專利名稱：一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，屬于醫藥技 術領域。
背景技術：
鹽酸頭孢甲肟為日本武田公司研制開發的第三代頭孢菌素，1983年在日本首次上 市，是一種廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用，對革蘭陰性菌具 有強抗菌作用是由于其具有良好的細胞外膜通透性，對內酰胺酶穩定，且對青霉素結 合蛋合(PBPs) 1Α、1Β和3的親和力強，從而對細胞壁粘肽交聯形成具有較強的阻礙作用。臨 床上主要用于各種敏感菌所致的敗血癥、燒傷感染、上呼吸道感染、肺炎、膽囊炎、膽管炎、 腹膜炎、腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手術后感染等。中國專利CN101444514A提供了一種注射用鹽酸頭孢甲肟制劑，由大豆磷脂、膽固 醇、頭孢甲肟制成脂質體制劑。該專利制備工藝較為復雜，而且脂質體的制備包封率很低， 臨床效果不明確。中國專利CN101348494A公開了一種制備高純度鹽酸頭孢甲肟的方法及其相應的 粉針劑，先將鹽酸頭孢甲肟粗品大孔樹脂吸附分離，凝膠柱純化，制得高純度的鹽酸頭孢替 安，再無菌分裝制得粉針劑。該專利從一定程度上提高了鹽酸頭孢替安的純度，但穩定性較 差，遇光、熱極易變質分解，造成質量下降，影響療效。中國專利CN101569628A公開了一種鹽酸頭孢甲肟組合物粉針劑，由鹽酸頭孢甲 肟100-150份和無水碳酸鈉30-35份組成，無菌條件下分裝制得。該專利較為簡單，直接將 原輔料混合，過篩，分裝，但同樣穩定性差，遇光熱分解，極易變質。中國專利CN1526396A公開了一種鹽酸頭孢甲肟的注射劑，采用堿性氨基酸特別 是L-精氨酸替代無水碳酸鈉作為鹽酸頭孢甲肟的助溶劑。該專利用精氨酸代替了無水碳 酸鈉，從一定程度上增加了相應的藥理作用，對使用患者造成一定的影響，限制了部分用藥 人群，造成了一定的局限性。
發明內容
本發明的目的在于提供一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑， 其通過一定的原輔料組合將鹽酸頭孢甲肟制成微球，再和無水碳酸鈉混合無菌分裝制得， 大大增加了鹽酸頭孢甲肟的穩定性，制備工藝簡單，包封率高，使用無水碳酸鈉做助溶劑， 復溶良好，沒有受限性。同時鹽酸頭孢甲肟溶解度較低，不容易完全溶解的缺點通過微球制 劑得到克服，提高了生物利用度。制備微球的原輔料是本領域已知的，主要涉及藥用高分子輔料，其可以是合成的或天然的，藥用高分子輔料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生 物不可降解的組合，優選生物可降解的。可生物降解的藥用高分子輔料，是指各種可以生物 降解但不易溶于水的可藥用的高分子材料，包括但不限于聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸_乙醇酸、聚乳酸_羥基乙酸共聚物、聚鄰酯、聚內酯、聚 酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚 羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、明膠、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一種 或其中的兩種或兩種以上的混合物等。采用上述可以生物降解的藥用高分子輔料時，其分 子量優選處于5，OOO 500，000道爾頓的范圍。分子量大于500，000分子量過大，進入體 內后不容易降解，有可能難以實現適當的血藥濃度，而且釋放時間會變得過長。分子量低于 5000分子量過小，有可能難以實現緩釋的目的。藥用高分子輔料預期的降解速率和本發明 活性成分預期的釋放曲線可取決于所用單體的種類、所用的均聚物或共聚物、以及所用高 分子輔料的不同混合物。本發明優選低分子量的生物降解的藥用高分子輔料，且優選為聚乳酸-聚乙二醇 嵌段共聚物和甘露醇的混合物。本發明的微球可以進一步包含改善微球性質的表面活性劑。適合的表面活性劑包 括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐溫80、失 水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，優選應用泊洛沙姆188。本發明的微球可進一步包含利于活性成分釋放的堿性化合物例如堿性鹽，例如碳 酸鈉、堿性碳酸鋅、氫氧化鎂、碳酸鎂，或魚精蛋白，例如人魚精蛋白或鮭魚魚精蛋白，或具 有胺殘基的天然或合成的聚合物例如聚賴氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，優選應用無水 碳酸鈉。經大量試驗證實，本發明提供了頭孢孟多酯鈉/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射 齊U，其技術方案如下一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其由鹽酸頭孢甲肟、無 水碳酸鈉、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇組成，各 組分重量份數為鹽酸頭孢甲肟1份無水碳酸鈉0.1-0. 2份聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物 0. 5-5份甘油0.2-2 份泊洛沙姆1880.3-3份甘露醇2-10份。作為本發明一優選實施方案，上述所述的藥物組合物微球注射劑，各組分重量份 數為鹽酸頭孢甲肟1份無水碳酸鈉0. 12-0. 18份聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 1.2-4. 5份甘油0. 5-1 份泊洛沙姆1880. 8-2份甘露醇3-6份。上述所述的組分中，其中無水碳酸鈉作為助溶劑，極大提高了鹽酸頭孢甲肟的溶解性，使其復溶良好，澄清，相比于堿性氨基酸沒有藥理作用，沒有局限性。聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物是作為微球的載體，是形成微球的基質。甘油和泊洛沙姆188作為助乳化劑 和表面活性劑，增加了微球的形成和穩定性。甘露醇作為稀釋劑調節，起到一定的稀釋和骨 架作用，使形成的微球外觀圓整，復溶更快。本發明所述的微球可以采用微球的常規制備方法制得，如采用復乳-液中干燥兩 步成球法、噴霧干燥法、溶劑揮發法以及噴霧萃取法。本發明優選噴霧干燥法，噴霧干燥法 的優點包括可以連續操作、生產效率高、如起始原輔料均無菌，則在密閉的生產過程可以滿 足GMP要求；噴霧干燥法制備的微球粒徑較小，均勻性好，藥物釋放快，便于操作控制，重現 性好，有利于工業化生產。本發明還提供了一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑的制備 方法，其中采用噴霧干燥法制備微球，具體步驟為(1)將鹽酸頭孢甲肟、甘油和甘露醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和泊洛沙姆188溶于一定的混合溶劑中，得油 相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min， 然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的 白色微球；(5)將得到的微球和無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢甲肟/ 無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。上述所述的制備方法，其中混合溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、丙酮、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的兩種或兩種以上的混合物， 優選為二氯甲烷和丙酮的混合溶劑，二者體積比為3 1。在配制有機相的時候，所述有機 溶劑的量沒有嚴格限制，只要有機溶劑能夠溶解藥用輔料就行，不過從可行濃度和少用有 機溶劑的平衡角度出發，優選該輔料在有機溶劑中的濃度為1-30% (w/v) 0上述所述的制備方法，其水相向油相中的滴加速度為5-lOml/min。上述所述的制備方法，其噴霧條件為進口溫度為60_90°C，出口溫度約40_50°C， 噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速5_15ml/min，壓縮氣流速度6_10L/min。上述所述的方法制得的微球粒徑在300-800nm之間，藥物鹽酸頭孢甲肟包封率為 82-95%。上述所述的方法制得的微球體外釋放度范圍為1小時內釋放不超過25%，10小 時內釋放為50 60 %，24小時內釋放不小于90 %。本發明優于現有的技術，具體地，其利用注射在體內可生物降解的微球，該微球能 夠在預定時間段內接近線性地控制釋放抗生素，以治療和防止牽涉身體的感染。微球顯示 接近線性的抗生素遞送，遞送時間為1天，其水平超過對于通常發現為感染原因的有機體 的最小抑菌濃度(MIC)。因此本發明的一個目的是提供用于治療和防止感染的抗生素微球， 該微球能夠在延長的時間段內接近線性地釋放抗生素，其水平超過對于通常發現為感染原 因的有機體的最小抑菌濃度。雖不拘于已有理論，但可以認為本發明緩釋微球的作用機理是當其注射入體內以 后，隨血液循環逐步擴散，體內循環過程中，因為可生物降解樹脂不溶于水，但可以被機體逐步降解，隨著其逐步降解，微球中所包含的藥物被逐步釋放出來，由此實現緩釋和長效的 目的。作為本發明另一優選實施方案，所述的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微 球注射劑的制備方法，具體步驟為(1)將鹽酸頭孢甲肟、甘油和甘露醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和泊洛沙姆188溶于一定的混合溶劑中，得油 相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為 5-10ml/min,滴完后攪拌10-30min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3_5次，轉速 15000r/min，每次5_10min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為60-90°C，出口 溫度約40-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm，噴液流速5_15ml/min，壓縮氣流速度6-lOL/min，噴 霧干燥，得到形狀均一的白色微球；(5)將得到的微球和無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢甲肟/ 無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。為了將本發明的微球制成注射劑，也可以將微球進行滅菌。本發明可以采用的滅 菌方法可以是藥學領域的任意滅菌法，例如各種物理滅菌法或者化學滅菌法，諸如濕熱滅 菌法、干熱滅菌法、除菌濾過法、輻射滅菌法和環氧乙烷滅菌法等。本發明所述的微球注射劑，使用前例如加入規定量的注射用水均勻混懸，制成注 射液。然后例如肌注來給藥的。例如，本發明產品可以一次注射一瓶，一日注射1次等。本發明制備的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，相比于現有技 術，優點表現在(1)穩定性好，主要成分鹽酸頭孢甲肟被包埋于微球內，大大提高了制劑的穩定 性；(2)微球包封率高，采用本發明的特定組分和噴霧干燥法制備的微球，包封率相比 于其他方法和組分大大提高；(3)制備工藝簡單，本發明采用一般制劑常用的生產設備，無特殊操作，成本低；(4)使用無水碳酸鈉做助溶劑，復溶良好，沒有藥理受限性。
圖1是實施例1所制微球的鹽酸頭孢甲肟的體外釋放曲線，曲線A為在PH7. 4的 模擬釋放液中的鹽酸頭孢甲肟的體外釋放。圖2是實施例2所制微球的鹽酸頭孢甲肟的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察加速試驗1個 月在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖3是實施例3所制微球的鹽酸頭孢甲肟的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察加速試驗2個 月在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖4是實施例4所制微球的鹽酸頭孢甲肟的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察加速試驗3個月在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖5是實施例5所制微球的鹽酸頭孢甲肟的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性 考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察加速試驗6個 月在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。
具體實施例方式實施例1鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢甲肟50g無水碳酸鈉6g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物 60g甘油25g泊洛沙姆18840 g甘露醇150g制備過程(1)將50g鹽酸頭孢甲肟、25g甘油和150g甘露醇溶于800ml注射用水中，得水 相；(2)將60g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和40g泊洛沙姆188溶于500ml體積比 為3 1的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為5ml/ min,滴完后攪拌lOmin，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3次，轉速15000r/min，每次 lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為60°C，出口溫度 約40°C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速5ml/min，壓縮氣流速度6L/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球和6g無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢甲 肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。對比實施例1除了不含甘露醇成分之外，應用與實施例1相同的處方與工藝，制備對比實施例1 的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑。實施例2鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢甲肟IOOg無水碳酸鈉18g聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 450g甘油IOOg泊洛沙姆188200g甘露醇600g
制備過程(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟、IOOg甘油和600g甘露醇溶于2000ml注射用水中，得水相；(2)將450g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和200g泊洛沙姆188溶于1500ml體積 比為3 1的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為IOml/ min,滴完后攪拌30min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌5次，轉速15000r/min，每次 5min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為90°C，出口溫度 約50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度lOL/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球和18g無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢甲 肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。對比實施例2除了不含泊洛沙姆188成分之外，應用與實施例2相同的處方與工藝，制備對比實 施例2的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑。實施例3鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢甲肟200g無水碳酸鈉30g聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 640g甘油150g泊洛沙姆188280g甘露醇900g制備過程(1)將200g鹽酸頭孢甲肟、150g甘油和900g甘露醇溶于3000ml注射用水中，得 水相；(2)將640g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和280g泊洛沙姆188溶于2500ml體積 比為3 1的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為8ml/ min,滴完后攪拌20min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌4次，轉速15000r/min，每次 7min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為75°C，出口溫度 約45°C，噴嘴大小0. 8mm,噴液流速lOml/min，壓縮氣流速度7. 5L/min,噴霧干燥，得到形狀 均一的白色微球；(5)將得到的微球和30g無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢甲 肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。對比實施例3除了不含甘油成分之外，應用與實施例3相同的處方與工藝，制備對比實施例3的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑。實施例4鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢甲肟25g無水碳酸鈉4. 5g聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 IOOg甘油12. 5g泊洛沙姆18850g甘露醇75g制備過程同實施例1，制得鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。對比實施例4除了用吐溫80代替泊洛沙姆188成分之外，應用與實施例4相同的處方與工藝， 制備對比實施例4的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑。實施例5鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢甲肟IOOg無水碳酸鈉12g聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 120g甘油IOOg泊洛沙姆18880g甘露醇600g制備過程同實施例1，制得鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。對比實施例5除了用PLGA代替聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的成分之外，應用與實施例5相同 的處方與工藝，制備對比實施例5的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉注射劑。試驗例1微球的形態、粒徑及其分布微球的形態、粒徑及其分布是保證藥物發揮應有作用的重要一環。采用校正過的 帶目鏡測微儀的光學顯微鏡，將制備的干燥微球粉末用含0. 02%的Tween-80水溶液分散 后，測定本發明實施例1-5制備的微球的粒徑，90%的粒徑小于600nm，全部介于300-800nm 之間，形態為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。本發明對比實施例1-5制備的微球粒徑 為無規則形態，分布不均勻，粒徑全部大于950nm。試驗例2微球的包封率測定將微球用離心或過濾等方法分離后，用HPLC法檢測微球內的藥物鹽酸頭孢甲肟 的含量，通過公式包封率=微球內的藥量/(微球內的藥量+介質中的藥量)X 100%計算實施例1-5制備的微球的包封率，均介于82% -95%之間。鹽酸頭孢甲肟含量檢測法為用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以水-乙腈-冰醋酸(50 10 1)為流動相，流速lml/min，檢測波長為254nm。計算數次進樣結果，相對標準差(RSD)不得過2.0%。
精密稱取適量(約相當于頭孢甲肟50mg)，置50ml量瓶中，加0. lmol/L磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6. 4g，磷酸氫二鈉18. 9g，用水750ml溶解，用lmol/L氫氧化鈉調pH 值6. 8，用水稀釋至1000ml) IOml使溶解，用流動相稀釋至刻度；精密量取4ml，置50ml量瓶 中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取頭孢甲 肟對照品同法測定，按外標法計算含量。試驗例3微球的體外釋放試驗經研究發現，采用一定pH值(ρΗ7. 4)的磷酸緩沖溶液，藥物釋放行為與體內類似， 因此雖然其環境與人體內環境不完全相同，但是大致認為可以表現體內的釋放模式。試驗樣品根據本發明實施例1-5所述的方法制備的微球。實驗儀器水浴恒溫振蕩器、離心機。實驗條件溫度37士0.5°C，轉速100rpm。實驗方法精密稱取實驗樣品約10mg，置于容積為IOOml的具蓋血清瓶中，加90ml 釋放介質(PH = 7. 4磷酸鈉緩沖溶液)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉速按 時取樣。取樣方法精取5ml溶液，3000轉條件下離心lOmin，再補加5ml的釋放介質，取出 液用HPLC檢測。取樣時間點(小時):1、4、7、10、13、16、20、24試驗結果本發明實施例1-5中所制備的微球釋放試驗1小時的累積釋放率分別 為 15. 8%、16. 4%、17. 6%、19. 8%、18. 3%，10 小時的累積釋放率分別為 55. 7%,54. 6%, 56. 9%,57. 8%,56. 3%, 24 小時的累積釋放率 94. 3%,93. 4%,95. 1%,94. 9%,93. 6%。微 球釋放試驗結果參見附圖1-5曲線A。根據上述同樣的方法，測試了對比實施例1-5制備的微球，與實施例1-5制備的微 球相比，分別存在粒徑較大，分布不均勻，形狀不規則，釋放慢，包封率低，穩定性差等不足， 因此這些對比實施例從不同方面充分本發明的技術方案意外地具有令人滿意的有益效果。試驗例4穩定性考察將本發明實施例1-5制備的樣品和浙江尖峰藥業生產的注射用鹽酸頭孢甲肟分 別于高溫40°C、相對濕度75%條件下加速試驗6個月，分別在第0、1、2、3、6個月末取樣，檢 測各項指標的變化，結果本發明實施例制備的樣品各項檢測指標均無明顯變化，而上市制 劑加速6個月后有關物質明顯增加，含量明顯降低，復溶后澄清度不符合規定。說明了本發 明在增加產品穩定性方面的優越性。將制備的微球在穩定性試驗的條件下放置6個月后， 與試驗前相比較，注射用微球的外觀形態沒有發生變化；體外加速釋放曲線間無顯著性差 異，即附圖2-5中曲線B與曲線A類似；說明了本發明的注射用微球具有優異的穩定性和釋 放度。
權利要求
一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于由鹽酸頭孢甲肟、無水碳酸鈉、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分重量份數為 鹽酸頭孢甲肟1份無水碳酸鈉0. 1-0. 2份聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物0. 5-5份甘油0. 2-2份泊洛沙姆1880. 3-3份甘露醇2-10份。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分重量份數為 鹽酸頭孢甲肟1份無水碳酸鈉0. 12-0. 18份聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物1. 2-4. 5份甘油0. 5-1份泊洛沙姆1880. 8-2份甘露醇3-6份。
4.根據權利要求1-3任一所述的藥物組合物微球注射劑的制備方法，其特征在于采用 噴霧干燥法制得微球。
5.根據權利要求4的制備方法，其特征在于包括以下制備步驟(1)將鹽酸頭孢甲肟、甘油和甘露醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和泊洛沙姆188溶于一定的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min，然后 轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色 微球；(5)將得到的微球和無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢甲肟/無水 碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。
6.根據權利要求5的方法，其特征在于混合溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的兩種或兩種以上的混 合物，優選為二氯甲烷和丙酮的混合溶劑，二者體積比為3 1。
7.根據權利要求5-6任一所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度為 5_10ml/mino
8.根據權利要求5-7任一所述的方法，其特征在于噴霧條件為進口溫度為60-90°C， 出口溫度約40-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速5-15ml/min，壓縮氣流速度6-10L/min
9.根據權利要求4-8任一所述方法制得的微球注射劑和根據權利要求1-3任一所述 的微球注射劑，其特征在于所述微球粒徑在300-800nm之間，藥物鹽酸頭孢甲肟包封率為 82-95%。
10.根據權利要求1-3、9任一所述的微球注射劑，其特征在于所述微球體外釋放度范 圍為1小時內釋放不超過25%，10小時內釋放為50 60%，24小時內釋放不小于90%。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于由鹽酸頭孢甲肟、無水碳酸鈉、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇組成。本發明的優選方案為一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于由1份鹽酸頭孢甲肟、0.12-0.18份無水碳酸鈉、1.2-4.5份聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、0.8-2份泊洛沙姆188、0.5-1份甘油和3-6份甘露醇組成。相比于現有技術，本發明制備的鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑穩定性好，制備工藝簡單適宜工業化生產，包封率高，使用無水碳酸鈉做助溶劑，復溶良好，并具有合適的緩釋作用。
文檔編號A61K31/546GK101822644SQ201010143589
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月12日 優先權日2010年4月12日
發明者陶靈剛 申請人:陶靈剛