯(DGMO)中的一種或多種。其中，所述溶劑為生物相容性良好的溶劑，優選地，為無水乙醇、丙二醇、N-甲基吡 咯烷酮和聚乙二醇中的一種或多種溶劑的混合物。所述原位液晶血管栓塞劑還可以和造影劑混合，制備可顯影的液體栓塞劑。造影 劑主要為碘化油和碘苯酯等油性造影劑，優選地，為碘化油。更具體地，本發明的可顯影的 液體栓塞劑，造影劑的質量百分數為10% 30%。所述原位液晶血管栓塞劑還可以和不同極性的抗腫瘤藥物混合，優選地，為多西 紫杉醇和順鉬。因此，本發明利用了液晶材料的特性，使用了生物相容性良好的溶劑制備了原位 液晶凝膠前體溶液，其在接觸水性液體情況下可生成原位立方晶凝膠，且不受植入部位的 集合形狀限制，鑒于此，將液晶溶液用做栓塞材料，隨著溶液注射入體內發生凝膠轉變，以 堵塞腫瘤周圍的微小血管，使腫瘤缺少氧氣和養分供應而自然壞死，使之成為應用前景樂 觀的栓塞材料。
圖1-8分別是對應實施例1-8所述栓塞劑的實驗結果示意圖。
具體實施例方式實施例1本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1. 2g無水乙醇和3. 2g植烷 三醇，兩者渦旋混勻，加入0. 5g水，渦旋混和，離心得澄清的液體栓塞劑。將新西蘭兔以0. 2ml/kg的速眠新進行耳緣靜脈注射麻醉，5 IOmin后待家兔 麻醉后，仰置于自制的固定板上，將木板放置于DSA手術臺上，右側腹股溝去毛并消毒，鋪 無菌手術單，切開腹股溝皮膚，逐層分離至股動靜脈鞘，應用利多卡因間斷噴灑，暴露右側 股動脈并用止血鉗分離暴露股動脈，兩端套上絲線，提起兩端絲線，使股動脈與周圍組織分 離。然后用18G穿刺針穿刺股動脈，見有鮮紅色血液噴出，退出針芯，引入前端平直的短導 絲，退出穿刺針后再引入5F導管鞘，在DSA下明確肝動脈后超選入肝動脈，手推造影劑泛影 脯胺造影，待顯影清晰后，再注射上述原位液晶血管栓塞劑，行末梢肝動脈栓塞，栓塞完畢 后5min隨即再次造影，觀察肝顯影情況，如圖1所示，該新型液體栓塞劑具有良好的栓塞效實施例2
本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1. 2g無水乙醇和3. 2g植烷 三醇，兩者渦旋混勻，加入Ig水，渦旋混和，離心即得澄清的液體栓塞劑。將所得的液體栓塞劑與Ig碘化油渦旋混勻，即得可造影的液體栓塞劑。將所得的 可造影的液體栓塞劑對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施例1)，如圖2所示，具有顯影與 栓塞效果。實施例3建立VX2肝癌荷瘤兔。本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1.8g無水乙醇，加入5mg多 西紫杉醇，再加入2. 7g甘油單油酸酯，兩者渦旋混勻(稍加熱)，加入0. 5g水，渦旋混和(稍 加熱)，離心即得澄清的液體栓塞劑。將所得的液體栓塞劑加入3g碘化油后對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施例 1)，在CT下觀察腫瘤體積變化，見圖3 (以生理鹽水組為對照)，結果表明，此原位液晶血管 栓塞劑可有效地抑制腫瘤生長。另外，實驗過程中不會出現堵管現象，動物活動正常。實施例4建立VX2肝癌荷瘤兔。本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1. 2g無水乙醇，加入2. 8g植 烷三醇，兩者渦旋混勻，加入Ig水與5mg順鉬混合液，渦旋混和，離心即得澄清的液體栓塞 劑。將所得的液體栓塞劑與Ig碘化油混合后對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施 例1)，在CT下觀察腫瘤體積變化，見圖4 (以生理鹽水組為對照)，在第3天時生理鹽水組 的腫瘤生長率為40%，而栓塞治療組為8%，在第7天時生理鹽水組的腫瘤生長率為82%， 而栓塞治療組為15%，結果顯示此原位液晶血管栓塞劑可使腫瘤生長變緩。實施例5本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1. 2g N-甲基吡咯烷酮和 1.2g甘油單油酸脂，兩者渦旋混勻(稍加熱)，加入0. 6g水，渦旋混和(稍加熱)，離心即得 澄清的液體栓塞劑。將所得的液體栓塞劑與0. Sg碘化油渦旋混勻，即得可造影的液體栓塞劑。將所得 的可造影的液體栓塞劑對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施例1)，如圖5所示，具有顯影 與栓塞效果。實施例6本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取2. Ig聚乙二醇和0. 3g甘油 單油酸脂，兩者渦旋混勻(稍加熱)，加入0. 6g水，渦旋混和(稍加熱)，離心即得澄清的液 體栓塞劑。將所得的液體栓塞劑對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施例1)，如圖6所示，具 有明顯的栓塞效果。實施例7本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1. 2g無水乙醇和3. 2g 二甘 油單油酸酯，兩者渦旋混勻(稍加熱)，加入0. 5g水，渦旋混和(稍加熱)，離心即得澄清的 液體栓塞劑。
將所得的液體栓塞劑對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施例1)，如圖7所示，具 有良好的栓塞效果。實施例8本實施例所述原位液晶血管栓塞劑的制備如下稱取1. 2g無水乙醇和0. 3g植烷 三醇，兩者渦旋混勻，加入0. 5g水，渦旋混和，離心即得澄清的液體栓塞劑。
將所得的液體栓塞劑對兔進行肝動脈血管栓塞(方法同實施例1)，如圖8所示，具 有良好的栓塞效果。以上是針對本發明的可行實施例的具體說明，但該實施例并非用以限制本發明的 專利范圍，凡未脫離本發明技藝精神所為的等效實施或變更，均應包含于本發明的專利范 圍中。
權利要求
一種原位液晶血管栓塞劑，其特征是，主要由液晶材料、生理學可接受的水溶性溶劑以及水組合而成，液晶材料、水溶性溶劑、水的質量份配比為0.3～3.2∶1.2～2.1∶0.5～1，且水在所述血管栓塞劑中的質量百分比小于50％；所述的液晶材料為兩親性聚合物。
2.根據權利要求1所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述兩親性聚合物為甘油 單油酸酯、植烷三醇、二甘油單油酸酯中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述溶劑為無水乙醇、丙二 醇、N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇中的一種或多種溶劑的混合物。
4.根據權利要求1-3任一所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述液晶材料、水溶 性溶劑、水的質量份配比為0.5 1.8 1.6 2 0.6 0.8。
5.根據權利要求1-3任一所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述栓塞劑還混合 有油性造影劑，造影劑所占的質量百分數為10 % 30 %。
6.根據權利要求5所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述油性造影劑為碘化油。
7.根據權利要求1-3任一所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述栓塞劑還混合 有不同極性的抗腫瘤藥物。
8.根據權利要求7所述的原位液晶血管栓塞劑，其特征是，所述抗腫瘤藥物為多西紫 杉醇或順鉬。
全文摘要
本發明公開了一種原位液晶血管栓塞劑，其主要由液晶材料、生理學可接受的水溶性溶劑以及水組合而成，液晶材料、水溶性溶劑、水的質量份配比為0.3～3.2∶1.2～2.1∶0.5～1，且水在所述血管栓塞劑中的質量百分比小于50％；所述的液晶材料為兩親性聚合物。本發明所述的原位液晶血管栓塞劑具有無毒性、非粘附、易操作、安全、有效，成本低的效果以及體外流動性好、溶膠-凝膠轉變速度快的特性。
文檔編號A61K47/34GK101822635SQ20101015248
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月15日 優先權日2010年4月15日
發明者吳傳斌, 韓珂 申請人:中山大學