專利名稱：一種不含穩定劑的氟伐他汀制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于生物制藥領域，具體涉及一種不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其具體制劑形式為片劑或膠囊。本發明還涉及其制備方法。
背景技術：
他汀類藥物，即HMG-CoA還原酶抑制劑，目前應用的包括洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。氟伐他汀具有口感好，吸濕性高，在酸性介質中溶解度低，對熱、潮濕、光照穩定性低，在酸性含水介質中不穩定等特點。在制備氟伐他汀制劑時，需要避免氟伐他汀直接接觸空氣，例如通過使用薄膜包衣來避免，而且還需要采取穩定措施以提高制劑的穩定性。一般用堿性介質將氟伐他汀制成適宜的制劑，使氟伐他汀水溶液或分散體的PH值至少為8。在現有技術中公知的是，他汀類藥物在pH小于8時極易降解，因此現有技術中的藥物組合物還包含堿化穩定劑以保持PH并避免HMG-CoA還原酶抑制劑的降解。例如碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等。此外，由于他汀類藥物在潮濕和光照條件下不穩定，因此通常制造低含水量的制劑。在美國專利申請10/100656號和美國專利6242003中，報道到氟伐他汀鈉的控釋片劑制劑。據報道，所公開的片劑每天給藥一次，產生超過12小時的有效的血漿藥物濃度。 美國專利申請公開2002/0169145A1號報道了包含HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的商品制劑的劑型，所述劑型含有羥丙甲纖維素和非離子型親性聚合物以防止過早釋放大量活性成分。據報導所述非離子型親水性聚合物選自羥乙基纖維素(分子量約90000至1300000)、羥丙基纖維素(分子量約370000至1500000)和聚環氧烷(分子量約100000至500000)。美國專利6M2003報道了應用具有確定的顆粒粒度的羥丙甲纖維素和氟伐他汀，得到顏色穩定的延釋制劑。美國專利5356896、6531507和6558659和美國專利申請公開2003/0109584A1 公開了多種用于使對酸敏感的他汀類化合物穩定的方法。美國專利5356896公開了穩定的藥物組合物，所述組合物包含能夠給予所述化合物的水溶液或分散體至少為8的pH值的堿化穩定介質。美國專利6531507公開了用于穩定他汀類藥物的替代方法，即通過將對酸敏感的活性成分與緩沖劑或堿化物質共結晶或共沉淀，以保持他汀類活性成分的穩定。W02004/071402公開了一種包含一種以上對pH敏感的活性成分和一種以上藥用賦形劑，其中含水量小于約3. 5%，并且不含穩定劑或緩沖劑或其組合。中國專利申請 CN200510080626. 9、CN01807914. 8、CN93100650. 3、 CN200480017403. 1、CN200780014499. X 公開了氟伐他汀的制劑。
發明內容
本發明目的是提供一種不含穩定劑的氟伐他汀制劑。本發明的另一目的是提供所述不含穩定劑的氟伐他汀制劑。本發明中所述穩定劑指常規添加在他汀類藥物制劑中用以提升pH值的堿化劑，例如碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉。其用量一般為藥物組合物的 5 % -60 %，以獲得理想的堿性環境。本發明不含穩定劑的氟伐他汀制劑通過以下技術方案實現氟伐他汀通過分散于一定的高分子載體達到穩定化目的。適用于本發明的載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類，可單獨或聯合使用。優先選用以下幾類聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機酸類和糖類及醇類，這幾類載體可單獨或聯合使用。聚乙二醇類(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機溶劑，常用有PEG2000、 PEG4000, PEG6000, PEG10000, PEG12000, PEG20000 中一種或幾種之組合，聚氧乙烯 00)單
硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆類表面活性劑常與PEG類聯合使用以調節藥物的分散和釋放。聚維酮又稱聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁內酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；簡稱PVP)。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，根據其分子量以及表現出來的粘性的不同，規格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。水溶性的纖維素類衍生物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可與聚氧乙烯聚氧丙烯二醇配合作為載體材料。可選用的糖類與醇類有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。冷凍干燥法可用于將氟伐他汀分散于上述的載體中。如選用聚氧乙烯GO)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖類物質作為增溶載體材料，藥物與載體材料的投料重量比為1 5-1 20，將藥物與載體材料溶于有機溶劑(無水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇) 中，攪拌，使溶解，進行冷凍干燥，凍干時間為24-48小時，取出，過80目篩，即得。如上述所制得的含有氟伐他汀的載體可作為制劑的中間體，添加藥學上可接受的載體制成其他固體制劑，如散劑、顆粒劑、微丸劑、片劑、膠囊劑、錠劑等。這些藥學上可接受的載體包括前面提及的賦形劑，如可作為填充劑的淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氫鈣；作為粘合劑的MC、HPC、明膠、PVP，崩解劑可選自交聯CMC-Na， PVPP, L-HPC，潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉；矯味劑可選自甜葉菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。本發明也適應于其他他汀類藥物，包括洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。以下通過具體實施方式
對本發明作進一步說明。
具體實施方式
不構成對本發明的任何限制。
具體實施例方式實施例1顆粒處方氟伐他汀鈉 84g泊洛沙姆188 20gPEG600060g
制備按處方量稱取氟伐他汀鈉、泊洛沙姆和PEG6000，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩備用；將泊洛沙姆和PEG6000粉碎過40篩，在80-90°C水浴加熱融熔，將氟伐他汀鈉緩緩加入，攪拌至藥物粉末完全消失，將熔融的含藥液體置于冷凍機中4°C放置M小時，粉碎即得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當于氟伐他汀鈉84g)微晶纖維素145g羥乙基纖維素 50g硬脂酸鎂4g制備將顆粒與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。實施例2顆粒處方氟伐他汀鈉 84g甘露醇80g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉和甘露醇，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩，溶解于甘露醇乙醇溶液中，冷凍噴霧，得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當于氟伐他汀鈉84g)微晶纖維素145g羧甲基淀粉鈉 50g硬脂酸鎂4g制備將顆粒與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。實施例3顆粒處方氟伐他汀鈉 84gPVP k3060gPVPP xl20g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉、PVP k30和PVPI^xl，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩，溶解于PVP k30和PVPPxl的丙酮乙醇(1 2)溶液中，冷凍噴霧，得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當于氟伐他汀鈉84g)微晶纖維素145g低取代羥丙甲纖維素 30g硬脂酸鎂4g制備將顆粒與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。實施例4顆粒處方氟伐他汀鈉 84gPEG400030g
PEG6000 50g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉、PEG4000和PEG6000，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩，溶解于熔融的PEG液體中，將熔融的含藥液體置于冷凍機中4°C放置M小時，粉碎即得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當于氟伐他汀鈉84g)微晶纖維素 145g羧甲基淀粉鈉 50g硬脂酸鎂4g制備將顆粒與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。
權利要求
1.不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，不含用以提升制劑PH值的堿化劑，包括碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉。
2.如權利要求1所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，氟伐他汀分散于藥學上適用的高分子載體達到穩定化目的。
3.如權利要求2所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，所述高分子載體為水溶性、難溶性和腸溶性。
4.如權利要求2所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，所述高分子載體選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機酸類和糖類及醇類中之一種或幾種。
5.如權利要求3所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，所述高分子載體選自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000 中一種或幾種之組合。
6.如權利要求3所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，所述高分子載體選自 PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90 中之一種或幾種。
7.如權利要求3所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，所述高分子載體選自水溶性的纖維素類衍生物。
8.如權利要求3所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其特征在于，所述高分子載體選自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
9.如權利要求1至8任一所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑的制備方法，包括以下步驟(1)藥物與載體材料的投料重量比為1 5-1 20 ；(2)藥物與載體材料溶于有機溶劑(無水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇)中，攪拌，使均勻溶解；(3)冷凍干燥，凍干時間為M-48小時；(4)過80目篩，即得。
10.如權利要求1至8任一所述的不含穩定劑的氟伐他汀制劑的片劑形式，進一步含有具有改善流動性和可壓性的賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑。
全文摘要
本發明提供一種不含穩定劑的氟伐他汀制劑，其不含用以提升制劑pH值的堿化劑，氟伐他汀分散于藥學上適用的高分子載體達到穩定化目的。所述高分子載體選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機酸類和糖類及醇類中之一種或幾種。本發明制劑可通過冷凍干燥法制備。
文檔編號A61K31/405GK102188421SQ20101012348
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月12日 優先權日2010年3月12日
發明者宋波 申請人:上海天龍藥業有限公司