專利名稱：具有雙側藥物釋放性能的體內管腔內支架及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫療器械技術領域的支架及其制備方法，具體地說，是一種具有雙側藥物釋放性能的體內管腔內支架及其制備方法。
背景技術：
尿道、前列腺道和膽道良、惡性狹窄或梗阻是臨床上常見的嚴重病癥。除了外科手 術切除、放療和化療方法外，主要的治療手段是支架置入術。該方法將管狀支架通過手術或 內窺鏡術植入到體內病變的官腔部位，利用支架的機械支撐能力將狹窄或閉合的管腔撐開 到所需的開放口徑，保證人體管腔正常的生理功能，從而有效提高患者的生存質量，延長生 存時間。尿道、前列腺道和膽道具有特殊的生理特征，如長期寄生著不同種群的細菌、管路 液體中含有各種無機或有機鹽類。這些生理特征往往對傳統的支架帶來了巨大的威脅，如 細菌往往會粘附在支架的內壁，形成一層生物膜，該生物膜會進一步吸附各種鹽類，從而形 成一層細菌和鹽類組成的礦化結殼層，這樣原有支架的內徑就會大大縮小從而喪失其開放 管腔的功能；與此同時，過度粘附的細菌往往還會導致局部感染。傳統用于尿道、前列腺道和膽道的金屬支架、覆膜金屬支架至少還存在以下幾點 不足(1)不具備真正的積極治療作用，只起到機械支撐及短期維持腔管開放的姑息作用， 對防止腫瘤向管腔內繼續生長所致的再狹窄的發生無能為力；覆膜金屬支架雖可在一定程 度上防止腫瘤的內生長，但仍不能防止腫瘤的縱向過度生長和由此帶來的支架壓迫性再狹 窄；(2)傳統網狀裸支架不能解決腔道壁穿孔成瘺的問題，從而導致腔道流體(如膽汁、尿 液或前列腺液)的泄漏，覆膜支架雖可在一定程度上防止腫瘤通過支架網眼的向內生長， 但仍不能防止腫瘤的縱向過度生長和壓迫性再狹窄；(3)傳統姑息支架植入人體后仍需配 合全身給藥治療，但全身給藥的腫瘤組織血藥濃度低，難以達到有效的治療濃度；若想達到 治療效果，就必須進行大劑量長期給藥治療，但多數抗癌藥物毒副作用很大，對于多數已經 出現器官病變或體質極度衰弱的中晚期患者來說，是不可取的；(4)尿道、前列腺道和膽道 是細菌大量寄生的管腔部位，極易引發細菌感染；同時，尿液、前列腺液和膽汁中鹽濃度很 高，支架植入后容易誘發這些鹽類在支架表面的礦化和淤積成殼，因此，臨床上支架植入后 其內壁頻頻發生細菌粘附，從而進一步吸附和淤積無機鹽，最終在支架的內壁形成無機鹽 和細菌組成的生物礦化殼，導致人體腔道發生細菌感染、支架發生堵塞；(5)細菌感染和由 細菌及無機鹽組成的生物殼迫使支架必須頻繁更換以保證管腔暢通，這大大提高了治療成 本，阻遏了傳統支架在尿道、前列腺道和膽道的長期應用。經過對現有技術文獻的檢索發現中國專利ZL 200820031156. 6發明了一種“膽道防反流支架”，該支架由金屬鎳鈦 合金支架內表面或外表面覆有醫用硅膠膜或PTFE膜層，在網絡狀圓柱體支撐架指向十二 指腸的一端上安裝有防返流膜瓣。其不足之處在于該支架為金屬覆膜支架，沒有釋放藥物 的功能，不能起到積極治療管道疾病或抗再狹窄的作用。中國專利號為CN 1194653C的發明專利公開了一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架及其制造方法，該支架以金屬支架為骨架，洗脫涂層為載體向病變體內腔 管部位局部施藥的治療支架，以及根據所使用的藥物的特征制造本發明的支架的方法。該 支架的不足在于只適用于血管領域，不適合于尿道、前列腺道和膽道。此外，該支架采用的 多層載藥層均只載有一種藥物，不能更好防治需要多種藥物相結合進行治療的腔管疾病。
發明內容
本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種具有雙側藥物釋放性能的體內 管腔內支架及其制備方法。本發明的支架植入人體腔管內后，不僅具有機械性擴張狹窄管 腔的作用，其位于支架外側的外側藥物緩釋層向支架四周緩慢釋放抗腫瘤藥物，對支架植 入部位的腔道腫瘤產生積極的治療作用，其位于支架內側的內側藥物釋放層向支架內腔緩 慢釋放抗生素藥物，在支架的內表面產生一定的抗生素藥物濃度，殺死或抑制支架內表面 或人體腔管流體中的細菌，從而有效防治細菌感染并積極預防了細菌在支架內表面的粘 附，以及由此帶來的鹽類淤積。本發明是通過以下技術方案實現的本發明涉及具有雙側藥物釋放性能的體內管腔內支架，由裸金屬支架、包膜組成， 包膜包括外側藥物緩釋層、隔離層、內側藥物緩釋層三部分，包膜裹覆在裸金屬支架外表面 或裸金屬支架嵌入在包膜的以上三部分的一個或多個之中，外側藥物緩釋層位于支架的最 外側并向支架外側方向單向釋放抗腫瘤藥物，內側藥物緩釋層位于支架最內側并向支架管 腔內側方向單向釋放抗生素藥物，隔離層位于外側藥物緩釋層和內側藥物緩釋層之間阻擋 藥物透過。所述外側藥物緩釋層由高分子材料和抗腫瘤藥物組成；所述內側藥物緩釋層由高 分子材料和抗生素藥物組成；所述隔離層由高分子材料組成。所述抗腫瘤藥物為以下幾類抗腫瘤藥物中的一種或幾種烷化劑、抗代謝物、抗腫 瘤抗生素、天然植物提取物、二氧哌嗪類、留體激素類、鉬類、抗體治癌藥物、基因藥物、蛋白 質藥物。所述抗生素藥物為以下幾類抗生素中的一種或幾種沙星類、大環內酯類、四環素 類、霉素類、硝酸銀鹽類、β內酰胺類。所述高分子材料是下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物聚乙烯醋酸乙 烯共聚物、硅橡膠、聚苯乙烯_異丁烯共聚物、聚氨酯、聚丙烯酸酯及其衍生物。所述的包膜，其厚度為0. 1 μ m-lcm。本發明還涉及具有雙側藥物釋放性能的體內管腔內支架的制備方法，該制備方法 是溶液浸漬法或者融熔壓膜包裹法。所述溶液浸漬法包括如下步驟(1)將抗腫瘤藥物、高分子材料與溶劑充分拌勻制成抗腫瘤藥物高分子溶液，其中 抗腫瘤藥物和高分子材料在溶劑的質量體積濃度分別為0. 01 μ g/mL-10g/mL和0. 5 μ g/ mL_500g/mL ；(2)將抗生素藥物、高分子材料與溶劑充分拌勻制成抗生素藥物高分子溶液，其中 抗生素藥物和高分子材料在溶劑的質量體積濃度分別為0. 01 μ g/mL-10g/mL和0. 5 μ g/ mL_500g/mL ；
(3)高分子材料與溶劑充分拌勻制成高分子溶液，其中高分子材料在溶劑的質量 體積濃度分別為0. 5 μ g/mL-500g/mL ；(4)將裸金屬支架在步驟(3)的高分子溶液中浸漬1-100次，每次浸漬時間為 0. 1-1000秒，取出，揮干溶劑，制成含隔離層支架；(5)在步驟(4)的含隔離層支架的內表面通過噴涂或內腔灌注的方法涂覆步驟 (2)的抗生素藥物高分子溶液，制成含內側藥物緩釋層和隔離層支架；(6)在步驟(5)的含內側藥物緩釋層和隔離層支架的外表面通過噴涂或浸漬的方 法涂覆步驟(1)的抗腫瘤藥物高分子溶液，制成含內側藥物緩釋層、外側藥物緩釋層和隔 離層支架；(7)在20-90°C下干燥1_5天，即為具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架。所述溶劑為下列中的一種二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、正己 烷和異丙醇。所述融熔壓制包裹法包括如下步驟(1)將抗生素藥物和高分子材料按質量比0. 01-100的比例投料，在50-290攝氏度 的溫度范圍內進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓制成膜，制成內側藥物緩釋層；(2)將抗腫瘤藥物和高分子材料按質量比0.01-100的比例投料，在50-290攝氏度 的溫度范圍內進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓制成膜，制成外側藥物緩釋層；(3)將高分子材料在50-290攝氏度的溫度范圍內進行混勻操作，然后在熱壓設備 中壓制成膜，制成隔離層；(4)在熱壓設備中將步驟(1)、(2)和(3)制備的內側藥物緩釋層、隔離層和外側 藥物緩釋層按順序壓制貼合成具有三層結構的包膜；(5)將步驟(4)中的包膜裁剪為裸金屬支架的外表面大小，包裹在裸金屬支架的 外表面，即為具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架。本發明與現有支架相比的有益效果是具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架 在發揮普通支架機械擴張狹窄腔道的同時，還能通過向支架的內側和外側同時釋放抗生素 藥物和抗腫瘤藥物。具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架在植入到尿道、前列腺道或膽道中后，抗生素藥物從支架內腔側釋放出來抑制或殺滅細菌，從而預防細菌在支架內腔 壁側的粘附以及由此帶來的感染和鹽類淤積引發的支架內腔狹窄；具有雙側藥物釋放性能 的人體管腔內支架在植入到尿道、前列腺道或膽道中后，向外壁側，即與生理管道壁接觸的 一側釋放抗腫瘤藥物，從而對腫瘤進行長期的局部治療。本發明中的制備方法采用溶液浸 漬法或者是融熔壓膜包裹法，操作簡單，穩定可控，適合于規模化生產。
圖1是本發明的正面示意圖.圖2是本發明的實施例1的橫截面示意圖。圖3是本發明的實施例1的雙側藥物釋放示意圖。圖4是本發明的實施例2的橫截面示意圖。圖5是本發明的實施例2的雙側藥物釋放示意圖。
具體實施例方式下面結合附圖對本發明的實施例做詳細的說明實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和過程，但本發明的保護范圍并不限于下述的實施 例。實施例1如圖1、2、3所示，本發明由裸金屬支架1、包膜2組成，其特征在于包膜2包括外側 藥物緩釋層3、隔離層4、內側藥物緩釋層5三部分，包膜2裹覆在裸金屬支架1外表面，夕卜 側藥物緩釋層3位于支架的最外側并向支架外側方向7單向釋放抗腫瘤藥物，內側藥物緩 釋層5位于支架最內側并向支架管腔內側方向6單向釋放抗生素藥物，隔離層4位于外側 藥物緩釋層3和內側藥物緩釋層5之間阻擋藥物透過。所述外側藥物緩釋層3由聚乙烯醋 酸乙烯酯和天然植物提取物類抗癌藥物紫杉醇組成；所述內側藥物緩釋層5由聚乙烯醋酸 乙烯酯和抗生素藥物氧氟沙星組成；所述隔離層4由聚乙烯醋酸乙烯酯組成；包膜厚度為 200 μ HIo制備方法采用融熔壓膜包裹法，步驟如下(1)氧氟沙星和聚乙烯醋酸乙烯酯按質量比0. 5的比例投料，在融熔混合設備內 進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓制成含氧氟沙星的乙烯醋酸乙烯酯膜，制成內側藥物 緩釋層；(2)將紫杉醇和聚乙烯醋酸乙烯酯按質量比1的比例投料，在融熔混合設備內進 行混勻操作，然后在熱壓設備中壓制成含紫杉醇的聚乙烯醋酸乙烯酯膜，制成外側藥物緩 釋層；(3)將聚乙烯醋酸乙烯酯在融熔混合設備內進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓 制成聚乙烯醋酸乙烯酯膜，制成隔離層；(4)在熱壓設備中將步驟(1)、(2)和(3)制備的內側藥物緩釋層、隔離層和外側 藥物緩釋層按順序壓制貼合成具有三層結構的包膜2 ；(5)將步驟(4)中的包膜2裁剪為裸金屬支架1的外表面大小，包裹在裸金屬支架 1的外表面，即為具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架。具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架可以通過普通的金屬支架輸送器或外 科手術植入在病變的尿道中，包膜材料的良好彈性能滿足支架的伸縮和彎曲的要求。植入 尿道后，本發明通過支架內部徑向支撐力來抵抗尿道的狹窄；尿道內的尿液可從支架的內 腔中自由流動；外側藥物緩釋層與尿道內壁接觸，通過緩慢釋放抗腫瘤藥物來進行長期的 局部治療尿道惡性狹窄；內側藥物緩釋層位于支架最內側并向支架管腔內側方向單向釋放 抗生素藥物，有效殺滅和抑制細菌，從而在防止細菌感染的同時又能避免細菌在支架內壁 的粘附以及由此造成的鹽類淤積和支架內腔狹窄。隔離層位于外側藥物緩釋層和內側藥物 緩釋層之間阻擋藥物透過，從而實現了雙側的單方向藥物釋放。實施例2如圖1、4、5所示，本發明由裸金屬支架1、包膜2組成，其特征在于包膜2包括外側 藥物緩釋層3、隔離層4、內側藥物緩釋層5三部分，裸金屬支架1嵌入在包膜2的隔離層4 之中，外側藥物緩釋層3位于支架的最外側并向支架外側方向7單向釋放抗腫瘤藥物，內側 藥物緩釋層5位于支架最內側并向支架管腔內側方向6單向釋放抗生素藥物，隔離層4位于外側藥物緩釋層3和內側藥物緩釋層5之間阻擋藥物透過。所述外側藥物緩釋層3由聚丙烯酸酯和伊立替康組成；所述內側藥物緩釋層5由聚丙烯酸酯和環丙沙星組成；所述隔 離層3由聚丙烯酸酯組成。所述的包膜的厚度為150 μ m。制備方法采用溶液浸漬法，步驟如下(1)將伊立替康、聚丙烯酸酯與乙酸乙酯充分拌勻制成伊立替康/聚丙烯酸酯溶 液，其中伊立替康和聚丙烯酸酯在溶劑中的質量體積濃度分別為lmg/mL和2mg/mL ；(2)將環丙沙星、聚丙烯酸酯與乙酸乙酯充分拌勻制成環丙沙星/聚丙烯酸酯溶 液，其中環丙沙星和聚丙烯酸酯在溶劑的質量體積濃度分別為lmg/mL和3g/mL ；(3)高分子材料與溶劑充分拌勻制成高分子溶液，其中高分子材料在溶劑的質量 體積濃度分別為lmg/mL ；(4)將裸金屬支架浸漬在步驟(3)的高分子溶液中浸漬4次，每次浸漬時間為3 秒，取出，揮干溶劑，制成含隔離層支架；(5)在步驟(4)的含隔離層支架的內表面通過噴涂或內腔灌注的方法涂覆步驟 (2)中環丙沙星/聚丙烯酸酯溶液，制成含內側藥物緩釋層和隔離層支架；(6)在步驟(5)的含內側藥物緩釋層和隔離層支架的外表面通過噴涂或浸漬的方 法涂覆步驟(1)的伊立替康/聚丙烯酸酯溶液；(7)在50°C下干燥3天，即為具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架。具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架可以通過普通的金屬支架輸送器或外 科手術植入在病變的膽道中，包膜的良好彈性能滿足支架的伸縮和彎曲的要求。植入膽道 后，本發明通過支架內部徑向支撐力來抵抗膽道的狹窄；膽道內的膽汁可從支架的內腔中 自由流動；外側藥物緩釋層與膽道內壁接觸，通過緩慢釋放抗腫瘤藥物來進行長期的局部 治療膽道惡性狹窄；內側藥物緩釋層位于支架最內側并向支架管腔內側方向單向釋放抗生 素藥物，有效殺滅和抑制細菌，從而在防止細菌感染的同時又能避免細菌在支架內壁的粘 附以及由此造成的鹽類淤積和支架內腔狹窄。隔離層位于外側藥物緩釋層和內側藥物緩釋 層之間阻擋藥物透過，從而實現了雙側的單方向藥物釋放。
權利要求
一種具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架，由裸金屬支架、包膜組成，其特征在于，包膜包括由高分子材料和抗腫瘤藥物組成的外側藥物緩釋層、由高分子材料組成的隔離層、由高分子材料和抗生素藥物組成的內側藥物緩釋層三部分，包膜裹覆在裸金屬支架外表面或裸金屬支架嵌入在包膜的以上三部分的一個或多個之中，外側藥物緩釋層位于支架的最外側并向支架外側方向單向釋放抗腫瘤藥物，內側藥物緩釋層位于支架最內側并向支架管腔內側方向單向釋放抗生素藥物，隔離層位于外側藥物緩釋層和內側藥物緩釋層之間阻擋藥物透過。
2.根據權利要求1所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架，其特征是，所述 抗腫瘤藥物為以下幾類抗腫瘤藥物中的一種或幾種烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、天 然植物提取物、二氧哌嗪類、留體激素類、鉬類、抗體治癌藥物、基因藥物、蛋白質藥物。
3.根據權利要求1所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架，其特征是，所述 抗生素藥物為以下幾類抗生素中的一種或幾種沙星類、大環內酯類、四環素類、霉素類、硝 酸銀鹽類、β內酰胺類。
4.根據根據權利要求1所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架，其特征是， 所述高分子材料是下列材料的一種或幾種混合物聚乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚苯乙 烯_異丁烯共聚物、聚氨酯、聚丙烯酸酯及其衍生物。
5.根據根據權利要求1所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架，其特征是， 所述的包膜，其厚度為0. 1 μ Hi-Icm0
6.一種具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架的制備方法，其特征在于，該制備方 法是溶液浸漬法或者是融熔壓膜包裹法。
7.根據根據權利要求6所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架的制備方法， 其特征是，所述溶液浸漬法包括如下步驟(1)將抗腫瘤藥物、高分子材料與溶劑充分拌勻制成抗腫瘤藥物高分子溶液，其中 抗腫瘤藥物和高分子材料在溶劑的質量體積濃度分別為0. 01 μ g/mL-10g/mL和0. 5 μ g/ mL_500g/mL ；(2)將抗生素藥物、高分子材料與溶劑充分拌勻制成抗生素藥物高分子溶液，其中 抗生素藥物和高分子材料在溶劑的質量體積濃度分別為0. 01 μ g/mL-10g/mL和0. 5 μ g/ mL_500g/mL ；(3)高分子材料與溶劑充分拌勻制成高分子溶液，其中高分子材料在溶劑的質量體積 濃度分別為 0. 5 μ g/mL-500g/mL ；(4)將裸金屬支架在步驟(3)的高分子溶液中浸漬1-100次，每次浸漬時間為 0. 1-1000秒，取出，揮干溶劑，制成含隔離層支架；(5)在步驟(4)的含隔離層支架的內表面通過噴涂或內腔灌注的方法涂覆步驟(2)的 抗生素藥物高分子溶液，制成含內側藥物緩釋層和隔離層支架；(6)在步驟(5)的含內側藥物緩釋層和隔離層支架的外表面通過噴涂或浸漬的方法涂 覆步驟(1)的抗腫瘤藥物高分子溶液，制成含內側藥物緩釋層、外側藥物緩釋層和隔離層 支架；(7)在20-90°C下干燥1-5天，即為具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架。
8.根據根據權利要求7所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架的制備方法，其特征是，所述溶劑為下列中的一種二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、正 己烷和異丙醇。
9.根據根據權利要求6所述的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架的制備方法， 其特征是，所述融熔壓制包裹法包括如下步驟(1)將抗生素藥物和高分子材料按質量比0. 01-100的比例投料，在50-290攝氏度的溫 度范圍內進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓制成膜，制成內側藥物緩釋層；⑵將抗腫瘤藥物和高分子材料按質量比0. 01-100的比例投料，在50-290攝氏度的溫 度范圍內進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓制成膜，制成外側藥物緩釋層；(3)將高分子材料在50-290攝氏度的溫度范圍內進行混勻操作，然后在熱壓設備中壓 制成膜，制成隔離層；(4)在熱壓設備中將步驟(1)、(2)和(3)制備的內側藥物緩釋層、隔離層和外側藥物 緩釋層按順序壓制貼合成具有三層結構的包膜；(5)將步驟(4)中的包膜裁剪為裸金屬支架的外表面大小，包裹在裸金屬支架的外表 面，即為具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架。
全文摘要
一種醫療器械技術領域的具有雙側藥物釋放性能的人體管腔內支架及其制備方法，該支架由裸金屬支架、包膜組成，包膜包括外側藥物緩釋層、隔離層、內側藥物緩釋層三部分，外側藥物緩釋層位于支架的最外側，向內依次為隔離層和內側藥物緩釋層。該支架的制備方法采用溶液浸漬法或者是融熔壓膜包裹法，溶劑法為將藥物和高分子材料溶于溶劑中，然后將裸金屬支架依次浸漬于不同組成的溶液中覆膜；融熔壓膜包裹法為在高溫下將高分子材料和藥物混合，熱壓成膜，再包裹于裸金屬支架上。本發明的支架在植入人體后，能擴張狹窄的管路、向外側方向釋放抗腫瘤藥物和向內側方向釋放抗生素藥物，實現了長期的局部抗腫瘤治療和防止引發感染和鹽類淤積。
文檔編號A61L31/02GK101810889SQ201010148300
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月16日 優先權日2010年4月16日
發明者劉茜, 唐慕菲, 郭圣榮, 雷磊 申請人:上海交通大學