專利名稱：：一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物脂質體注射劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及到一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物制劑，具體地說涉及到了一種鹽酸頭孢替安脂質體注射劑及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸頭孢替安，化學名稱為(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[l-[(2-(二甲氨基)乙基]-lH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，分子式C18H23N904S32HC1，分子量598.6，結構式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素類抗生素，其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。臨床上用于治療敏感菌所致的感染，如肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染以及手術和外傷所致的感染和敗血癥等。目前，鹽酸頭孢替安的上市制劑為無菌分裝制劑，對光和熱比較敏感，穩定性差，長期放置會導致有關物質明顯增大，含量明顯降低，影響了藥品的質量。
發明內容本發明的目的是通過一種切實可效的常規工藝制備一種鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，穩定了藥品質量，提高了藥效，確保了用藥安全性。本發明實現的技術方案如下本發明提供一種鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，是由以下組分制成鹽酸頭孢替安、無水碳酸鈉、緩沖鹽體系、磷脂、穩定劑、抗氧化劑，其特征在于鹽酸頭孢替安和無水碳酸鈉的質量比為l:0.330.45，優選鹽酸頭孢替安和無水碳酸鈉的質量比為1:0.38。優選地，上述所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其中鹽酸頭孢替安磷脂穩定劑抗氧化劑的重量份數比為20:520:215:o.02o.2。其中，上述所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其中所述的磷脂可以為蛋黃卵磷脂、腦磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中的一種或兩種以上，優選為蛋黃卵磷脂。其中，上述所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其中所述的穩定劑選自山梨醇、乳糖、氯化鈉、甘露醇、D-葡萄糖、海藻酸鈉、海藻糖中的一種或兩種以上，優選為海藻糖。其中，上述所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其中所述的抗氧化劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲中的一種或兩種以上，優選擇為維生素E。其中，上述所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其中所述的緩沖鹽體系可以選擇磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或兩種以上，其pH值為5.5-7.2，優選為pH值為6.4的磷酸二氫鉀_磷酸氫二鉀緩沖溶液。作為本發明另一目的，還提供了一種上述所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)將處方量的磷脂、穩定劑、抗氧化劑溶于有機溶劑中，然后加于緩沖鹽溶液混合均勻超聲處理，加入處方量的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；2)將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后和處方量的無水碳酸鈉混合均勻，在無菌環境下進行分裝，獲得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。其中，上述所述的制備方法，其中所述的有機溶劑可以選擇為乙醚、乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇、苯甲醇、正己烷中的一種或兩種以上。其中，上述所述的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液的溫度為50°C7(TC，優選為6(TC左右時，然后再加入鹽酸頭孢替安可以產生更高的包封率。上述所述的制備步驟中，作為優選，溶液超聲處理時間為10-40min，最優選為30min。上述所述的制備步驟中，脂質體的冷凍干燥降溫速度控制在5-15°C/min，最優選擇為l(TC/min;最后冷凍干燥后的溫度為-5t:至-l(rC，控制在30min內即結束冷凍干燥。本發明所提供的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，與現有制備方法相比較，具備的明顯優點為生產工藝簡單有效，對設備無特殊要求，生產周期較短，具有一定的經濟價值；本發明所制備的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑延長了藥物體外穩定性，確保本品長期存放時的藥品品質和用藥安全性。具體實施例方式通過以下實施例對本發明進行進一步的說明，但不作為對本發明的進一步限制。實施例一鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備處方(規格0.2g)鹽酸頭孢替安200g無水碳酸鈉76g蛋黃卵磷脂200g甘露醇20g維生素E5g乙醇200ml磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液500ml制備工藝為A將200g蛋黃卵磷脂、5g維生素E、20g甘露醇溶于200ml乙醇中，然后加于500mlpH值6.4的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖溶液混合均勻超聲處理25min，加入200g的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；B將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后和76g的無水碳酸鈉充分混合均勻，進行無菌分裝，既得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。實施例二鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備處方(規格0.lg)鹽酸頭孢替安100g無水碳酸鈉45g大豆卵磷脂25g甘露醇40g海藻糖35g亞硫酸氫鈉18g異丙醇300ml枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液600ml制備工藝為A將25g大豆卵磷脂、18g硫酸氫鈉、40g甘露醇、35g海藻糖溶于300ml異丙醇中，然后加于600mlpH值7.2的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖溶液混合均勻超聲處理30min，加入100g的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；B將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后和45g的無水碳酸鈉、充分混合均勻，進行無菌分裝，既得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。實施例三鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備處方(規格0.05g)鹽酸頭孢替安50g無水碳酸鈉16.5g蛋黃卵磷脂25gD-葡萄糖20g維生素E5g乙醚200ml磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液500ml制備工藝為A將25g蛋黃卵磷脂、5g維生素E、20gD_葡萄糖溶于200ml乙醚中，然后加于500mlpH值5.5的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液混合均勻超聲處理30min，加入50g的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；5B將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后和16.5g的無水碳酸鈉充分混合均勻，進行無菌分裝，既得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。對比例一鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備本對比例除不含有無水碳酸鈉外，其余原輔料用量、制備工藝和實施例一完全一樣。處方(規格0.2g)鹽酸頭孢替安200g蛋黃卵磷脂200g甘露醇20g維生素E5g乙醇200ml磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液500ml制備工藝為A將200g蛋黃卵磷脂、5g維生素E、20g甘露醇溶于200ml乙醇中，然后加于500mlpH值6.4的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖溶液混合均勻超聲處理25min，加入200g的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；B將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后，進行無菌分裝，既得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。對比例二鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備本對比例中所用原輔料、制備工藝和實施例一完全一樣，但是主要輔料的用量在優選范圍之外。處方(規格0.2g)鹽酸頭孢替安200g無水碳酸鈉46g蛋黃卵磷脂40g甘露醇15g維生素E5g乙醇200ml磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液100ml制備工藝為A將40g蛋黃卵磷脂、5g維生素E、15g甘露醇溶于200ml乙醇中，然后加于lOOmlpH值6.4的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖溶液混合均勻超聲處理25min，加入200g的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；B將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后和46g的無水碳酸鈉充分混合均勻，進行無菌分裝，既得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。試驗例一脂質體考察將實施例一和對比例二中的樣品進行脂質體分析。用電鏡進行掃描觀察得知實施例一中制備的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑為球狀實體或橢圓狀實體。實測約1000個的粒徑，再經statistica5.0統計軟件處理，得平均粒徑89.22nm。用電鏡進行掃描觀察得知對比例二中所制備的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑僅有部分為球狀或橢圓狀實體，其他雜亂無章，因此制備的脂質體不理想。試驗例二穩定性考察將本發明實施例中所制備的三批樣品、對比例中的兩批樣品和一批上市樣品(上海新先鋒藥業有限公司生產，批號20080410)，按照中國藥典(2005版)要求進行了影響因素、加速試驗和長期穩定性試驗，進行性狀、酸度、澄明度、含量、有關物質檢測項目進行檢查并統計結果如下表1影響因素結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3長期試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由以上實驗數據結果可以看出，上市樣品酸度下降明顯，有關物質顯著增大，含量降低，澄明度不符合規定，樣品穩定性很差；對比例一由于沒有加入無水碳酸鈉而在加速和長期試驗中pH變化較本發明所制備樣品大；對比例二所制備的樣品各項檢查項結果有所變化，也體現了各原輔料配比沒有在優選范圍內，穩定性不理想；而按照本發明所提供的原輔料優選配比和制備工藝所制得的樣品在加速6月和長期18月后各項檢測指標幾乎沒有明顯變化；而通過比較可以看出本發明制備的制劑質量穩定性更好好，保障了藥品有效期內的質量合格。權利要求一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物脂質體注射劑，是由以下組分制成鹽酸頭孢替安、無水碳酸鈉、緩沖鹽體系、磷脂、穩定劑、抗氧化劑，其特征在于鹽酸頭孢替安和無水碳酸鈉的質量比為1∶0.33～0.45，優選鹽酸頭孢替安和無水碳酸鈉的質量比為1∶0.38。2.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特征在于鹽酸頭孢替安磷脂穩定劑抗氧化劑的重量份數比為20:520:215:0.020.2。3.根據權利要求l-2所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其特征在于所述的磷脂可以為蛋黃卵磷脂、腦磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中的一種或兩種以上。4.根據權利要求l-3所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其特征在于所述的穩定劑選自山梨醇、乳糖、氯化鈉、甘露醇、D-葡萄糖、海藻酸鈉、海藻糖中的一種或兩種以上。5.根據權利要求l-4所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其特征在于所述的抗氧化劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲中的一種或兩種以上。6.根據權利要求l-5所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，其特征在于所述的緩沖鹽體系可以選擇磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或兩種以上，其pH值為5.5-7.2。7.—種權利要求16任一所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟1)將處方量的磷脂、穩定劑、抗氧化劑溶于有機溶劑中，然后加于緩沖鹽溶液混合均勻超聲處理，加入處方量的鹽酸頭孢替安混合，在乳勻機內進行旋轉乳勻，待分散均勻后在真空狀態下進行冷凍干燥，獲得了鹽酸頭孢替安的脂質體；2)將凍干獲得的鹽酸頭孢替安脂質體粉碎后和處方量的無水碳酸鈉混合均勻，在無菌環境下進行分裝，獲得鹽酸頭孢替安脂質體注射劑。8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑可以選擇為乙醚、乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇、苯甲醇、正己烷中的一種或兩種以上。9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液的溫度為5(TC70。C，優選為6Q。C左右。全文摘要本發明涉及一種鹽酸頭孢替安/無水碳酸鈉藥物組合物脂質體注射劑及其制法，所述的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑，是由以下組分制成鹽酸頭孢替安、無水碳酸鈉、緩沖鹽體系、磷脂、穩定劑、抗氧化劑。本發明所制備的鹽酸頭孢替安脂質體注射劑延長了藥物體外穩定性，確保本品長期存放時的藥品品質和用藥安全性。文檔編號A61K9/127GK101780040SQ20101013055公開日2010年7月21日申請日期2010年3月24日優先權日2010年3月24日發明者邱民申請人:海南美大制藥有限公司