專利名稱：一種奧美拉唑速釋固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有奧美拉唑的口服速釋固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧美拉唑為苯并咪唑替代品，是第一個應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑?？赏ㄟ^特異性抑制胃壁細胞分泌酶系來抑制胃酸分泌。臨床上用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征(胃泌素瘤)。
但奧美拉唑?qū)λ崦舾校虼丝杀晃杆峥焖俳到狻，F(xiàn)有的質(zhì)子泵抑制劑為了避開胃液對其的分解破壞，多為口服腸溶制劑，生產(chǎn)時需要包腸溶衣，這種設(shè)計有幾個缺點(1)生產(chǎn)工藝中需要專門的包衣設(shè)備，工藝要求較高，增加了生產(chǎn)成本；(2)腸溶衣制劑多數(shù)具有濕度敏感性；(3)由于在腸液中釋放，藥物起效減慢，達峰時間延遲。本發(fā)明中所述復(fù)方制劑利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣。碳酸氫鈉可以緩沖胃酸對奧美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。
本復(fù)方制劑能特異性地作用于胃壁細胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上，及胃壁細胞質(zhì)子泵H+/K+-ATP酶所在部位，抑制壁細胞泌酸的最后步驟，使壁細胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運到胃腔中去，以至胃液中胃酸量大為減少，對各種刺激因素引起的胃酸分泌均有很強的抑制作用，此外還具有幽門螺桿菌的除菌的輔助作用。
2006年2月，美國FDA批準Santarus公司的復(fù)方速釋質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑/碳酸氫鈉20mg/1100mg、40mg/1100mg膠囊(商品名Zegerid
)上市。本品為速效質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，用于治療胃食管反流性疾病(GERD)引起的胃灼熱等癥狀，以及腐蝕性食管炎、活動期良性胃潰瘍和活動期十二指腸潰瘍的短期治療。
復(fù)方奧美拉唑膠囊是奧美拉唑和碳酸氫鈉的組合物，屬于第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑速釋制劑，該組合可謂設(shè)計巧妙，方中碳酸氫鈉不僅具有抑制胃酸分泌的直接效果，還能夠防止奧美拉唑被胃酸降解，奧美拉唑速釋制劑血藥達峰時間約在口服后30分鐘內(nèi)，可整日有效控制胃酸。一日1次Zegerid藥劑除白日可控制胃酸外，還可有效地控制夜間胃酸(夜間平均pH值4.1，24小時內(nèi)pH值為4.7)。
保護該產(chǎn)品的美國專利US6699885、US6645988、US6489346和US7399772及一些相關(guān)專利公開了一種苯并咪唑替代品質(zhì)子泵抑制劑和至少一種緩沖試劑的復(fù)方制劑的制備方法。所述的質(zhì)子泵抑制劑可以是奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、伊美拉唑、pariprazole和來明拉唑或它們的對映體、異構(gòu)體、游離堿或鹽。提供了一種不是腸衣的或緩釋的液體或固體藥物劑型，還提供了一種通過給予固體藥物劑型治療酸相關(guān)的胃腸障礙的方法；以及一種用于配制液體口服藥物組合屋的藥盒。中國專利ZL03806317.4和ZL02817249.3為該美國專利中國申請的專利，兩篇專利的法律狀態(tài)均已撤銷。
中國專利ZL200610098266公開了一種奧美拉唑速釋固體及該制劑的制備方法。所述制劑由奧美拉唑與一定量的氫氧化鈉組合，使藥物到胃部后迅速總和胃酸，藥物被有效吸收。但對氫氧化鈉的含量有嚴格要求，即能有效總和胃酸而又不會造成胃腸道損傷。
中國專利ZL200710141577.4公開了一種奧美拉唑和碳酸氫鈉的組合物是由奧美拉唑、碳酸氫鈉組成的若干腸溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氫鈉組成的膠囊，其優(yōu)點是通過腸溶包衣延緩奧美拉唑與胃壁結(jié)合，克服奧美拉唑的酸性降解，當任意形式存在的碳酸氫鈉總和胃酸達到一定pH值穩(wěn)定，并達到胃部速釋的效果。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有奧美拉唑的口服速釋制劑及其制備方法，該制劑由奧美拉唑、碳酸氫鈉和藥用輔料組成的速效質(zhì)子泵抑制劑。本發(fā)明在以往的復(fù)方奧美拉唑膠囊制備方法的基礎(chǔ)上通過改進制備工藝，降低了微粉化操作難度、增加收率，更好的保護了奧美拉唑使制劑穩(wěn)定性更好。本發(fā)明所述制劑與市售的美國FDA批準的Santarus公司的復(fù)方速釋質(zhì)子泵抑制藥Zegerid
膠囊進行溶出對比試驗，結(jié)果表明采用本發(fā)明方法制備的復(fù)方奧美拉唑膠囊起始30分鐘內(nèi)的溶出效果較市售品更好，胃速釋效果更明顯。
本發(fā)明中，復(fù)方奧美拉唑速釋膠囊由處方量的奧美拉唑、碳酸氫鈉、增溶劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成。試驗表明該口服速釋膠囊具有良好的溶出度，更容易被人體吸收。
本發(fā)明中，加入增溶劑以增加制劑的溶出度。所用的增溶劑選自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸鈉中的一種，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉。在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑與碳酸氫鈉微粉化后直接與增溶劑十二烷基硫酸鈉混勻，需要加入大量的十二烷基硫酸鈉才能起到理想的增溶作用，超過了美國FDA輔料安全用量限度(本品每粒膠囊中可接受的最大用量為15mg)，故采用增溶劑十二烷基硫酸鈉及奧美拉唑與碳酸氫鈉共同微粉化，結(jié)果在最大用量限度內(nèi)溶出度達到要求。故增溶劑十二烷基硫酸鈉用量為占處方量的1.0％-1.5％。
本發(fā)明中，崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素中的一種，優(yōu)選為交聯(lián)羥甲基纖維素鈉。所用的崩解劑占處方總量的2.0％-3.0％。
本發(fā)明中，在制粒過程中使用的粘合劑選自5％聚維酮乙醇溶液、5％聚維酮水溶液及5％羥丙甲基纖維素水溶液的粘合劑中的一種，優(yōu)選為5％聚維酮乙醇溶液。
本發(fā)明中，潤滑劑硬脂酸鎂的用量為占總處方總量的0.75％-1.5％。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明口服速釋制劑的方法，制備方法的特征在于第一步，采用單獨或混合配研微粉化的方法對每單位制劑80mg-120mg碳酸氫鈉、處方量的奧美拉唑和增溶劑進行處理，得到中間體1；第二步，用適量的粘合劑對中間體1進行制粒1-2次，干燥，得到中間體2；第三步，中間體2、剩余量的碳酸氫鈉、崩解劑和作為潤滑劑的硬脂酸鎂，采用適當?shù)姆椒ɑ旌暇鶆?，得到中間體3；最后，將中間體3灌裝膠囊。
本發(fā)明中，對微粉化的方式進行考察。奧美拉唑很難單獨微粉化操作，易吸附收率低，故采用碳酸氫鈉與奧美拉唑聯(lián)合配研進行微粉化的工藝，制備過程順利，收率高，由文獻報道可知奧美拉唑在堿性條件下更穩(wěn)定，增加了微粉化時的穩(wěn)定性。故優(yōu)選聯(lián)合配研微粉化的方式制備本發(fā)明制劑。
對本發(fā)明中所述的微粉化操作中奧美拉唑與碳酸氫鈉的比例及微粉化的振動頻率、時間等參數(shù)進行考察。當奧美拉唑與碳酸氫鈉的比例達到20∶80，振動頻率為16.7KHz、微粉化時間為10min時微粉化效果理想，且隨著碳酸氫鈉用量的增加，微粉化過程越可控，故本實驗微粉化操作過程中與處方量的奧美拉唑混合的碳酸氫鈉的用量優(yōu)選為在20∶100，振動頻率為16.7KHz，時間為10min。
本發(fā)明中，微粉化操作的優(yōu)選方法為將每單位制劑100mg的碳酸鈉、20mg的奧美拉唑和1.0％-1.5％作為增溶劑的十二烷基硫酸鈉，混勻，進行聯(lián)合配研微粉化。微粉化的振動頻率優(yōu)選為16.7KHz，時間為10min。
本發(fā)明中，為了更好的對藥物奧美拉唑進行保護并增加本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性，采用對微粉化樣品進行制粒的方法。優(yōu)選的制備方法為，用適量的5％聚維酮乙醇溶液作為粘合劑，對微粉化樣品進行60目濕法制粒2次，并置暗室室溫干燥。
本發(fā)明中，對崩解劑和潤滑劑的用量和混合工藝進行考察，優(yōu)選的混合工藝為將制粒得到的中間體2與每單位劑量450mg的碳酸氫鈉混勻，記作混料1；將1/4處方量的碳酸氫鈉與2.0％-3.0％作為崩解劑的交聯(lián)羥甲基纖維素鈉混勻，再與1/4處方量的碳酸氫鈉混勻，記作混料2；將混料1與混料2混勻，加入0.75％-1.5％的硬脂酸鎂作為潤滑劑，混勻制得。
具體實施例 下列實施例敘述了本發(fā)明的各方面，它們不以任何方式限制權(quán)利要求。
實施例1-6 制備工藝如下 1)取原、輔料分別過100目篩，備用。
2)制成5％的聚維酮K30乙醇溶液或5％的聚維酮K30水溶液或5％的羥丙甲基纖維素水溶液，備用。
3)取100g碳酸氫鈉與處方量奧美拉唑及處方量十二烷基硫酸鈉或聚山梨酯80混勻，聯(lián)合配研微粉化處理，記作中間體1，測定中間體1含量及溶出度(采用內(nèi)控溶出度測定方法進行測定，當溶出度達到75％以上即可投料)。
4)取中間體1用5％聚維酮K30乙醇溶液或5％的聚維酮K30水溶液或5％的羥丙甲基纖維素水溶液60目制粒兩次，干燥，記作中間體2，測定中間體2含量及溶出度。
5)取中間體2與450g碳酸氫鈉混勻，記作混料1。
6)取1/4處方量的碳酸氫鈉與處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，后與1/4處方量碳酸氫鈉混勻，記作混料2。
7)將混料1與混料2混勻。
8)加入處方量硬脂酸鎂混勻，記作中間體3，測定中間體3含量。
9)灌裝00#明膠膠囊，制成1000粒膠囊。
10)包裝。
所述的復(fù)方奧美拉唑膠囊的處方如下表1 表1處方組成 與市售Zegerid
膠囊溶出度對比試驗研究 對本發(fā)明所述復(fù)方奧美拉唑膠囊與市售Zegerid
膠囊的溶出度對比試驗如下由實施例4制得的復(fù)方奧美拉唑自制膠囊(采用12個計量單位即12粒進行測定)、復(fù)方奧美拉唑市售膠囊(商品名Zegerid
；美國Santarus公司)，參照中國藥典2005年版第二部附錄XC溶出度測定法第二法的試驗裝置，分別以純化水、pH7.4磷酸鹽緩沖液及0.1M鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，計算除0時外，8，15，30，45，60分鐘藥物累計溶出百分比，并繪制每批樣品藥物累積溶出曲線。結(jié)果見表2-3 表2純化水作為溶出介質(zhì)對比試驗結(jié)果
表3 PH7.4磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)對比試驗結(jié)果
從表2和表3可以看出，雖然兩批自制產(chǎn)品在以純化水和pH7.4磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)的條件下，溶出行為與市售品是相似的。但是，本發(fā)明的復(fù)方奧美拉唑膠囊在起始30分鐘內(nèi)的溶出效果明顯較市售品好，故本發(fā)明的胃速釋效果更好，起效更快。試驗結(jié)果表明本發(fā)明的速釋膠囊較市售品速釋效果更突出。
另外0.1M鹽酸作為溶出介質(zhì)，取自制樣品及市售品置于此溶出介質(zhì)中進行試驗時，囊殼溶解同時溶液顏色即變紅，樣品被破破壞，經(jīng)分析碳酸氫鈉量不足以中和如此大量的0.1M鹽酸液，故樣品從囊殼溶出的同時即被破壞，故此條件已無對比意義，只進行現(xiàn)象觀察未進行其它測定。
通過上述試驗可見，復(fù)方奧美拉唑自制膠囊在與原發(fā)廠市售膠囊溶出行為相似的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的速釋膠囊較市售品有更明顯的胃速釋效果。
體內(nèi)藥代動力學(xué)研究 藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究如下以及市售腸溶片 比格犬6只，雌雄各半，試驗前禁食12h，不進水，不服用其他藥物，給藥后4h方可進食。試驗動物分成A、B三組，分別給予市售腸溶片(一次給藥2片，10mg/片，批號KA2163)記作R，由實施例4制得的復(fù)方奧美拉唑自制膠囊(一次給藥1粒，奧美拉唑/碳酸氫鈉20mg/1100mg)記作T。市售品試驗動物A組分別于給藥后0，0.125，0.25，0.375，0.5，1，1.5，2，3，4，6小時；自制膠囊試驗動物組B分別于給藥后0，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6小時取血3ml(嚴格避光)。將血樣置肝素化試管中，混勻，4000rpm離心15min，分取血漿，-40℃避光保存至測定，血液中奧美拉唑的濃度用HPLC法測定，平均血漿濃度-時間曲線見附圖
。
如圖所示，復(fù)方奧美拉唑膠囊的tmax平均值為25min，奧美拉唑腸溶片為127min(P＜0.01)。復(fù)方奧美拉唑膠囊的Cmax平均值為1019μg/mL，奧美拉唑腸溶片為544μg/mL。復(fù)方奧美拉唑膠囊的AUC平均值為1120μg·h/mL，奧美拉唑腸溶片為1170μg·h/mL。試驗結(jié)果表明，與傳統(tǒng)奧美拉唑的腸溶片相比，復(fù)方奧美拉唑膠囊的tmax更短，Cmax更高。復(fù)方奧美拉唑自制膠囊口服給藥后，奧美拉唑迅速被吸收，胃速釋效果明顯。
權(quán)利要求
1.一種含有奧美拉唑的速釋膠囊，其特點在于每單位制劑由20mg奧美拉唑、1100mg碳酸氫鈉和適量的藥用輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋膠囊，其中藥用輔料包括
每單位制劑含有10-15mg選自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸鈉的增溶劑；
每單位制劑含有20-30mg的崩解劑；
每單位制劑含有適量的選自5％聚維酮乙醇溶液、5％聚維酮水溶液及5％羥丙甲基纖維素水溶液的粘合劑；
每單位制劑含有7.5-15mg的潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋膠囊，其中所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋膠囊，其中所述的崩解劑為交聯(lián)羥甲基纖維素鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋膠囊，其中所述的粘合劑為5％聚維酮乙醇溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋膠囊，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧美拉唑速釋膠囊的方法，包括
制備每單位制劑中含有80-120mg碳酸氫鈉和處方量奧美拉唑及10-15mg選自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸鈉的增溶劑的中間體1，所述的增溶劑能增加奧美拉唑的溶出度；將取得的中間體1用適量的選自5％聚維酮乙醇溶液、5％聚維酮水溶液及5％羥丙甲基纖維素水溶液的粘合劑60目制粒兩次，干燥，記作中間體2；
中間體2、剩余量的碳酸氫鈉、20-30mg/每單位制劑的崩解劑和7.5-15mg/每單位制劑的潤滑劑采用適當?shù)姆椒ɑ旌暇鶆?，灌裝膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述的制備中間體1的方法為將80-120mg/每單位制劑的碳酸氫鈉、處方量奧美拉唑及10-15mg/每單位制劑的增溶劑混勻，聯(lián)合研配微粉化。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是中間體2、剩余量的碳酸氫鈉、崩解劑和潤滑劑的混勻方法如下
將中間體2與430-470mg/每單位制劑的碳酸氫鈉混勻，記作混料1；將1/4處方量的碳酸氫鈉與處方量的崩解劑混勻，后與1/4處方量的碳酸氫鈉混勻，記作混料2；將混料1與混料2混勻，加入處方量的潤滑劑混勻，記作中間體3。
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8、9任一所述方法，其中所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉，所述的崩解劑為交聯(lián)羥甲基纖維素鈉，所述的粘合劑為5％聚維酮乙醇溶液，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有奧美拉唑的口服速釋固體制劑及其制備方法。本發(fā)明所述制劑是由奧美拉唑、碳酸氫鈉和藥用輔料組成的速效質(zhì)子泵抑制劑。碳酸氫鈉不僅具有抑制胃酸分泌的直接效果，還能夠防止奧美拉唑被胃酸降解。本發(fā)明所述制劑起效快且作用持續(xù)時間長。
文檔編號A61K9/48GK101816641SQ20101012184
公開日2010年9月1日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月11日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請人:沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹