專利名稱：一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，屬于醫藥技 術領域。
背景技術：
鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素類抗生素，其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉 素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽 成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。臨床上用 于治療敏感菌所致的感染，如肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染以及手術和外傷 所致的感染和敗血癥等。中國專利CN101584665A公開了一種注射用鹽酸頭孢替安藥物組合物無菌粉針 齊U，由鹽酸頭孢替安500-600重量份，無水碳酸鈉110-150重量份組成，無菌條件下分裝制 得。該專利較為簡單，直接將原輔料混合，過篩，分裝，但同樣穩定性差，遇光熱分解，極易變 質，注射時刺激性強，易引起血管疼痛、血栓性靜脈炎等反應。。中國專利CN101461813A公開了一種注射用頭孢替安脂質體前體制劑，主要成分 包括注射用蛋磷脂、膽固醇、頭孢替安與凍干支持劑。該專利制備工藝較為復雜，而且脂質 體的制備包封率很低，臨床效果不明確。中國專利CN101559040A公開了一種鹽酸頭孢替安藥物組合物及其制劑，由鹽酸 頭孢替安和堿性氨基酸組成。該專利用堿性氨基酸代替了無水碳酸鈉，從一定程度上增加 了相應的藥理作用，對使用患者造成一定的影響，限制了部分用藥人群，造成了一定的局限 性。
發明內容
本發明的目的在于提供一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑， 其通過一定的原輔料組合將鹽酸頭孢替安制成微球，再和無水碳酸鈉混合無菌分裝制得， 大大增加了鹽酸頭孢替安的穩定性，制備工藝簡單且適宜工業化生產，包封率高，使用無水 碳酸鈉做助溶劑，復溶良好，并具有優異的緩釋作用。 現已有許多微球研究的報道，一般以聚合物為骨架材料來制備微球，所述聚合物 主要涉及藥用高分子輔料，其可以是合成的或天然的，藥用高分子輔料也可以是生物可降 解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的組合，優選生物可降解的。可生 物降解的藥用高分子輔料，是指各種可以生物降解但不易溶于水的可藥用的高分子材料， 包括但不限于聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸_乙醇酸、 聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羥基 丁酸酯_羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸_聚 乙二醇、明膠、白蛋白中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物等。采用上述可以生物降 解的藥用高分子輔料時，其分子量優選處于5，000 500，000道爾頓的范圍。分子量大于500，OOO分子量過大，進入體內后不容易降解，有可能難以實現適當的血藥濃度，而且釋放時間會變得過長。分子量低于5000分子量過小，有可能難以實現緩釋的目的。藥用高分子 輔料預期的降解速率和本發明活性成分預期的釋放曲線可取決于所用單體的種類、所用的 均聚物或共聚物、以及所用高分子輔料的不同混合物。上述可以生物降解的藥用高分子輔料優選聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，其 分子量5，000-100，000道爾頓之間。聚酯類是迄今研究最多、應用最廣的生物降解合成高 分子，它們基本上都是羥基酸或其內酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸和羥基乙酸。乳酸 包括D-型、L-型及DL-型，直接由一種乳酸縮合得到的聚乳酸，分子量較低，分別用P⑶ LA、P (L) LA和P (DL) LA表示，或稱PLA。由羥基乙酸縮合得到的聚酯用PGA表示。由乳酸和 羥基乙酸直接縮合的聚乳酸-羥基乙酸共聚物，用PLGA表示，或分別用P (D) LGA、P (L) LGA、 P(DL) LGA 表示。對于本發明優選的聚乳酸-羥基乙酸共聚物而言，其分子量在5，000-100, 000道 爾頓之間，優選分子量在5000-20000之間，最優選在5000-10000之間，其中乳酸和羥基乙 酸的聚合比在約95 5-5 95之間，優選為約40 60-75 25，最優選為約50 50。 最優選聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為5000-10000，例如約5000、約6000、約7000、約 8000、約 9000 和約 10，000。本發明的微球可以進一步包含改善微球性質的表面活性劑。適合的表面活性劑包 括但不限于泊洛沙姆、脂肪酸山梨坦80、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸 酯、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，優選應用脂肪酸山梨坦80。本發明的 微球可以進一步包含可以影響微球釋放的修飾材料，此類材料的非限制性實例包括但不限 于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、糊精、聚乙二醇、葡萄糖和山梨醇，優選應用山梨醇。本發明的微球可進一步包含利于活性成分釋放的堿性化合物例如堿性鹽，例如碳 酸鈉、堿性碳酸鋅、氫氧化鎂、碳酸鎂，或魚精蛋白，例如人魚精蛋白或鮭魚魚精蛋白，或具 有胺殘基的天然或合成的聚合物例如聚賴氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。經大量試驗證實，本發明提供了頭孢孟多酯鈉/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射 齊U，其技術方案如下一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其由鹽酸頭孢替安、無 水碳酸鈉、PLGA、脂肪酸山梨坦80、甘油和山梨醇組成，各組分重量份數為鹽酸頭孢替安1份無水碳酸鈉0.1-0. 3份PLGA1-8 份甘油0.5-3 份脂肪酸山梨坦80 0. 5-5份山梨醇1-15份。作為本發明一優選實施方案，上述所述的藥物組合物微球注射劑，各組分重量份 數為鹽酸頭孢替安1份無水碳酸鈉0. 15-0. 2份PLGA2. 5-5 份
甘油0· 8-1. 5 份脂肪酸山梨坦80 1-3份山梨醇5-10份。上述所述的組分中，其中無水碳酸鈉作為助溶劑，極大提高了鹽酸頭孢替安的溶解性，使其復溶良好，澄清，相比于堿性氨基酸沒有藥理作用，沒有局限性。PLGA是作為微球 的載體，是形成微球的基質。甘油和脂肪酸山梨坦80作為助乳化劑和表面活性劑，增加了 微球的形成和穩定性。山梨醇作為稀釋修飾劑，起到一定的稀釋、修飾和骨架作用，使形成 的微球外觀圓整，復溶更快。本發明所述的微球可以采用微球的常規制備方法制得，如采用復乳-液中干燥兩 步成球法、噴霧干燥法、溶劑揮發法以及噴霧萃取法。本發明優選噴霧干燥法，噴霧干燥法 的優點包括可以連續操作、生產效率高、如起始原輔料均無菌，則在密閉的生產過程可以滿 足GMP要求；噴霧干燥法制備的微球粒徑較小，均勻性好，藥物釋放快，便于操作控制，重現 性好，有利于工業化生產。本發明還提供了一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑的制備 方法，其中采用噴霧干燥法制備微球，具體步驟為(1)將鹽酸頭孢替安、甘油和山梨醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將PLGA和脂肪酸山梨坦80溶于一定的有機溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min， 然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的 白色微球；(5)將得到的微球和無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢替安/ 無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。上述所述的制備方法，其中有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、丙酮、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中一種或的兩種或兩種以上的 混合物，優選為二氯甲烷和甲苯的混合溶劑，二者體積比為2 1。在配制有機相的時候，所 述有機溶劑的量沒有嚴格限制，只要有機溶劑能夠溶解藥用輔料就行，不過從可行濃度和 少用有機溶劑的平衡角度出發，優選該輔料在有機溶劑中的濃度為1-30% (w/v) 0上述所述的制備方法，其水相向油相中的滴加速度為5-lOml/min。上述所述的制備方法，其噴霧條件為進口溫度為60_90°C，出口溫度約40_50°C， 噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速6_15ml/min，壓縮氣流速度7_10L/min。上述所述的方法制得的微球粒徑在350-880nm之間，藥物鹽酸頭孢替安包封率為 85-96%。上述所述的方法制得的微球體外釋放度范圍為1小時內釋放不超過30%，10小 時內釋放50 60 %，24小時內釋放不小于90 %。本發明優于現有的技術，具體地，其利用注射在體內可生物降解的微球，該微球能 夠在預定時間段內接近線性地控制釋放抗生素，以治療和防止牽涉身體的感染。微球顯示 接近線性的抗生素遞送，遞送時間為1天，其水平超過對于通常發現為感染原因的有機體 的最小抑菌濃度(MIC)。因此本發明的一個目的是提供用于治療和防止感染的抗生素微球，該微球能夠在延長的時間段內接近線性地釋放抗生素，其水平超過對于通常發現為感染原因的有機體的最小抑菌濃度(MIC)。雖不拘于已有理論，但可以認為本發明緩釋微球的作用機理是當其注射入體內以 后，隨血液循環逐步擴散，體內循環過程中，因為可生物降解樹脂不溶于水，但可以被機體 逐步降解，隨著其逐步降解，微球中所包含的藥物被逐步釋放出來，由此實現緩釋和長效的 目的。作為本發明另一優選實施方案，所述的鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微 球注射劑的制備方法，具體步驟為(1)將鹽酸頭孢替安、甘油和山梨醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將PLGA和脂肪酸山梨坦80溶于一定的有機溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為 5-10ml/min,滴完后攪拌10-30min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3_5次，轉速 15000r/min，每次5_10min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為60-90°C，出口 溫度約40-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速6-15ml/min，壓縮氣流速度7-lOL/min，噴 霧干燥，得到形狀均一的白色微球；(5)將得到的微球和無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢替安/ 無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。為了將本發明的微球制成注射劑，也可以將微球進行滅菌。本發明可以采用的滅 菌方法可以是藥學領域的任意滅菌法，例如各種物理滅菌法或者化學滅菌法，諸如濕熱滅 菌法、干熱滅菌法、除菌濾過法、輻射滅菌法和環氧乙烷滅菌法等。本發明所述的微球注射劑，使用前例如加入規定量的注射用水均勻混懸，制成注 射液。然后例如肌注來給藥的。例如，本發明產品可以一次注射一瓶，一日注射1次等。本發明制備的鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，相比于現有技 術，優點表現在(1)穩定性好，主要成分鹽酸頭孢替安被包埋于微球內，大大提高了制劑的穩定 性；(2)微球包封率高，采用本發明的特定組分和噴霧干燥法制備的微球，包封率相比 于其他方法和組分大大提高；(3)制備工藝簡單，本發明采用一般制劑常用的生產設備，無特殊操作，成本低；(4)使用無水碳酸鈉做助溶劑，復溶良好，沒有藥理受限性。
圖1是實施例1所制微球的鹽酸頭孢替安的體外釋放曲線，曲線A為在PH7. 4的 模擬釋放液中的鹽酸頭孢替安的體外釋放。圖2是實施例2所制微球的鹽酸頭孢替安的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性 考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察1個月后在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖3是實施例3所制微球的鹽酸頭孢替安的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察2個月后在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖4是實施例4所制微球的鹽酸頭孢替安的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性 考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察3個月后在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖5是實施例5所制微球的鹽酸頭孢替安的體外釋放曲線，曲線A為微球穩定性考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩定性考察6個月后在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。
具體實施例方式實施例1鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢替安50g無水碳酸鈉7. 5gPLGA125g甘油40g脂肪酸山梨坦8050g山梨醇250g制備過程(1)將50g鹽酸頭孢替安、40g甘油和250g山梨醇溶于IOOOml注射用水中，得水 相；(2)將125gPLGA和50g脂肪酸山梨坦80溶于500ml體積比為2 1的二氯甲烷 和甲苯混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為5ml/ min,滴完后攪拌lOmin，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3次，轉速15000r/min，每次 lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為60°C，出口溫度 約40°C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速6ml/min，壓縮氣流速度7L/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球和7. 5g無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢 替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。實施例2鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢替安IOOg無水碳酸鈉20gPLGA500g甘油150g脂肪酸山梨坦80300g山梨醇IOOOg
制備過程(1)將IOOg鹽酸頭孢替安、150g甘油和IOOOg山梨醇溶于3000ml注射用水中，得水相；(2)將500gPLGA和300g脂肪酸山梨坦80溶于2000ml體積比為2 1的二氯甲
烷和甲苯混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為IOml/ min,滴完后攪拌30min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌5次，轉速15000r/min，每次 5min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為90°C，出口溫度 約50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度lOL/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球和20g無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢替 安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。實施例3鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢替安200g無水碳酸鈉40gPLGA500g甘油300g脂肪酸山梨坦80200g山梨醇2000g制備過程(1)將200g鹽酸頭孢替安、300g甘油和2000g山梨醇溶于5000ml注射用水中，得 水相；(2)將500gPLGA和200g脂肪酸山梨坦80溶于2000ml體積比為2 1的二氯甲
烷和甲苯混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為8ml/ min,滴完后攪拌20min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌4次，轉速15000r/min，每次 7min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件進口溫度為75°C，出口溫度 約45°C，噴嘴大小0. 8mm,噴液流速lOml/min，壓縮氣流速度7. 5L/min,噴霧干燥，得到形狀 均一的白色微球；(5)將得到的微球和40g無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢替 安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。實施例4鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢替安25g無水碳酸鈉3. 75gPLGA125g
甘油20g脂肪酸山梨坦8075g山梨醇125g制備過程同實施例1，制得鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。實施例5鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉注射劑的制備處方(100瓶)鹽酸頭孢替安IOOg無水碳酸鈉18gPLGA400g甘油120g脂肪酸山梨坦80200g山梨醇750g制備過程同實施例1，制得鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。試驗例1微球的形態、粒徑及其分布微球的形態、粒徑及其分布是保證藥物發揮應有作用的重要一環。采用校正過的 帶目鏡測微儀的光學顯微鏡測定本發明實施例1-5制備的微球的粒徑，92%的粒徑小于 650nm,全部介于350-880nm之間，形態為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。試驗例2微球的包封率測定將微球用離心或過濾等方法分離后，用HPLC法檢測微球內的藥物鹽酸頭孢替安 的含量，通過公式包封率=微球內的藥量/(微球內的藥量+介質中的藥量)X 100%計算實施例1-5制備的微球的包封率，均介于85% -96%之間。鹽酸頭孢替安含量檢測法為用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，硫酸銨溶液(稱取硫酸銨13. lg，加水850ml溶解， 用2mol/L氨水調節pH值至6. 5)-乙腈(850 150)為流動相，檢測波長為254nm，理論塔 板數按鹽酸頭孢替安峰計算應不低于2000，拖尾因子應不大于1. 8。精密稱取本品適量，加水溶解并制成每Iml中含鹽酸頭孢替安Img的溶液，精密量 取5ml，置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 μ 1注入液相色譜儀，記錄 色譜圖，另取對照品適量，按外標法以峰面積計算鹽酸頭孢替安的含量。試驗例3微球的體外釋放試驗經研究發現，采用一定pH值(ρΗ7. 4)的磷酸緩沖溶液，藥物釋放行為與體內類似，因此雖然其環境與人體內環境不完全相同，但是大致認為可以表現體內的釋放模式。試驗樣品根據本發明實施例1-5所述的方法制備的微球。實驗儀器水浴恒溫振蕩器、離心機。實驗條件溫度37士0.5°C，轉速100rpm。實驗方法精密稱取實驗樣品約10mg，置于容積為IOOml的具蓋血清瓶中，加90ml 釋放介質(PH = 7. 4磷酸鈉緩沖溶液)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉速按 時取樣。取樣方法精取5ml溶液，3000轉條件下離心lOmin，再補加5ml的釋放介質，取出液用HPLC檢測。取樣時間點(小時):1、4、7、10、13、16、20、24試驗結果本發明實施例1-5中所制備的微球釋放試驗1小時的累積釋放率分別為 19. 6%U8. 2%,18. 0%,19. 2%Λ . 6%, 10 小時的累積釋放率 57. 8%,56. 3%,56. 7%, 57. 4%,55. 7%,24 小時的累積釋放率 94. 1%,93. 2%,93. 9%,94. 1%,92. 5%。微球釋放 試驗結果參見圖1-5曲線Α。試驗例4穩定性考察將本發明實施例1-5制備的樣品和哈藥集團制藥總廠生產的注射用鹽酸頭孢替 安分別于高溫40°C、相對濕度75%條件下加速試驗6個月，檢測各項指標的變化，結果本發 明實施例1-5制備的樣品各項檢測指標均無明顯變化，而上市制劑加速6個月后有關物質 明顯增加，含量明顯降低，復溶后澄清度不符合規定。說明了本發明在增加產品穩定性方面 的優越性。將制備的微球在穩定性試驗的條件下放置6個月后，與試驗前相比較，注射用微 球的外觀形態沒有發生變化；體外加速釋放曲線間無顯著性差異，即附圖2-5中曲線B與曲 線A類似；說明了本發明的注射用微球具有優異的穩定性和釋放度。
權利要求
一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于由鹽酸頭孢替安、無水碳酸鈉、PLGA、脂肪酸山梨坦80、甘油和山梨醇組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分重量份數為 鹽酸頭孢替安1份無水碳酸鈉0. 1-0. 3份PLGA1-8 份甘油0. 5-3份脂肪酸山梨坦800.5-5份山梨醇1-15份。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分重量份數為 鹽酸頭孢替安1份無水碳酸鈉0. 15-0. 2份PLGA2. 5-5 份甘油0. 8-1. 5份脂肪酸山梨坦801-3份山梨醇5-10份。
4.根據權利要求1-3任一所述藥物組合物微球注射劑的制備方法，其特征在于采用噴 霧干燥法制得微球。
5.根據權利要求4的制備方法，其特征在于包括以下制備步驟(1)將鹽酸頭孢替安、甘油和山梨醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將PLGA和脂肪酸山梨坦80溶于一定的有機溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min，然后 轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色 微球；(5)將得到的微球和無水碳酸鈉混合均勻，分裝至西林瓶中，得到鹽酸頭孢替安/無水 碳酸鈉藥物組合物微球注射劑。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲 苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種或 兩種以上的混合物，優選為二氯甲烷和甲苯的混合溶劑，二者體積比為2 1。
7.根據權利要求5-6任一所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度為 5_10ml/mino
8.根據權利要求5-7任一所述的方法，其特征在于噴霧條件為進口溫度為60-90°C，出 口溫度約40-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速6-15ml/min，壓縮氣流速度7-lOL/min。
9.根據權利要求4-8任一所述方法制得的微球注射劑和根據權利要求1-3任一所 述的微球注射劑，其特征在于微球粒徑在350-880nm之間，藥物鹽酸頭孢替安包封率為 85-96%。
10.根據權利要求1_3、9任一所述的微球注射劑，其特征在于微球體外釋放度范圍為 1小時內釋放不超過30 %，10小時內釋放50 60 %，24小時內釋放不小于90 %。`
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于由鹽酸頭孢替安、無水碳酸鈉、PLGA、脂肪酸山梨坦80、甘油和山梨醇組成。特別地，由1份鹽酸頭孢替安、0.15-0.2份無水碳酸鈉、2.5-5份PLGA、1-3份脂肪酸山梨坦80、0.8-1.5份甘油和5-10份山梨醇組成。相比于現有技術，本發明制備的鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑具有穩定性好、包封率高、制備工藝適宜工業化生產，并具有合適的緩釋作用。
文檔編號A61K9/16GK101810584SQ201010143578
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月12日 優先權日2010年4月12日
發明者廖愛國 申請人:海南美大制藥有限公司