專利名稱：：新型甲潑尼龍片劑及晶型與制備方法
技術領域：
：本發明屬于涉及一種留體化合物，特別涉及新的甲潑尼龍晶型及其制備方法以及在制劑中的應用。
背景技術：
：甲潑尼龍(Methylprednisolone，MP,CAS:83-43_2)其化學結構式如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>甲潑尼龍由美國Upjohn公司開發，是一種中效糖皮質激素類藥物，具有抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等藥理作用。該藥的抗炎作用較強，相當于氫化可的松的5倍，是強的松的1.4倍。在眾多的糖皮質激素中，甲潑尼龍與糖皮質激素受體的親和力最強，是氫化可的松的12倍，強的松的23倍。而鹽皮質激素樣作用(如水、鈉潴留)微弱，約為脫氧皮質酮的1/200，并顯著小于強的松，對下丘腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用較弱。美國專利US3053832和US2897218公開了甲潑尼龍的合成方法，但現有技術中并未公開甲潑尼龍的晶型，甲潑尼龍的口服劑型，主要是片劑，目前市售的甲潑尼龍片劑有商品名“美卓樂”的甲潑尼龍片劑(輝瑞制藥生產，4mg/片)。天津天藥藥業股份有限公司(申請人的子公司)于1999年仿制成功甲潑尼龍原料藥，并隨即仿制生產了國產的甲潑尼龍片劑(商品名尤金，天津天藥藥業股份有限公司生產，4mg/片)，朱珠等(國產甲潑尼龍片劑的生物等效性研究，中國藥學雜志2001年4月第36卷第4期，261-264)認為上述國產甲潑尼龍片劑與進口片劑具有生物等效性，然而在片劑制劑生產中，我們發現，由于目前生產的甲潑尼龍原料藥都是無定形的，在用于片劑生產時存在著不利于生產的諸多弊端，由于無定形的甲潑尼龍原料流動性不好，在與輔料混合時需要攪拌很長時間才能達到含量均勻度要求，嚴重降低了生產的效率，提高了能源、設備的消耗。并且由于無定形的原料的使用，使得值得的甲潑尼龍片劑的穩定性較差，在壓片過程中，由于甲潑尼龍原料的流動性差使得壓片時容易出現粘沖、麻面、斷裂等問題，制得片劑的成品率較低
發明內容目前藥物的晶型研究工作已經變得越來越重要，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩定性、溶解度、儲存穩定性，制劑難易和體內藥理學的一個重要判斷因素。出人意外地，我們在進行甲潑尼龍晶型研究過程中，我們發現了一種全新的甲潑尼龍晶型，目前，經過穩定性試驗考察，該全新的甲潑尼龍晶型和已有的無定形甲潑尼龍原料藥相比表現出更好的穩定性，并且更加便于粉碎，粉碎得到的微粉的流動性更好，穩定性更好，更容易與輔料混勻。因此這種全新的甲潑尼龍晶型可以成為甲潑尼龍制劑產品的新選擇。甲潑尼龍化學結構式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本發明還提供上述甲潑尼龍的一種晶型及其結晶制備方法。這種甲潑尼龍新晶型的制備方法是穩定的并可以重復，更容易工業化。本發明提供的晶型1的甲潑尼龍用X射線粉末衍射測定，其X射線粉末衍射在衍射角20=7.9°,13.1°、14.6°,17.2°,20.3°,21.5°處有特征峰，其相對衍射強度實質上分別為其詳細譜圖如圖2所示。所述術語“實質上”，應當理解為特征峰的衍射強度隨著晶體制備技術、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應該在本發明的范圍內。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角20值，所以上述有特征峰的衍射角29值可以在現有值士0.2°內變化。本發明還提供了一種所述晶型1的甲潑尼龍的制備方法如下將甲潑尼龍全溶于有機溶媒1中，減壓蒸發至開始出現結晶，緩慢加入烴類溶媒，并緩慢降溫至0°c以下，保溫，攪拌l-3h，過濾，得到甲潑尼龍晶型1。所述有機溶媒1與甲潑尼龍的體積重量比為5-101所述烴類溶媒與甲潑尼龍的體積重量比10-201所述有機溶媒1選自醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑、低級醇中的兩種或多種；優選一種或幾種低級醇與醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑中的一種或幾種構成的混合有機溶媒；所述低級醇與其他有機溶媒的體積比為1l-io。所述醚類溶劑，選自乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧六環；所述酮類溶劑，選自丙酮、甲乙酮；所述低級醇，選自甲醇、乙醇；所述鹵代烴，選自氯仿、二氯甲烷。所述有機溶媒1最優選甲醇與二氯甲烷構成的混合溶媒，甲醇二氯甲烷=11_5(體積比)。所述烴類溶媒，選自苯、環己烷、正己烷中的一種或幾種；本發明提供的甲潑尼龍晶型1在制備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的應用。本發明還提供了一種甲潑尼龍片劑，含有作為活性成分的甲潑尼龍晶型1和一種或幾種適用于片劑的藥用輔料。所述的藥用輔料優選的乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。所述適用于片劑的藥用輔料的種類和用量可以按照《藥劑學》(崔福德，2003年11月第五版)中公開的片劑的常用輔料選用和添加。從試驗實施例2可以看出，本發明實施例制備的甲潑尼龍結晶制成的微粉的流動性要明顯好于實施例6可以看出，采用本發明提供的甲潑尼龍晶體微粉制成的片劑，與甲潑尼龍片劑相比，具有更好的穩定性，同時從實施例7可以看出，在相同條件下本發明提供的甲潑尼龍晶體比現有技術中的甲潑尼龍更容易被粉碎，因此在用于制備各種需要微粉化的藥物制劑時，具有潛在的優勢。而在試驗實施例2表明，本發明提供的甲潑尼龍結晶微粉的流動性要明顯高于市售的相同粒徑的甲潑尼龍微粉，說明本發明提供甲潑尼龍結晶在制成微粉后流動性更好，更容易于輔料混合均勻，從而提高制劑質量，降低制劑成本。試驗實施例3的片劑制劑試驗表明，采用發明提供甲潑尼龍結晶為原料的片劑含量均勻度要高于采用市售甲潑尼龍為原料的片劑，此外試驗實施例4的穩定性試驗也表明，采用本發明提供甲潑尼龍結晶原料的片劑含量穩定性要高于采用市售甲潑尼龍為原料的片劑。說明本發明提供的甲潑尼龍結晶在用于制劑時與現有的甲潑尼龍相比具有顯著的優勢。本發明中所用粉末衍射儀器是RigakuD/max-2500粉末衍射儀，日本理學公司產品。圖1是實施例1制得的甲潑尼龍的X射線粉末衍射譜2是市售甲潑尼龍的X射線粉末衍射譜圖具體實施例方式市售甲潑尼龍，含量98.7%，天津天藥藥業股份有限公司生產取市售甲潑尼龍進行X射線粉末衍射測定，無特征峰，如圖2所示實施例1取lg甲潑尼龍溶于5mL甲醇二氯甲烷=13(體積比)的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體后，用30min緩慢滴加入10ml環己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0°C。保持0°C保溫攪拌lh，將析出結晶過濾、干燥，進行X射線粉末衍射測定。X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2e=7.9°,13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°譜圖如圖1所式。實施例2取lg甲潑尼龍溶于7mL甲醇二氯甲烷=11(體積比)的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體后，用45min緩慢滴加入15ml正己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0°C。保持0°C保溫攪拌2h，將析出結晶過濾、干燥，進行X射線粉末衍射測定。X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2e=7.9°,13.1°、14.6°、17.2°、20.3°,21.5°實施例3取lg甲潑尼龍溶于8mL甲醇二氯甲烷=12(體積比)的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體后，用60min緩慢滴加入20ml苯，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0°C。保持0°C保溫攪拌3h，將析出結晶過濾、干燥，進行X射線粉末衍射測定。X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2e=7.9°,13.1°、14.6°、17.2°、20.3°,21.5°實施例4取lg甲潑尼龍溶于9mL甲醇氯仿=14(體積比)的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體后，用30min緩慢滴加入10ml環己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0°C。保持0°C保溫攪拌lh，將析出結晶過濾、干燥，進行X射線粉末衍射測定。X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2e=7.9°,13.1°、14.6°、17.2°、20.3°,21.5°實施例5、取lg甲潑尼龍溶于10mL甲醇氯仿=15(體積比)的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體后，用30min緩慢滴加入20ml正己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0°C。保持0°C保溫攪拌3h，將析出結晶過濾、干燥，進行X射線粉末衍射測定。X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2e=7.9°,13.1°、14.6°、17.2°、20.3°,21.5°實施例7粉碎實驗實驗設備WLFM-P_85型氣流粉碎機北京微菱互信機械設備有限公司生產粒徑測量儀器EaSySiZer20激光粒度儀，珠海歐美克科技有限公司樣品分組:A組為對照實施例所制甲潑尼龍晶體500g，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D9(i進行再平均；B組為實施例2方法所制的甲潑尼龍晶體500g，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D9(l進行再平均。粉碎條件粉碎氣流1.OMpa進料速度0.5kg/h將上述A組和B組樣品分別按照上述粉碎條件進行氣流粉碎，將得到的產品粒度為，A組樣品的平均D9Q=32.5um,B組樣品平均D9(1=23.1um。試驗實施例1粉碎實驗實驗設備WLFM-P_85型氣流粉碎機北京微菱互信機械設備有限公司生產粒徑測量儀器EaSySiZer20激光粒度儀，珠海歐美克科技有限公司樣品分組A組為對照實施例方法所制甲潑尼龍晶體500g，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D9(i進行再平均；B組為市售甲潑尼龍500g，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D9Q進行再平均。粉碎條件粉碎氣流1.OMpa6進料速度0.5kg/h將上述A組和B組樣品分別按照上述粉碎條件進行氣流粉碎，將得到的產品粒度為，A組樣品的平均D9Q=32.5um,B組樣品平均D9(1=23.1um。試驗實施例2休止角的測定與混合試驗試驗樣品的制備試驗樣品分為A、B兩組，A組是市售甲潑尼龍，B組是按照本發明實施例方法制得的甲潑尼龍結晶，含量均為99.0%，分別采用試驗實施例1中的氣流粉碎機粉碎，A組D90=101.5iim，B組D90=102.6um,采用固定圓錐底法。底盤為直徑7cm的培養皿，將兩只玻璃漏斗上下交錯重疊，固定在鐵架臺上，下漏斗出口與底盤距離為5.0cm。從上部漏斗慢慢加入，使樣品經過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高H，每種樣品各測定三次，取平均值，按下式計算休止角a=arctg(H/R)其中，a為休止角，R為底盤半徑A組休止角為35.6°，B組休止角為28.3°試驗實施例3，片劑制劑實施例，按照10000投料混合設備WCH_10槽型混合機配方甲潑尼龍40g，乳糖一水合物545.0g淀粉200.0g蔗糖200g糊精100g聚乙烯吡咯烷酮K3050g聚乙二醇400010g交聯羧甲基纖維素鈉50g硬脂酸鎂5g以制備10000片計進行投料、除聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、硬脂酸鎂外的處方量的上述輔料分別粉碎過100目篩，和按照試驗實施例2方法制得的甲潑尼龍微粉混合，混合時采用WCH-10槽型混合機，轉速12rpm，混合lOmin后加入流化床造粒機，開動流化床，將處方量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇配成20%(以上述兩種輔料的總重量計)的水溶液向流化床上連續噴霧并通過加熱流化床的方式進行干燥制粒，制粒結束時將處方量的硬脂酸鎂吸入流化床造粒機并充分混合，將得到的顆粒進行壓片得到甲潑尼龍片10000片，片重為120mg，甲潑尼龍4mg/片分別采用試驗實施例2中A組的市售甲潑尼龍微粉和B組的按照本發明實施例方法制得的甲潑尼龍結晶微粉按照上述配方和工藝各制備10000片甲潑尼龍片，分為片劑A(市售甲潑尼龍)和片劑B(甲潑尼龍結晶)含量均勻度檢測含量分析方法甲潑尼龍含量測定用HPLC分析HPLC的色譜條件位色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠7流動相甲醇-水(95:5)檢測波長243nm分別從片劑A和片劑B中外觀完整無缺損，外表平滑，色澤均勻的片劑各10片，按照中國藥典2005版附錄75-76頁中含量均勻度檢查法檢測含量均勻度，分別測定每片以標示量(4mg/片)為100的相對含量X，求其平均值又和標準差S，以及標示量與均值之差的絕對值A，其中片劑A的A+1.80S=13.5,片劑B的A+1.80S=5.3均符合藥典規定，但片劑B的含量均勻度要好于片劑A，說明在同等條件下制劑，本發明提供的甲潑尼龍結晶由于流動性更好，容易實現較好的含量均勻度。試驗實施例4片劑穩定性試驗數據對比實施例含量分析方法同試驗實施例3甲潑尼龍含量測定用HPLC分析HPLC的色譜條件位色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相甲醇-水(95:5)檢測波長243nm分別取試驗實施例3中制備的片劑A和片劑B按照中國藥典2005版附錄178頁“藥物制劑穩定性試驗指導原則”進行含量穩定性測試，將片劑A和片劑B均采用鋁塑泡罩包裝，每種取50片，進行加速穩定性測試，試驗條件為40°C士2°C，相對濕度75%士5%，于試驗初始時和第1、2、3、6個月末分別取樣一次測定含量，每次測10片，測得結果見下表(殳±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果表明，在6個月試驗結束后，采用本發明實施例制得的甲潑尼龍結晶的片劑B組的含量顯著高于采用市售甲潑尼龍的片劑A組(P<0.05)。權利要求一種甲潑尼龍片劑，含有作為活性成分的甲潑尼龍晶型1和一種或幾種適用于片劑的藥用輔料，其特征在于，所述的甲潑尼龍晶型1的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°處有特征峰。2.如權利要求1所述的片劑，特征是所述藥用輔料優選乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。3.一種新的甲潑尼龍晶型1，其特征所述晶型1的X射線粉末衍射在衍射角20=7.9°,13.1°,14.6°,17.2°,20.3°,21.5°處有特征峰。4.一種甲潑尼龍晶型3的制備方法，其特征是將甲潑尼龍全溶于有機溶媒1中，減壓蒸發至開始出現結晶，緩慢加入烴類溶媒，并緩慢降溫至0°C以下，保溫，攪拌l_3h，過濾，得到甲潑尼龍晶型1。5.如權利要求4所述的制備方法，其特征是所述有機溶媒1與甲潑尼龍的體積重量比為5-101，所述烴類溶媒與甲潑尼龍的體積重量比10-201。6.如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的有機溶媒1選自醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑、低級醇中的兩種或多種。7.如權利要求6所述的制備方法，其特征是所述有機溶媒1優選一種或幾種低級醇與醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑中的一種或幾種構成的混合有機溶媒；所述低級醇與其他有機溶媒的體積比為11-10，所述醚類溶劑，選自乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧六環；所述酮類溶劑，選自丙酮、甲乙酮；所述低級醇，選自甲醇、乙醇；所述鹵代烴，選自氯仿、二氯甲烷。8.如權利要求7所述的制備方法，其特征是所述的有機溶媒1最優選甲醇與二氯甲烷構成的混合溶媒，甲醇二氯甲烷=11_5(體積比)。9.如權利要求3-8任一所述的制備方法，其特征是所述烴類溶媒選自苯、環己烷、正己烷中的一種或幾種。10.如權利要求3所述的甲潑尼龍晶型1在制備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的應用。全文摘要新型甲潑尼龍片劑及晶型與制備方法，含有作為活性成分的甲潑尼龍晶型1和一種或幾種適用于片劑的藥用輔料，所述的甲潑尼龍晶型1的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°處有特征峰。文檔編號A61P37/08GK101804061SQ201010137069公開日2010年8月18日申請日期2010年4月1日優先權日2010年4月1日發明者孫亮,趙琳,陳松申請人:天津金耀集團有限公司