地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物的用途的制作方法

專利名稱：地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途。

背景技術：
大環內酯類抗生素(MA)是由鏈霉菌產生的弱堿性抗菌素，因分子中含有一個內酯結構的大環而得名，按其大環結構中含碳母核的不同，可分為14、15、16元環等，紅霉素是大環內酯類抗生素最典型的代表，常用的還有羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素(14環)，阿奇霉素(15環)，交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素(16環)。
長期以來，大環內酯類抗生素主要用于敏感菌所引起的感染性疾病的治療，其作用機制是與敏感微生物核糖體50s及30s亞基結合抑制細菌蛋白質的合成從而達到抑制細菌生長和繁殖。大環內酯類抗生素除對革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌活性外，其對支原體、衣原體、軍團菌等具有顯著的抑制作用，用于治療呼吸道感染性疾病已有幾十年。
地紅霉素是較羅紅霉素、克拉霉素后上市的14元環大環內酯抗生素，比紅霉素、羅紅霉素和克拉霉素具有更好的藥代動力學和安全性特征，如組織細胞滲透性更高，組織細胞/血漿濃度比更高，組織消除半衰期更長，有利于發揮高效、長效作用，不經肝臟CPY450酶系代謝，藥物相互作用很少，腎功能不全和老年患者無需調整劑量，未見紅霉素的尖端扭轉性室性行動過速(Tdp)副作用。
慢性鼻竇炎是耳鼻咽喉科最常見疾病之一，是指鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎癥，鼻部癥狀持續超過12周，癥狀未完全緩解甚至加重，伴或不伴有鼻息肉。治療主要采用藥物如糖皮質激素和大環內酯類抗炎和鼻內鏡手術。許多慢性鼻竇炎患者不含有鼻息肉，不是所有的患者都適合手術治療，有的患者害怕手術的創傷和痛苦，手術和糖皮質激素治療失敗的情況并不少見，已有報道的紅霉素、地紅霉素、克拉霉素長期使用時安全性存在問題，因此急需開發新的藥物用于慢性鼻竇炎的治療。
支氣管哮喘，簡稱哮喘，是常見的慢性呼吸道疾病之一，是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結構細胞如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。治療哮喘的藥物分為控制藥物和緩解藥物。控制藥物是指需要長期每天使用的藥物。這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，如吸入糖皮質激素；緩解藥物是指按需使用的藥物，這些藥物通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，如吸入β2受體激動劑。β2受體激動劑只能臨時緩解支氣管痙孿癥狀，無抗炎作用，糖皮質激素雖有抗炎作用，但長期使用副作用很大，因此急需開發新的替代藥物。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病。COPD患病人數眾多，占40歲以上人群的8.2％，死亡率高，已成為全球重要的公共衛生問題。目前普遍認為，COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應，臨床表現為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難、喘息和胸悶以及全身癥狀等。合并支原體、衣原體感染的COPD并不少見，長期使用糖皮質激素抗炎所產生的副作用需要開發新的替代藥物。
研究發現大環內酯類藥物除具有抗菌作用外，還具有抗炎及免疫調節等作用，但國內外均未見地紅霉素用于治療彌漫性泛支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管囊性纖維化、支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病、慢性鼻竇炎、鼻息肉等慢性非感染性呼吸道疾病的報道。


發明內容
本發明提供地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途。
優選地，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管擴張和閉塞性細支氣管炎。
所述慢性鼻竇炎為含鼻息肉的慢性鼻竇炎或不含鼻息肉的慢性鼻竇炎。
本發明通過大量臨床試驗發現 低劑量地紅霉素治療不含鼻息肉的慢性鼻竇炎患者3～6個月，患者鼻阻塞、流粘膿涕、頭脹痛、嗅覺差等主觀癥狀及CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統計學顯著意義，改善程度與治療時間呈正相關，治療時間越長，改善效果越明顯。較克拉霉素治療者不良反應少，對患者胃腸和肝臟功能影響很小，患者順應性更好。
低劑量地紅霉素治療含鼻息肉的慢性鼻竇炎患者3～6個月，患者鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺差等主觀癥狀、CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統計學顯著意義，改善程度與治療時間呈正相關，治療時間越長，改善效果越明顯，可減少鼻息肉數量，顯著縮小鼻息肉體積。較羅紅霉素治療者胃腸不良反應小，患者順應性更好。
地紅霉素聯合吸氧、支氣管擴張劑、糖皮質激素等治療哮喘，較哮喘常規治療能更快消除癥狀和體征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。對經糖皮質激素或支氣管擴張劑治療效果不理想的哮喘患者，加用地紅霉素治療有更重要的臨床意義。
地紅霉素聯合COPD常規治療對穩定期II-III級慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者較無地紅霉素的常規治療，能有效改善癥狀，提高生活質量，明顯改善肺功能，減少急性發作頻率。
大量研究證實地紅霉素對免疫系統和炎癥有多種效應，包括 1、抑制前炎性細胞因子如IL-8、TNF-α及GMC-SF的生成和釋放； 2、抑制iNOS介導的NO的生成； 3、減少黏液的合成和分泌； 4、促進炎性細胞的凋亡； 5、減少核轉錄因子的生成； 6、抑制氯化物和水經氣道黏膜分泌； 7、破壞細菌生物膜的形成。
地紅霉素的這些抗炎免疫調節作用在慢性呼吸道炎癥性疾病，如慢性鼻竇炎、鼻息肉、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管哮喘、支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病的治療方面獲得很好的效果。
因為紅霉素具有更好的藥代動力學和安全性，組織細胞滲透性高，組織細胞/血漿濃度比高，組織消除半衰期長，有利于發揮高效、長效作用，不經肝臟CPY450酶系代謝，藥物相互作用很少，腎功能不全和老年患者無需調整劑量，因此，在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途中具有良好的臨床應用前景。

具體實施例方式 本發明公開了地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
下面結合實施例，進一步闡述本發明 實施例1地紅霉素治療慢性鼻竇炎(不含鼻息肉)的臨床研究 慢性鼻竇炎是耳鼻咽喉科最常見疾病之一，治療主要采用藥物如糖皮質激素和大環內酯類抗炎治療和鼻內鏡手術治療。本發明挑選不愿手術治療的CRS患者，接受地紅霉素進行保守治療，具體研究方法及觀察結果如下 病例選擇 按《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》(2008，南昌)中的診斷標準從醫院耳鼻喉科門診患者中選擇不愿手術的不含鼻息肉慢性鼻竇炎患者，有鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退等癥狀，鼻內鏡檢查有鼻黏膜充血腫脹，中鼻道可見粘膿性分泌物，但未見息肉，CT檢查有竇口鼻道復合體和(或)鼻竇黏膜增厚，竇腔內有低密度影像改變。排除12歲以下、有心腦、肝腎、胃腸等重要臟器疾病史、血常規及肝、腎功能檢查異常、對大環內酯類藥物過敏、就診前3個月內使用過大環內酯類藥物的患者。
臨床分組 選擇符合條件的CRS患者54例，分入D組和C組。D組30例，其中男性17例，女性13例，平均年齡34.33歲(34.67±11.86)，最大54歲，最小15歲，平均病程2.12歲(2.12±1.19)，最長5年，最短半年，上頜竇21例，上頜竇并篩竇9例，單側鼻竇炎11例，雙側19例，共30例49側。C組24例，其中男性15例，女性9例，平均年齡32.83歲(32.83±12.03)，最大50歲，最小15歲，平均病程2.10歲(2.10±1.14)，最長5年，最短半年，上頜竇18例，上頜竇并篩竇6例，單側鼻竇炎9例，雙側15例，共24例39側。
治療方法 D組口服地紅霉素腸溶片(湖北絲寶藥業有限公司生產，商品名“平立達”，批準文號國藥準字H20051109)250mg，qd一天一次；C組口服克拉霉素片(上海雅培制藥有限公司生產，商品名“克拉仙”，批準文號國藥準字H20033044)250mg，qd。兩組患者均連續服藥3-6個月。鼻堵嚴重時可輔以局部鼻噴劑—減充血劑類藥物(不含糖皮質類固醇激素類)。
觀察指標及療效判定標準 根據《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》中的療效評價標準，主觀癥狀鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺差等采用視覺模擬量表VAS評分法(0-10分)患者根據癥狀對自身影響程度在VAS標尺上標出，0表示無影響，10表示最大影響，輕度0-3，中度＞3-7，重度＞7-10。客觀體征采用CT檢查Lund-Mackay評分，分雙側上頜竇、前組篩窶、后組篩竇、蝶竇、額竇和竇口鼻道復合體評分，標準為 ①鼻竇0＝無異常，1＝部分渾濁，2＝全部渾濁； ②竇口鼻道復合體0＝無阻塞，2＝阻塞； ③每側0-12，總分0-24。
治療治療3個月和治療6個月后，到醫院復診和檢查，記錄主觀癥狀和客觀體征評分及藥物不量反應情況和血常規、肝腎功能檢查。
①治愈治療后Lund得分≤2分，若是單個鼻竇分數下降至0，且臨床癥狀基本消失； ②好轉治療后Lund得分下降但仍＞2分，若是單個鼻竇分數下降至1，且臨床癥狀明顯緩解，仍有部分癥狀存在； ③無效治療后Lund得分無變化或升高，若是單個鼻竇分數無變化或升高，且臨床癥狀無改善甚至加重。有效率＝(治愈+好轉)/觀察病例數×100％。統計學分析 所有數據用SPSS 11.0統計軟件包處理，治療前后數據比較采用t檢驗，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
結果 主觀癥狀評估結果 治療前、治療3個月、治療6個月主觀癥狀VAS平均得分見表1。治療前后平均分比較采用t檢驗，兩組治療后與治療前比較，P＜0.01，差異有統計學意義。兩組間平均分比較采用卡方檢驗，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無統計學意義。治療3個月與治療6個月兩組組內比較，P＜0.05。
表1兩組患者治療前后主觀癥狀VAS評分表
備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個月與治療6個月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 客觀體征評估結果 兩組患者治療前、治療3個月、治療6個月客觀體征Lund-Mackay評分結果見表2。治療前后平均分比較采用t檢驗，治療3個月、治療6個月與治療前比較，兩組P＜0.05或0.01，差異有統計學意義。兩組間平均分比較采用卡方檢驗，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無統計學意義。治療3個月與治療6個月兩組組內比較，P＜0.05。
表2兩組患者治療前后CT檢查Lund-Mackay評分表
備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個月與治療6個月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 治療有效率 根據主觀癥狀和客觀體征改善情況，兩組治愈、好轉及無效患者例數和總有效率見表3。
表3用藥前后兩組有效率比較(例)
備注治療3個月與治療6個月比較，*P＜0.05，**P＜0.01 不良反應 治療的前3個月內，C組有3例出現惡心、嘔吐及胃部不適，1例經對癥處理后繼續治療未影響觀察，2例因肝功能檢查異常停止用藥，未納入統計分析；D組有1例出現胃部不適，經對癥處理后繼續接受治療未影響觀察。治療的后3個月內，C組又有2例出現惡心、嘔吐及胃部不適和肝功能檢查異常停止用藥，未納入統計分析；D組有1例出現胃部不適，經對癥處理后繼續接受治療未影響觀察。
結論 小劑量地紅霉素(250mg，qd)治療不含鼻息肉的慢性鼻竇炎患者3～6個月，患者鼻阻塞、流粘膿涕、頭脹痛、嗅覺差等主觀癥狀改善明顯，治療前后比較差異具有統計學顯著意義，改善程度與治療時間呈正相關，治療時間越長，改善效果越明顯。總有效率分別為73.33％和86.67％，療效與克拉霉素相似。
小劑量地紅霉素(250mg，qd)治療慢性鼻竇炎(不含鼻息肉)患者3～6個月，CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統計學顯著意義，改善程度與治療時間呈正相關，治療時間越長，改善效果越明顯。
小劑量地紅霉素(250mg，qd)治療慢性鼻竇炎(不含鼻息肉)患者3～6個月較克拉霉素治療者不良反應少，對患者胃腸和肝臟功能影響很小，患者順應性更好。
實施例2地紅霉素治療慢性鼻竇炎(含鼻息肉)的臨床研究 慢性鼻竇炎合并鼻息肉臨床常見，主要采用手術和/或藥物治療，手術前先用藥物治療有利于減輕炎癥、縮小息肉、減少手術風險，術后用藥有利于穩定手術成果，減少復發。我們使用低劑量(抗菌日劑量的1/4)地紅霉素125mg，qd治療47例慢性鼻竇炎并鼻息肉的患者3～6個月，發現地紅霉素可明顯改善慢性鼻竇炎并鼻息肉患者鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退等癥狀，縮小息肉，效果與羅紅霉素相似，但服用地紅霉素的患者不良反應更少，順應性更好。具體研究方法及觀察結果如下 病例篩選 按《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》(2008，南昌)中的診斷標準從醫院耳鼻喉科門診患者中選擇存在手術禁忌證或不愿手術的慢性鼻竇炎患者，所有患者均有鼻息肉，排除12歲以下、有心腦、肝腎、胃腸等重要臟器疾病史、血常規及肝、腎功能檢查異常、對大環內酯類藥物過敏、就診前3個月內使用過大環內酯類藥物的患者。
病例分組 選擇符合條件的CRS患者47例，根據主觀癥狀和客觀體征輕重均衡分入D組和R組。D組26例，其中男性17例，女性9例，平均年齡32.45歲，最大67歲，最小15歲，平均病程2.32年，最長7年，最短1年，上頜竇17例，上頜竇并篩竇9例，單側鼻竇炎11例，雙側15例，共26例44側。R組21例，其中男性13例，女性8例，平均年齡32.38歲，最大57歲，最小17歲，平均病程2.15年，最長5年，最短1年，上頜竇15例，上頜竇并篩竇6例，單側鼻竇炎10例，雙側11例，共21例32側。
治療方法 D組患者口服地紅霉素腸溶片(湖北絲寶藥業有限公司生產，商品名“平立達”，批準文號國藥準字H20051109)125mg，qd；R組患者口服羅紅霉素片(麗珠集團麗珠制藥廠生產，商品名“羅邁新”，批準文號國藥準字H10970271)75mg，qd。兩組患者均連續服藥3～6個月。鼻堵嚴重時可輔以局部鼻噴劑—減充血劑類藥物(不含糖皮質類固醇激素類)。
觀察指標及療效判定標準 主觀癥狀采用視覺模擬量表VAS評分法(0～10分)0表示無影響，10表示最大影響，輕度0～3，中度＞3～7，重度＞7～10，患者根據癥狀對自身影響程度在VAS標尺上標出；客觀體征采用CT檢查Lund-Mackay評分，分雙側上頜竇、前組篩窶、后組篩竇、蝶竇、額竇和竇口鼻道復合體評分，標準為①鼻竇0＝無異常，1＝部分渾濁，2＝全部渾濁；②竇口鼻道復合體0＝無阻塞，2＝阻塞；③每側0～12，總分0～24；鏡下息肉大小用體積V表示，鏡下肉眼評估，單個息肉V＝上下徑×左右徑×前后徑(mm3)，多個息肉求和。治療前、治療3個月和治療6個月時，記錄主觀癥狀和客觀體征評分、鏡下息肉大小、藥物不量反應情況和血常規、肝腎功能檢查。
①顯效治療后Lund得分≤2分，若是單個鼻竇分數下降至0，且臨床癥狀基本消失，息肉消失或體積顯著縮小達50％以上； ②有效治療后Lund得分下降但仍＞2分，若是單個鼻竇分數下降至1，且臨床癥狀明顯緩解，仍有部分癥狀存在，息肉體積縮小達30％以上； ③無效治療后Lund得分無變化或升高，若是單個鼻竇分數無變化或升高，且臨床癥狀無改善甚至加重，息肉體積縮小不足30％或無變化甚至增大。有效率＝(顯效+有效)/觀察病例數×100％。
統計學分析 所有數據用SPSS 11.0統計軟件包處理，治療前后數據比較采用t檢驗，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
結果 主觀癥狀評估結果 治療前、治療3個月、治療6個月主觀癥狀VAS平均得分見表4。治療前后平均分比較采用t檢驗，兩組治療后與治療前比較，P＜0.05或0.01，差異有統計學意義。兩組間平均分比較采用x2檢驗，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無統計學意義。治療3個月與治療6個月兩組組內比較，P＜0.05，差異有統計學意義。
表4兩組患者治療前后主觀癥狀VAS評分表

備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個月與治療6個月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 客觀體征評估結果 兩組患者治療前、治療3個月、治療6個月客觀體征Lund-Mackay評分結果見表5。治療前后平均分比較采用t檢驗，治療3個月、治療6個月與治療前比較，兩組P＜0.05或0.01，差異有統計學意義。兩組間平均分比較采用x2檢驗，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無統計學意義。治療3個月與治療6個月兩組組內比較，P＜0.05，差異有統計學意義。
表5兩組患者治療前后CT檢查Lund-Mackay評分表
1.33**#0.90±1.32**#1.75±2.62**# 備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個月與治療6個月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 息肉大小評估結果 兩組患者治療前、治療3個月、治療6個月息肉數目及大小體積評分結果見表6。治療前后平均分比較采用t檢驗，治療3個月、治療6個月與治療前比較，兩組P＜0.05或0.01，差異有統計學意義。兩組間平均分比較采用x2檢驗，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無統計學意義。治療3個月與治療6個月兩組組內比較，P＜0.05，差異有統計學意義。
表6兩組患者治療前后息肉數目及大小評分表
備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個月與治療6個月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 治療有效率 根據主觀癥狀和客觀體征改善情況，兩組治愈、有效及無效患者例數和總有效率見表7。地紅霉素治療組治療3個月、治療6個月總有效率分別為69.23％和80.77％；羅紅霉素對照組治療3個月、治療6個月總有效率分別為70.00％和84.21％。兩組治療3個月與治療6個月比較有顯著性差異(P＜0.05)。治療3個月、治療6個月兩組比較無顯著性差異(P＞0.05). 表7用藥前后兩組有效率比較(例)

備注治療3個月與治療6個月比較，*P＜0.05，**P＜0.01； 不良反應 治療的前3個月內，R組有1例出現惡心、嘔吐及胃部不適，停藥后未納入統計分析；D組有1例出現胃部不適，經對癥處理后繼續接受治療未影響觀察。治療的后3個月內，R組又有1例出現惡心、嘔吐及胃部不適停止用藥，未納入統計分析。
結論 低劑量地紅霉素(125mg，qd)治療慢性鼻竇炎(含鼻息肉)患者3～6個月，患者鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺差等主觀癥狀改善明顯，治療前后比較差異具有統計學顯著意義，改善程度與治療時間呈正相關，治療時間越長，改善效果越明顯，可減少鼻息肉數量，顯著縮小鼻息肉體積。總有效率分別為69.23％和80.77％，療效與羅紅霉素相似。較羅紅霉素治療者胃腸不良反應小，患者順應性更好。
低劑量地紅霉素(125mg，qd)治療慢性鼻竇炎(含鼻息肉)患者3～6個月，CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統計學顯著意義，改善程度與治療時間呈正相關，治療時間越長，改善效果越明顯。
實施例3地紅霉素治療成人支氣管哮喘(BA)的臨床研究 我們使用地紅霉素腸溶片(平立達)聯合哮喘常規治療收到了更好的治療效果。具體如下 病例篩選 按中華醫學會制定的支氣管哮喘診斷標準從呼吸科門診患者中篩選非急性發作期的輕、中度哮喘患者，排除可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病，所有患者1個月內未用過糖皮質激素，24h內未服過茶堿類藥物，6h內未服過β2受體激動劑。
病例分組 將符合入選標準的36例患者隨機分成兩組。治療組20例，男12例，女8例，年齡19～64歲，平均36.8歲；對照組16例，男10例，女6例，年齡18～65歲，平均35.4歲。兩組均無吸煙史，年齡、性別差異無顯著性(P＞0.05)。
治療方法 兩組患者均給予常規吸氧、支氣管擴張劑、糖皮質激素等治療，治療組在此基礎上加用地紅霉素500mg，qd，療程2周。
療效觀察指標與檢測方法 臨床療效兩組患者喘息、咳痰、咳嗽、哮鳴音4項主要癥狀和體征。
實驗室檢查外周血嗜酸性粒細胞(EOS)數測定，用常規直接計數法測EOS數目，計算單位為109/L。
肺功能肺功能FEV1、FEV 1％改善情況，所用儀器為日本CHEST公司生產的肺功能儀。
統計學方法 數據用x±s表示，采用t檢驗。
結果 治療組能較快消除臨床癥狀。兩組病例治療后外周血EOS較治療前均有所降低，治療組外周血EOS降低較對照組明顯，差異有顯著性(P＜0.05)；兩組病例治療后肺功能(FEV 1、FEV 1％)較治療前均有所改善(P＜0.05)，治療組較對照組肺功能改善更明顯，兩組對比差異有顯著性(P＜0.05)。兩組治療前后外周血EOS及肺功能比較結果見表8。
表8兩組治療前后外周血EOS及肺功能比較(x±s)
備注*P＜0.05與治療前比較差異有顯著性；#P＜0.05與對照組比較差異有顯著性 結論 地紅霉素(500mg，qd)聯合吸氧、支氣管擴張劑、糖皮質激素等治療哮喘，較哮喘常規治療能更快消除癥狀和體征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。對經糖皮質激素或支氣管擴張劑治療效果不理想的哮喘患者，加用地紅霉素治療有更重要的臨床意義。
實施例4地紅霉素治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的臨床療效觀察 慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者在吸入支氣管舒張劑后，第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)×100％＜70％，表明存在氣流受限，并且不能完全逆轉。根據FEV1占預計值的百分比≥80％、≥50％、≥30％和＜30％配合癥狀體征等改變可將其分為I(輕)、II(中)、III(重)、IV級(極重)四級。
COPD穩定期治療目的1、減輕癥狀，阻止病情發展；2、緩解或阻止肺功能下降；3、改善活動能力，提高生活質量；4、降低病死率。治理方法有1、避免或防止粉塵、煙霧及有害氣體吸入；2、藥物治療；3、養療；4、康復治療；5、外科治療。
藥物治療用于預防和控制癥狀，減少急性加重的頻率和嚴重程度，提高運動耐力和生活質量。主要藥物有支氣管擴張劑(如β2受體激動劑)和吸入性激素治療，其它藥物有祛痰藥、抗氧化劑、免疫調節劑、疫苗和中醫治療等。
我們用地紅霉素腸溶片(平立達)500mg，qd聯合COPD常規給氧、解痙平喘、化痰止咳等治療較不包括地紅霉素的綜合治療對COPD患者的癥狀、體征和肺通氣功能的改善更為顯著。治療方法及結果如下 病例篩選、分組 按中華醫學會呼吸病分會制定的《慢性阻塞性肺病診治指南》(2007年修訂版)診斷標準從醫院住院患者中篩選II/III級穩定期COPD患者。
將符合入選標準的64例COPD患者隨機分成治療組和對照組。對照組32例，其中男18例，女14例，年齡45-76歲，平均62.5歲；治療組32例，其中男20例，女12例，年齡50～76歲，平均64.6歲。兩組臨床資料經統計學處理，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。
治療方法 對照組給予常規解痙、平喘、祛痰等治療，治療組在此基礎上給予地紅霉素腸溶片500mg，qd。療程24周。
觀察指標 在治療前及臨床觀察結束前，使用問卷調查記錄臨床狀及體征，使用意大利COSMED肺功能儀作肺通氣功能(FEV1，FEV1％，FEV1/FVC％)檢測。
療效判定標準 根據st.George呼吸疾病問卷(SGRQ)的方法對臨床癥狀問卷調查及體征檢查評分0分無咳嗽、氣促及哮鳴音；1分輕度咳嗽、咳痰，次數＜10次/d，活動后氣促，一般無哮鳴音；2分中度咳嗽、咳痰，次數10～20次/d，輕度活動后氣促，深呼吸時可聞及哮鳴音；3分重度咳嗽、咳痰，次數＞20次/d，靜息時氣促，平靜呼吸時可聞及哮鳴音。測定患者肺功能第1秒用力呼氣容積FEV1，FEV1預計值％，FEV1/FVC(用力肺活量)×100％。
統計學方法 采用SPSS10.0軟件，對照組和治療組治療前后的各項指標比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
癥狀變化 在改善COPD患者癥狀方面，咳嗽咳痰等癥狀明顯減輕(P＜0.05或0.01)，治療組比對照組更顯著(P＜0.05)。臨床癥狀計分比較見表9。
表9兩組臨床癥狀計分比較(分)
注兩組治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；兩組治療后比較，#P＜0.05。急性加重發作次數的比較 治療組明顯降低了每位患者每年的急性加重發作次數(P＜0.01)；對照組在急性加重發作方面無明顯差異(P＞0.05)。
肺功能 治療前兩組的FEV1、FEV1預計值％、FEV1/FVC％的差異無顯著意義(P＞0.05)，治療后兩組肺功能指標明顯提高(P＜0.05或0.01)，治療組的肺功能各指標值均較對照組的值有顯著提高(P＜0.05)。見表10。
表10兩組治療前后肺功能比較

備注兩組治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；兩組治療后比較，#P＜0.05。
結論 地紅霉素腸溶片(500mg，qd)聯合COPD常規治療對穩定期II-III級慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者較無地紅霉素的常規治療，能有效改善癥狀，提高生活質量，明顯改善肺功能，減少急性發作頻率。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。
權利要求
1.地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管擴張和閉塞性細支氣管炎。
3.根據權利要求2所述的用途，其特征在于，所述慢性鼻竇炎為含鼻息肉的慢性鼻竇炎或不含鼻息肉的慢性鼻竇炎。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，公開了地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎及鼻竇炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管擴張和閉塞性細支氣管炎。地紅霉素用于治療慢性非感染性呼吸道疾病可明顯改善主觀癥狀和客觀體征，不良反應小，患者順應性好，具有良好的臨床應用前景。
文檔編號A61K31/706GK101810633SQ201010147659
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月31日 優先權日2010年3月31日
發明者周海波, 朱強, 洪鳴, 龔明峰 申請人:湖北絲寶藥業有限公司