專利名稱：：依地酸鈣鈉口服制劑及其在抑制結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及依地酸鈣鈉口服制劑及其在治療人類疾病中的藥物中的應用。
背景技術：
：依地酸鈣鈉(Ca-Na2EDTA)是一種金屬離子螯合劑，能夠用于能與多種二價、三價金屬螯合，形成穩定的可性金屬絡合物，現有的依地酸鈣鈉制劑主要為注射劑(lg，5ml)和片劑(0.5g/片)，在臨床上主要用于治療無機鉛中毒，對銅、鋅、鐵、錳、鎘、釩、鈷及某些放射性元素如釷、鈾、鐳、钚等亦有一定的促排作用。現有的依地酸鈣鈉制劑為注射劑(5ml，lg)或口服片劑(0.5g/片)，但依地酸鈣鈉口服胃腸道吸收差，故口服給藥效果較差，現有技術一般采用注射給藥的形式，但注射給藥可以引起腎臟損害，使近曲小管發生嚴重水腫性退行性變等副作用，最主要的毒性作用是腎小管壞死，尿中出現蛋白、紅白細胞、管型，也可出現腎功能衰竭，及時停藥可以恢復。造成腎損害的原因，可能是由于大量金屬絡合物于短時間內經過腎臟上皮細胞，其中一部分離解，釋出高濃度的金屬離子，影響細胞酶活性所致，因而應用受到限制，另外對于慢性疾病，注射給藥的形式順應性較差，不利于較長時間的用藥。肺纖維化是"彌漫性間質性肺疾病"即"間質性肺疾病"的簡稱。肺纖維化是一大組彌漫性肺實質疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性細支氣管)彌漫性慢性炎癥和間質纖維化。特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是最常見肺纖維化類型，占所有肺纖維化的65%。其它肺纖維化類型主要有矽肺、藥物、中毒等引的肺纖維化。IPF病因不明，發病機制亦未完全闡明，但已有足夠證據表明與免疫炎癥損傷有關，多種發病機理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、紅斑狼瘡、系統性硬化癥均有相當一部分病例會并發肺纖維化疾病，因此在臨床上多使用皮質激素和其它免疫抑制劑如來治療肺部纖維化，然而由于皮質激素和其它免疫抑制劑具有很多副作用，并且對于其它類型的肺纖維化治療效果也不明顯，在使用時受到很多限制。其它治療肺纖維化的藥物主要有青霉胺，秋水仙堿等，但由于這些藥物在治療肺纖維化時療效并不確切，并且副作用很大，因此在使用時也受到很大限制樸紅梅等(結締組織生長因子在支氣管哮喘大鼠肺組織中的表達及其與氣道重塑的關系，中國呼吸和結核雜志，2007.9,705-707)公開了結締組織生長因子CTGF與肺纖維化等多種器官纖維化有關，而單胺氧化酶(MA0)是一種細胞外酶，無FAD而含有磷酸吡哆醛，只對伯胺起作用。血清中MA0和結締組織中的MA0性質相似，能促進結締組織的成熟，在膠原形成過程中，參與膠原成熟的最后階段架橋形成，使膠原和彈性硬蛋白結合。上述CTGF和MAO均是肺纖維化中起重要作用的酶或因子，現有技術中的治療藥物由于不能向針對肺纖維化的致病因子，因此治療效果差。因此，找到一種能夠針對肺纖維化致病因子或酶產生治療作用的藥物，成為現有技術中要解決的問題。
發明內容為解決現有技術問題，我們意外的發現，依地酸鈣鈉能夠同時抑制結締組織生長因子(CTGF)和單胺氧化酶，治療肺部纖維化。同時更為意外的是依地酸鈣鈉在治療不同病因引起的肺部纖維化還存在一定的差異，依地酸鈣鈉對于由哮喘、慢性阻塞性肺炎引起的肺部纖維化疾病具有更好的療效，目前造成這種情況的原因還不明確，可能是不同疾病引起肺部的結締組織生長因子CTGF、單胺氧化酶(MAO)不同造成的，也有可能是不同疾病引起肺部纖維化機理不同造成的。我們還意外的發現，雖然口服吸收率較低，依地酸鈣鈉口服制劑還是能夠抑制結締組織生長因子(CTGF)和單胺氧化酶，治療肺部纖維化，并且避免了注射給藥時容易引起的副反應，特別意外的是，我們還發現采用糖皮質激素與依地酸鈣鈉制成的復方口服制劑可以產生更好的治療效果，同時降低依地酸鈣鈉和糖皮質激素的使用量，以降低依地酸鈣鈉和糖皮質激素的副作用。本發明提供了依地酸鈣鈉在制備抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用。本發明提供了依地酸鈣鈉在制備治療人或哺乳動物肺部纖維化疾病藥物中的應用。本發明提供了一種依地酸鈣鈉口服制劑，含有作為活性成分的的依地酸鈣鈉以及可用于口服制劑的輔料。本發明提供了依地酸鈣鈉口服制劑在制備抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用。本發明提供了依地酸鈣鈉口服制劑在制備在制備治療人或哺乳動物肺部纖維化疾病藥物中的應用。本發明提供了一種依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑，含有作為活性成分的依地酸鈣鈉以及可用于口服制劑的輔料。本發明還提供了所述依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑在制備抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用。本發明提供了所述依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑在制備治療人或哺乳動物肺部纖維化疾病藥物中的應用。所述的肺部纖維化疾病為系統性硬化癥引起的肺部纖維化疾病，紅斑狼瘡引起的肺部纖維化疾病，慢性阻塞性肺炎引起的肺部纖維化疾病，哮喘引起的肺部纖維化疾病，特發性肺纖維化以及矽肺引起的肺部纖維化。所述依地酸鈣鈉在治療上述疾病時的劑量為0.5-3g/日，優選為l-2g/日。所述依地酸鈣鈉口服制劑在治療上述疾病時的依地酸鈣鈉劑量為0.5-3g/日，優選為l-2g/日。所述依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑在治療上述疾病時的依地酸鈣鈉劑量為0.5-3g/日，優選為l-2g/日，皮質激素劑量為0.lmg-5mg/日。所述的皮質激素選自可口服的糖皮質激素，選自地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、地夫可特中的一種或幾種。當所述的皮質激素為地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸倍他米松中的一種或幾種時，所述的糖皮質激素劑量為0.lmg-lmg/日，當所述的皮質激素為潑尼松、潑尼松龍、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、地夫可特中的一種或幾種時，所述的糖皮質激素劑量為0.5-5mg/日所述依地酸鈣鈉口服制劑或依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑，優選制成片劑或膠囊劑、特別優選制成膠囊劑；更優選采用植物膠囊制成的膠囊劑。所述依地酸鈣鈉口服制劑，片劑或膠囊劑的活性成分含量優選為依地酸鈣鈉的劑量為0.5-3g/片或粒。所述依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑，片劑或膠囊劑的活性成分含量優選為依地酸鈣鈉的劑量為0.5-3g/片或粒，皮質激素劑量為0.l-5mg/片或粒。所述的依地酸鈣鈉口服制劑或依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑制成片劑時，所述的輔料選自稀釋劑、潤濕劑與粘合劑，崩解劑、潤滑劑，矯味與著色劑中的一種或幾種，所述的稀釋劑選自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預膠化淀粉、糖醇類中的一種或幾種，所述潤濕劑與粘合劑選自水、乙醇、淀粉獎、纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種，所述崩解劑選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉(鎂)中的一種或幾種。所述的依地酸鈣鈉口服制劑或依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑制成膠囊劑時可以采用明膠膠囊，也可以采用植物膠囊，優選采用植物膠囊，所述的植物膠囊材料是基于聚合物組合物，該聚合物組合物包括a)含水量2_10%和粘度在2(TC下于2%水溶液中測定為3-15cPs的至少一種纖維素醚90-99.98重量％，b)潔冷膠0.01-5重量％，和c)選自亞乙基二胺四乙酸、檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物的螯合劑0.01-8重所述纖維素醚優選羥丙基纖維素，所述植物膠囊優選采用蘇州膠囊公司生產的商品名為"Vcaps"的植物膠囊(中國專利ZL97180701.9)所述的膠囊劑的輔料還包括稀釋劑、潤滑劑，如蔗糖、乳糖、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種。所述的依地酸鈣鈉與糖皮質激素口服制劑中，還可以加入口服制劑中常見的輔料，所述輔料的加入可以按照《藥劑學》(崔福德，2003年11月第五版)第四章中公開的輔料種類和含量范圍添加。本發明提供了依地酸鈣鈉在制備抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用，以及在制備治療人或哺乳動物肺部纖維化疾病藥物中的應用，本發明還提供了依地酸鈣鈉口服制劑和依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑及其在抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用，以及在治療人或哺乳動物肺部纖維化疾病藥物中的應用，特別的，現有技術通常認為口服依地酸鈣鈉由于吸收率低而不適用于臨床治療。而本發明提供的依地酸鈣鈉口服制劑，能夠抑制結締組織生長因子CTGF和單胺氧化酶(MAO)從而對肺部纖維化進行治療，與注射劑相比具有更好的順應性。更優選的，5本發明提供的依地酸鈣鈉與糖皮質激素復方口服制劑，與現有技術中用于治療肺部纖維化疾病的皮質激素如地塞米松相比，能夠更好的抑制結締組織生長因子CTGF和單胺氧化酶(MAO)從而對肺部纖維化進行更有針對性的治療。此外我們意外的發現，本發明提供的藥物制劑在治療于哮喘引起的肺部纖維化時產生了更好的治療效果，于地塞米松等激素類藥相比，本發明提供的藥物制劑更加適用于治療哮喘引起的肺部纖維化。本發明提供的復方口服制劑采用較低劑量的皮質激素與依地酸鈣鈉制成，使得口服后的依地酸鈣鈉與皮質激素發生了協同作用，既能夠對肺部纖維化產生顯著的治療效果，又能夠顯著降低口服皮質激素的劑量從而降低其副作用，產生了意想不到的更好的療效。具體實施例所述實施例中按照1000粒膠囊或1000片制備，所用膠囊采用蘇州膠囊公司生產的商品名為"Vc即s"的植物膠囊。實施例1依地酸鈣鈉lOOOg醋酸地塞米松lg將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉lg，醋酸地塞米松lmg。實施例2依地酸鈣鈉500g醋酸地塞米松lg將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入0號膠囊1000粒，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉0.5g，醋酸地塞米松lmg。實施例3依地酸鈣鈉500g醋酸地塞米松0.lg將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入0號膠囊1000粒，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉0.5g醋酸地塞米松0.lmg。實施例4依地酸鈣鈉1000g醋酸地塞米松0.5g將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉lg，醋酸地塞米松0.5mg。實施例5依地酸鈣鈉1000g醋酸地塞米松0.lg將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉lg，醋酸地塞米松0.lmg。實施例6依地酸鈣鈉1000g醋酸潑尼松5g將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉lg，醋酸潑尼松5mg。實施例7依地酸鈣鈉1000g醋酸潑尼松2.5g將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉lg，醋酸潑尼松2.5mg。實施例8依地酸鈣鈉500g醋酸潑尼松2g將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉0.5g，醋酸潑尼松2mg。實施例9依地酸鈣鈉500g醋酸潑尼松5g將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉0.5g，醋酸潑尼松5mg。實施例10依地酸鈣鈉1000g醋酸潑尼松0.5g將微粉化的醋酸地塞米松與依地酸鈣鈉混勻，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸鈣鈉lg，醋酸潑尼松lmg。實施例11依地酸f丐鈉500g將微粉化依地酸^鈉，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸*丐鈉0.5g。實施例12依地酸f丐鈉1000g將微粉化依地酸^鈉，灌入1000粒膠囊，每粒膠囊含有依地酸*丐鈉lg。藥理實施例1、對肺纖維化模型大鼠的作用博萊霉素造模組雄性SD大鼠，SPF級，體重(295±20)g，將造模成功后隨機分為模型組、假手術組(陰性對照組)和實驗組1-16組，每組10只，實驗組1-13分別給予實施例l-12，采用膠囊內容物灌胃，實驗14組采用依地酸鈣鈉注射液靜脈注射，實驗15組給予對照藥物醋酸地塞米松微粉灌胃，實驗16組給予對照藥物醋酸潑尼松微粉灌胃。由于現有技術中，對于同樣的疾病的治療，口服醋酸地塞米松的劑量通常為口服醋酸潑尼松的20%左右，因此，給予醋酸潑尼松微粉灌胃的劑量為醋酸地塞米松的5倍各實驗組給藥情況如下表，(依地酸鈣鈉，EDTA;醋酸潑尼松，Pred;醋酸地塞米松，DEX)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>各組以12%烏拉坦腹腔內注射麻醉動物后，在額鏡直視下將硬脊膜外麻醉導管插入氣管l-2cm，觀察到導管內液柱隨動物呼吸而波動后，對實驗組和模型組按5mg/kg劑量緩慢注入博來霉素A5制作肺纖維化模型。假手術組只進行手術，不注入博來霉素。各實驗組連續給藥14d后，進行肺功能檢驗后處死實驗動物，檢測實驗動物的CTGF因子檢測和血清中的MAO(單胺氧化酶)檢驗，再測量臟器系數。檢測結締組織生長因子CTFG在實驗大鼠肺纖維化中的表達，實驗儀器與試劑為CTGF-mRNA原位雜交試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)；0LYMPUSCX41圖象采集顯微鏡(OLYMPUS公司)；復日FR-988生物顯微圖像分析軟件(上海復日科技有限公司)。對實驗動物的肺組織石蠟切片進行原位雜交；CTGFmRNA采用下列mRNA序列(5，-CTGCTGCCGCGTCTGCGCCAAGCAGCTGGG-3，；5'-CAACTGCCTGGTCCAGACCACAGAGTGGAG-3，；5'-TGTACTACAGGAAGATGTACGGAGACATGG-3')作為寡核苷酸探針。嚴格按照說明書進行操作。用PBS代替雜交液作為陰性對照。實驗基底保持相對無菌，實驗所用試劑均由含DEPC水配制以消除RNA酶的作用，所有實驗用品均經高壓消毒，整個操作過程戴口罩、手套，避免交叉污染，出現假陽性。胞漿內出現棕黃色顆粒即為陽性。結果判定每個標本隨機取5個不同的高倍視野(X400)，每個視野計算出兩個平均灰度值(平均灰度值和陽性表達強度呈反比關系)。CTGF因子檢測結果(}(±s，n=IO，平均灰度值范圍O-l，值越小，陽性越強)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型組相比，實驗組l-14組的GTGF因子的平均灰度值均有顯著提高(P<0.05)，并且采用依地酸鈣鈉與糖皮質激素復方口服制劑的的實驗組1-10的平均灰度值也顯著高于采用口服皮質激素的實驗組15、16(P<0.05)，說明本發明提供的復方口服制劑可以抑制CTGF因子的產生從而治療肺部纖維化，特別是與實驗組14的注射依地酸鈣鈉相比，本發明提供的復方口服制劑(實施例I-IO)抑制CTGF因子的效果也基本相當或較好。血清中單胺氧化酶(MAO)活力的檢測結果(5C±S，n=10，U/h/mgprot)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與模型組相比，實驗1-14組血清中單胺氧化酶(MAO)活力均有顯著降低(P<0.05)，并且采用本發明提供的復方口服制劑的的實驗組1-10的酶活力也低于采用口服皮質激素的實驗組15、16，說明依地酸鈣鈉可以抑制單胺氧化酶從而治療肺部纖維化。特別是與單純采用注射依地酸鈣鈉的實驗組14相比，本發明提供的復方口服制劑(實驗組1-10)實現了與注射依地酸鈣鈉相當或更好的抑制單胺氧化酶效果。動物肺功能檢查方法以10%戊巴比妥鈉(50mg/kg)腹腔注射麻醉動物后，將其固定在木板上，在無菌操作下做頸部正中切口，充分暴露氣管，并下穿手術線待固定氣管插管。在氣管下段做一小"T"形切口，將自制的氣管插管固定于氣管內，然后將麻醉大鼠放入體描箱中，打開肺功能儀各開關，調整各項參數到備用狀態后，將氣管插管與體描箱中的導管聯通，關閉體描箱，行肺功能檢查，檢查完畢后保存各項數據，計算每分鐘通氣量、肺順應性。肺功能檢測于處死實驗動物前進行。動物肺功能分析系統型號AniRes2003，購于北京貝蘭博科技公司。檢驗結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與模型組相比，實驗1-14肺功能均有顯著提高(P<0.05)，并且采用本發明提供的復方口服制劑的實驗組1-10的各組肺功能也好于采用口服皮質激素的實驗組15、16，說明依地酸鈣鈉可以改善肺功能以治療肺部纖維化。特別是與單純采用注射依地酸鈣鈉的實驗組14相比，本發明提供的復方口服制劑實現了與注射依地酸鈣鈉相比更好的改善肺功能的效果。檢測臟器系數，處死前稱取大鼠體重，處死后，取肺臟，清除淤血和污物后計算臟器系數，臟器系數=(大鼠肺重量/大鼠體重)X1000，臟器系數檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與模型組相比，實驗1-14組臟器系數均有顯著降低(P<0.05)，并且采用本發明提供的復方口服制劑的實驗組1-10的臟器系數也低于采用口服皮質激素的實驗組15、16，說明依地酸鈣鈉可以治療肺部纖維化。特別是本發明提供的復方口服制劑，在治療肺部纖維化的同時，也能夠很好的克服皮質激素容易引起體重降低的副作用。2、嚴重哮喘致肺部纖維化模型雄性SD大鼠，SPF級，體重(305士20)g，采用雞卵蛋白(OVA，美國Sigma公司產品)即每組各在腹腔注射OVA10mg，Al(OH)310mg，生理鹽水1ml的混懸液，第10天重復一次；12天(即第18天)開始激發，給予1%OVA生理鹽水5ml霧化吸入，每天1次，每次30min，持續2周，對照組采用生理鹽水代替。將造模的大鼠測量肺功能，以博來霉素致肺纖維化模型大鼠的肺功能指標為標準區間，選擇出大鼠作為造模成功的大鼠。取造模成功的大鼠分成實驗組l-16、模型組和對照組，每組10只。實驗組l-13分別給予實施例l-12，采用膠囊內容物灌胃，實驗14組采用依地酸鈣鈉注射液靜脈注射，實驗15組給予對照藥物醋酸地塞米松微粉灌胃，實驗16組給予對照藥物醋酸潑尼松微粉灌胃。各組連續給藥14d，檢測血清中單胺氧化酶(MAO)活力并進行肺功能檢查。各實驗組給藥情況如下表，(依地酸鈣鈉，EDTA;醋酸潑尼松，Pred;醋酸地塞米松，DEX)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>經過檢測，模型組以及各實驗組的血清中單胺氧化酶(MAO)活力與博萊霉素造模的模型組及相應實驗組相比無顯著差異，說明對于嚴重哮喘致肺部纖維化模型，各實驗組藥物的降低血清中單胺氧化酶(MAO)活力作用與對博萊霉素致肺纖維化模型基本相同。各組連續給藥14d，肺功能檢查結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本發明提供的依地酸鈣鈉制劑和復方口服制劑對于嚴重哮喘致肺部纖維化的模型的治療效果比對于博來霉素致肺纖維化模型的治療效果更好。經過同樣的依地酸鈣鈉制劑和復方口服制劑的治療，嚴重哮喘致肺部纖維化的模型動物的肺功能改善情況好于博來霉素致肺纖維化模型，與此同時，經過同樣的口服醋酸地塞米松治療，博來霉素致肺纖維化模型動物的肺功能改善情況卻好于嚴重哮喘致肺部纖維化的模型，說明與口服皮質激素相比，本發明提供依地酸鈣鈉制劑和復方口服制劑更適合于對嚴重哮喘或慢性阻塞性肺炎引起的肺部纖維化的治療。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權利要求依地酸鈣鈉在制備抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用。2.依地酸鈣鈉在制備治療人或哺乳動物肺部纖維化疾病藥物中的應用。3.—種依地酸鈣鈉口服制劑，含有作為活性成分的依地酸鈣鈉以及可用于口服制劑的輔料。4.一種復方口服制劑，含有作為活性成分的的依地酸鈣鈉與皮質激素以及可用于口服制劑的輔料。5.如權利要求l-4任一所述，其特征是依地酸鈣鈉在治療時的劑量為0.5-3g/日，6.如權利要求5所述，其特征是依地酸鈣鈉在治療時的劑量優選為l-2g/日7.如權利要求l-4任一所述，其特征所述的依地酸鈣鈉口服制劑在治療時依地酸鈣鈉的劑量為0.5-3g/日。8.如權利要求l-4任一所述，其特征是所述的復方口服制劑在治療時依地酸鈣鈉的劑量為0.5-3g/日，皮質激素劑量0.l-5mg/日。9.如權利要求4、8任一所述，其特征是所述皮質激素，選自地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、地夫可特中的一種或幾種。10.如權利要求3或4所述制劑，其特征是所述制劑為片劑或膠囊劑。全文摘要依地酸鈣鈉口服制劑及其在抑制結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中應用。提供了一種依地酸鈣鈉口服制劑和依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑，所述依地酸鈣鈉口服制劑在治療上述疾病時的依地酸鈣鈉劑量為0.5-3g/日，所述依地酸鈣鈉與皮質激素復方口服制劑在治療上述疾病時的依地酸鈣鈉劑量為0.5-3g/日，優選為1-2g/日，皮質激素劑量為0.1mg-5mg/日。文檔編號A61K31/198GK101791303SQ201010126089公開日2010年8月4日申請日期2010年3月17日優先權日2010年3月17日發明者于潤芳,劉凱,吳媛媛,張冬蘭,張嵐,李靜,楊國存,林劼,王虹,程振國,肖敏霞申請人:天津金耀集團有限公司