專利名稱：鹽酸克林霉素組合藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸克林霉素組合藥物及其制備方法。
背景技術：
鹽酸克林霉素為廣譜抗生素。用于治療呼吸系統感染，泌尿生殖系統感染，骨和 關節感染，皮膚軟組織感染，預防手術感染，腹腔內感染。是一個治病面廣的藥物，但其有過 敏甚至過敏性休克，胃腸道惡嘔吐、腹瀉，血液、肝、腎系統損害等不良反應。消除和減輕其 不良反應，其是一個大有市場前景的藥物。
發明內容
為了克服現有技術中制備的鹽酸克林霉素制劑的不良反應，本發明體供一種鹽酸 克林霉素組合藥物及其制備方法。本發明提供的鹽酸克林霉素的組合藥物，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素0. 25-0. 6硫普羅寧0. 05-0. 1還原型谷胱甘肽0. 02-0. 04本發明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-20倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的 鹽酸克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調整藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的 劑型A.按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體 中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得鹽酸克林霉素組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體 至60-80目，測定鹽酸克林霉素含量，按常法再配制成鹽酸克林霉素鈉的0. 9%氯化鈉注射 液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。本發明的頭孢呋辛組合藥物的優勢有
1.本發明采用超濾膜分離熱原代替現有技術的活性炭除熱原工藝。現有技術的活 性炭除熱原工藝，不但除熱原不徹底，而且把活性炭中重金屬離子及活性炭微粒污染藥液， 重金屬離子氧化鹽酸克林霉素、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽，尤其是3價鐵離子氧化頭孢呋 辛、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽后，本身還原為2價鐵離子，在光照下，2價鐵離子在空氣中 又氧化為3價鐵離子，3價鐵離子再氧化頭孢呋辛、硫普羅寧、谷胱甘肽，循環往復；熱原及 頭孢呋辛的鈉氧化產物對人體產生過敏反應，本發明采用膜分離熱原性物質，采用組合物 藥液調PH值7. 8-8. 0，使重金屬及鐵離子沉淀完全，還原劑還原性谷胱甘肽與硫普羅寧組 合型還原劑及抗毒劑，抗鹽酸克林霉素在制造、儲運個、使用過程中在體內外的氧化、過氧 化反應產生的熱原及過敏反應；2.硫普羅寧，其有重要的生理作用其一在人體內能保肝護肝，并與肝內重金屬 毒物或藥物結合，其結合物從尿中排出體外，硫普羅寧還有抗氧化、抗過氧化作用；谷胱甘 肽化學物質中毒性肝炎、病毒性肝炎有治療作用，對放療、化療患者體征及肝細胞恢復作 用，對有機磷、胺基及硝基化合物重金屬及有機物中毒有治療作用，對人體過敏反應有治療 作用，有抗光氧化及過氧化作用，本發明把硫普羅寧與谷胱甘肽組合，不僅可增強硫普羅寧 對肝損害治療作用，而且可抗鹽酸克林霉素氧化及過氧化作用，可抗鹽酸克林霉素氧化及 過氧化物的過敏作用；3.本發明用截流分子量1500D的超濾膜分離熱原，既比活性炭除熱原工藝徹底， 也比用截留分子量20000D的超濾膜分離徹底，雖然熱原物質分子量大于20000D，本研究發 現也有2000D的熱原物質分子片斷也會有熱原反應，所以必需分離2000D分子量的熱原片 斷分子。所以本發明的藥物分離熱原徹底，無熱原反應；4.本發明的藥物由于鹽酸克林霉素一硫普羅寧-谷胱甘肽三者優勢互補組合，消 除藥物過敏反應及氧化、過氧化反應，所以本發明藥物療效穩定、質量可控、使用安全。
具體實施例方式實施例1本發明提供的鹽酸克林霉素的組合藥物，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素0. 25硫普羅寧0. 1還原型谷胱甘肽 0. 02本發明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的 鹽酸克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8 %的鹽酸 調整藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；
(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的 劑型A.按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體 中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得鹽酸克林霉素組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體 至60-80目，測定鹽酸克林霉素含量，按常法再配制成鹽酸克林霉素鈉的0. 9%氯化鈉注射 液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。實施例2本發明提供的鹽酸克林霉素的組合藥物，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素0. 6硫普羅寧0. 1還原型谷胱甘肽0. 04本發明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的 鹽酸克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調整藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；(6)將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的 劑型A.按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(4)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體 中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得鹽酸克林霉素組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(4)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體 至60-80目，測定鹽酸克林霉素含量，按常法再配制成鹽酸克林霉素鈉的0. 9%氯化鈉注射 液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。實施例3
本發明提供的鹽酉1克林霉素的組合藥物，由如下重量份數的藥效成分制成
鹽酸克林霉素0. 25
硫普羅寧0. 1
還原型谷胱甘肽0. 02
本發明提供制備上述藥物的方法，步驟如下
(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的 鹽酸克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調整藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的 劑型A.按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體 中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得鹽酸克林霉素組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體 至60-80目，測定鹽酸克林霉素含量，按常法再配制成鹽酸克林霉素鈉的0. 9%氯化鈉注射 液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。實施例4本發明提供的鹽酸克林霉素的組合藥物，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素0. 6硫普羅寧0. 1還原型谷胱甘肽0. 04本發明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的 鹽酸克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調整藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的 劑型A.按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體 中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得鹽酸克林霉素組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體 至60-80目，測定鹽酸克林霉素含量，按常法再配制成鹽酸克林霉素鈉的0. 9%氯化鈉注射 液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。實施例5本發明提供的鹽酸克林霉素的組合藥物，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素1. 5硫普羅寧0.25還原型谷胱甘肽 0. 033本發明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的 鹽酸克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調整藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的 劑型A.按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體 中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得鹽酸克林霉素組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學允許的鹽酸克林霉素的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無 菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體 至60-80目，測定鹽酸克林霉素含量，按常法再配制成鹽酸克林霉素鈉的0. 9%氯化鈉注射 液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。藥效學驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗模型的小鼠，體重 18-22g，雌雄各半，隨機分組，每組動物50只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌模型小鼠、流感嗜血桿菌模型小鼠四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 為感染菌量。(4)感染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定)，經尾 靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進行不給藥對照、現 有技術制備的注射用鹽酸克林霉素對照、本發明藥物對照。每組模型動物50只。感染后立即靜注給藥或口服，每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應，連續7天，記錄小鼠死 亡數。試驗結果 可見，本發明鹽酸克林霉素組合藥物在安全性、穩定性、療效都全面優于現有技術 制備的鹽酸克林霉素。 已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅 是為了說明本發明而已，在不偏離本發明的精神和范圍的前提下，本領域的技術人員可以 設計出本發明的多種替代方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。
權利要求
一種鹽酸克林霉素的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素0.25-0.6硫普羅寧0.05-0.1還原型谷胱甘肽 0.02-0.04
2.制備權利要求1所述的鹽酸克林霉素組合藥物的方法，其特征在于，步驟如下(1)取重量為所述鹽酸克林霉素重量5-20倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的鹽酸 克林霉素、還原性谷胱甘肽、硫普羅寧溶解完權，得到鹽酸克林霉素組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥液；(3)步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20-22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中， 調整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經0. 22 μ m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸調整 藥液的pH為5. 5-為6. 0 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中鹽酸克林霉素的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學上鹽酸克林霉素可接受的劑型
3.根據權利要求1和2所述的鹽酸克林霉素組合藥物，其特征在于，所述藥劑學上可接 受的鹽酸克林霉素的劑型為凍干針劑、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖 注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的鹽酸克林霉素組合藥物。
4.根據權利要求1和2所述的鹽酸克林霉素組合藥物，其特征在于，用于治療呼吸系統 感染，泌尿生殖系統感染，骨和關節感染，皮膚軟組織感染，預防手術感染，腹腔內感染的藥 物。
全文摘要
一種鹽酸克林霉素的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數的藥效成分制成鹽酸克林霉素0.25-0.6，硫普羅寧0.05-0.1，還原型谷胱甘肽0.02-0.04；本發明還提供鹽酸克林霉素組合藥物的制備方法；本發明鹽酸克林霉素組合藥物在安全性、穩定性、療效都全面優于現有技術制備的鹽酸克林霉素。
文檔編號A61K31/7056GK101850104SQ20101013995
公開日2010年10月6日 申請日期2010年4月6日 優先權日2010年4月6日
發明者蔡海德, 鄧學峰 申請人:鄧學峰