專利名稱：一種疏水改性海藻酸鈉的制備方法
技術領域：
一種關于疏水改性海藻酸鈉凝膠的制備方法，屬于生物醫用材料技術領域。
背景技術：
海藻酸鈉是從褐藻中提取的高分子化合物，原料來源豐富，具有良好的生物相容性，對生物組織無免疫原性，可生物降解，而且降解產物無毒；與其他聚合物相比，價格低、 來源豐富、具有更好的親水性，易于細胞吸附，營養物質易于滲透等特點；與其它天然高分子相比，與二價鈣陽離子在溫和條件下可形成符合多種性能要求的凝膠，因此在食品業、化妝品行業及醫藥業中具有廣泛的應用。其中，在醫藥行業中，海藻酸鈉作為藥物載體多年來被廣泛地用作制備丸劑、粉劑、片劑等多種藥物輸送系統。但在包埋疏水性藥物方面，上述劑型無論從緩釋效果、包埋率，還是在藥物穩定性增加方面都存在很大缺陷，使得總的生物利用度較小。然而，許多優良的疏水性藥物如布洛芬、阿霉素、伊曲康唑等在治療疾病方面都是相當優良的藥物，但它們在海藻酸鈉凝膠中溶解性小，利用度較低，應用受到限制。為了提高利用度人們采取了多種研究方法，如通過研磨增加總的比表面積從而增加溶解度、微粒結晶法、噴霧干燥法等等，但這些方法都有各自的缺點，如分散性差、穩定性差、粒度分布過覓等。
發明內容
本發明的目的在于提供一種關于疏水改性海藻酸鈉凝膠的制備方法，本發明所涉及物質是以多羥基籠型八聚倍半硅氧烷(簡稱POSS-(OH)32)為核、聚乳酸為鏈的星型聚合物，將其超聲分散到海藻酸鈉中，采用液滴法制成海藻酸鈣凝膠，有效地提高藥物負載量， 使其具有較好的緩釋效果。本發明充分利用天然生物多糖-海藻酸鈉固有的無毒、水溶性好、生物相容性較好等優點，將其進行疏水改性并制成微球，即合成一種新型的生物可降解性材料作為藥物載體。實驗室自制的星型聚合物(圖1)為無機有機雜化材料，它以Si-O-Si籠型六面體結構為核，聚乳酸為側鏈，可作為疏水性藥物儲存倉庫，生物相容性很好，聚乳酸在體內代謝的最終產物是CO2和H2O,中間產物乳酸也是體內正常代謝產物，所以不在重要器官積聚。 此外，與疏水性藥物相互作用強，可極大地提高疏水性藥物的負載量，同時可以減緩藥物的釋放速度。疏水改性海藻酸鈉微球的制備方法將實驗室自制星型聚合物溶于二甲亞砜溶液中，在高速攪拌下，加入到海藻酸鈉溶液中，20分鐘后，用超聲波儀分散2分鐘；用注射器吸取該溶液，通過液滴法將溶液滴入濃度3%的CaCl2溶液中，熟化、水洗、干燥，最后獲得制得的微球。本發明的優點
1.本發明的原料為天然海藻酸鈉，生物相容性、降解性好且價格低廉。合成的星型聚合物以POSS為核，聚乳酸為鏈，無毒、無刺激性并具有良好的生物相容性，可降解性好。2.采用液滴法制的水凝膠，方法簡單易操作，形態均為圓形較規整，且大小一致。3.能夠增加疏水性藥物在海藻酸鈉中的包埋率，延緩釋放速度，因此可以作為藥物載體，用于多種藥物尤其疏水性藥物的包埋和釋放。
圖la POSS-PLA, POSS為核聚乳酸為鏈的星形聚合物，以籠型硅氧烷為核，聚乳酸為鏈的星型聚合物；b疏水改性海藻酸鈉凝膠微丸結構示意圖，紅色代表P0SS-PLA。圖2為實施例1、2、3制得的疏水改性微球藥物釋放曲線。圖3為實施例1、4、5制得的疏水改性微球藥物釋放曲線。
具體實施例方式實施例1取一定量的布洛芬和IOOmg POSS-PLA (Mn = 6. 22 X IO4)溶于二甲亞砜，在高速攪拌下滴入50mL質量分數為2%的海藻酸鈉水溶液中，并繼續攪拌20分鐘，然后用自制超聲裝置超聲2分鐘，取其混合溶液，用6#醫用針頭滴入到濃度為3%的CaCl2溶液中，熟化2 小時，凝膠用蒸餾水沖洗3次，過濾分離，低溫干燥即制得疏水改性海藻酸鈉微球。實施例2加入星型聚合物POSS-PLA的相對分子質量為2. 51 X IO4,其他步驟與實施例1相同。實施例3加入星型聚合物POSS-PLA的相對分子質量為14. 85 X IO4,其他步驟與實施例1相同。實施例4海藻酸鈉和POSS-PLA的質量比為100 5，其他步驟與實施例1相同。實施例5海藻酸鈉和POSS-PLA的質量比為100 15，其他步驟與實施例1相同。實施例6星型聚乳酸含量不同的海藻酸鈉微球釋放曲線稱取一定質量實例1、實例2、實例3制備的微球樣品，在37°C，200mL pH 7. 2磷酸鹽緩沖液條件下，測定藥物釋放速度，繪制釋放曲線。上述方法制備載藥微球包埋率達到90%以上，并隨著星型聚乳酸的增加而增大， 而藥物釋放速度隨著星型聚乳酸含量的增加而下降(圖2)，因為星型聚合物以籠型硅氧烷為核，疏水性聚乳酸為鏈，可作為藥物存儲倉庫，與疏水性藥物的相互作用加強，使得藥物從海藻酸鈉微球中溶出速率減小。由圖可見該載藥微球具有較好的緩釋效果，其緩釋速率可以通過調節星型聚合物與海藻酸鈉的質量比來控制。實施例7含不同分子量星型聚合物的海藻酸鈉微球的釋放曲線稱取一定質量實例1、實例4、實例5制備的微球樣品，在37°C，200mL pH 7. 2磷酸鹽緩沖液條件下，測定藥物釋放速度，繪制釋放曲線。 由圖3可以看出，在星型聚乳酸與海藻酸鈉質量比保持不變 的情況下，隨著星型聚合物分子量的增大，藥物釋放速率降低，聚乳酸臂的增長與疏水性藥物的相互作用加大， 從而降低了藥物的溶出速度，因此，載藥微球的緩釋速率可以通過星型聚合物的相對分子質量來調節。
權利要求
1.一種疏水改性海藻酸鈉水凝膠，它是一種星型聚合物和海藻酸鈉的復合物，其特征是將實驗室自制星型聚合物(圖la)超聲分散到海藻酸鈉溶液中，采用滴液法滴入到氯化鈣水溶液中成凝膠膠，即制得疏水改性海藻酸鈉凝膠(圖lb)。
2.根據權利要求1所述的星型聚乳酸，其特征是以多羥基籠型八聚倍半硅氧烷 (POSS-(OH) 32)為核，與D，L-丙交酯進行活性開環聚合得到星型聚合物P0SS-PLA。
3.根據權利要求1所述的星型聚合物與海藻酸鈉的質量比為5 100 15 100。
4.疏水改性海藻酸鈉水凝膠的制備方法，取一定量的POSS-PLA溶于二甲亞砜，在高速攪拌下滴入質量分數2%的海藻酸鈉水溶液中，并繼續攪拌20分鐘，然后用自制超聲裝置超聲2分鐘，取其混合溶液，用6#醫用針頭滴入到濃度為3%的CaCl2溶液中，熟化2小時， 凝膠用蒸餾水沖洗3次，過濾，低溫干燥即制得疏水改性海藻酸鈉微球。
5.根據權利要求4所述，溶劑二甲亞砜用量與海藻酸鈉溶液的體積比為4% 6%。
全文摘要
一種關于疏水改性海藻酸鈉凝膠的制備方法，屬于生物醫用材料技術領域。本發明制備一種含無機物和疏水性高分子的星型聚合物，再利用超聲分散技術將這種自制的聚合物通過超聲分散到海藻酸鈉溶液中，用滴液法獲得同時具備疏水性和親水性海藻酸鈣雜化凝膠。疏水性藥物布洛芬在其中有較高的包埋率，達到90％以上，并具有較好的緩釋作用，前2h時藥物釋放量降低近45％，克服了海藻酸鈉因親水性強，對疏水性藥物負載量不高，釋藥前期容易發生突釋等問題。本發明的載藥微球制備方便，粒徑(1mm左右)可控，生物相溶性好，它對人體完全無毒，具有作藥物載體的潛在應用價值。
文檔編號A61K47/36GK102219938SQ201010147038
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月15日 優先權日2010年4月15日
發明者倪才華, 馬福文 申請人:江南大學