具有藥物遞送涂層的醫(yī)用植入物的制作方法

專利名稱：具有藥物遞送涂層的醫(yī)用植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及具有藥物遞送涂層的醫(yī)用植入物。
背景技術(shù)：
在將醫(yī)用裝置植入患者體內(nèi)的各種手術(shù)步驟中，直接向植入位點提供生物活性材 料可能是有利的。此類材料包括各種蛋白質(zhì)、生長因子、藥物、營養(yǎng)素或抗生素，但不限于 此。此類材料可提供多種益處，包括有助于維持無感染的植入位點，促進(jìn)植入物整合到體 內(nèi)，以及防止需要對植入物進(jìn)行翻修手術(shù)?，F(xiàn)有技術(shù)需要使用基質(zhì)(例如，蠟、硅酮，或成膜聚合物)將生物活性材料粘附到 植入物。例如，根據(jù)基底類型、所遞送的生物活性材料、植入物的類型和植入?yún)^(qū)域，以及帶涂 層的植入物制造和貯存的方便程度選擇具體的涂層。此外，必須控制涂層釋放生物活性材 料的時間，以及以給定的時間間隔釋放的生物活性材料的量。由于上述選擇標(biāo)準(zhǔn)的限制，現(xiàn) 有的涂層和涂布技術(shù)尚不能充分地提供此類控制。此外，現(xiàn)有的遞送技術(shù)還通常局限于單一平臺，或者必須適應(yīng)具體的植入物類型。 例如，使用非骨水泥骨植入物時，骨將不會生長進(jìn)入采用某些聚合物表面的植入物中，這是 因為存在聚合物殘留的區(qū)域?qū)π律墙M織沒有吸引力。此類植入物中的聚合物涂層區(qū)不能 作為新生骨長入和有力結(jié)合的最佳結(jié)合位點。因此，需要帶涂層的醫(yī)用植入物以有效地調(diào)控生物活性材料的洗脫。還需要醫(yī)用 植入物涂層，其有利于提供治療方案，并且不干擾骨或組織長入所述醫(yī)用植入物。還需要簡 單且統(tǒng)一的方法來生產(chǎn)可應(yīng)用于多個平臺的帶涂層的醫(yī)用植入物。

發(fā)明內(nèi)容
在多個實施方式中，本發(fā)明教導(dǎo)提供了帶涂層的醫(yī)用植入物，包含基底和在所述 基底表面的至少兩個擴散基質(zhì)層。每個擴散基質(zhì)分別包含生物活性材料、膠原基質(zhì)層，以及 與所述膠原基質(zhì)層相鄰的傳輸阻擋層。在多個實施方式中，提供了用于制備帶涂層的醫(yī)用植入物的方法。向植入物基底 涂布包括第一膠原基質(zhì)、第一生物活性材料和第一傳輸阻擋層的第一擴散基質(zhì)。隨后在所 述第一擴散基質(zhì)上涂布包含第二膠原基質(zhì)、第二生物活性材料和第二傳輸阻擋層的第二擴
散基質(zhì)。在多個實施方式中，所述膠原基質(zhì)層是親水的或親脂的。所述膠原基質(zhì)層的至少 一個區(qū)域與具有相對親水區(qū)域和相對親脂區(qū)域的傳輸阻擋材料相接觸。當(dāng)膠原基質(zhì)層是親 水的時，傳輸阻擋材料的親水區(qū)域朝向膠原基質(zhì)層。當(dāng)膠原基質(zhì)層是親脂的時，傳輸阻擋材 料的親脂區(qū)域朝向膠原基質(zhì)層。在多個實施方式中，提供了調(diào)控生物活性材料從帶涂層的醫(yī)用植入物向植入位點 的洗脫速率的方法。所述方法包括在醫(yī)用植入物上涂布多個擴散基質(zhì)層，其中每個擴散基 質(zhì)層包含生物活性材料、膠原基質(zhì)層和傳輸阻擋層。將所述醫(yī)用植入物植入到植入位點。最外側(cè)的擴散基質(zhì)層與植入位點處的擴散介質(zhì)接觸，從而以指定的速率向植入位點釋放生物 活性材料。其他可應(yīng)用性方面將體現(xiàn)于本文提供的說明中。應(yīng)理解，本文的說明和具體實施 例僅是出于說明的目的，而不用于限定本發(fā)明公開的范圍。


圖1 根據(jù)多個實施方式，其上具有涂層的支架的圖示；圖2 根據(jù)多個實施方式，沿圖1線2-2的支架的截面的圖示；圖3 根據(jù)多個實施方式，其上具有涂層的髖臼杯的圖示；圖4A 4C 根據(jù)多個實施方式，用于涂布鋸齒狀金屬表面的方法的圖示；和圖5 根據(jù)多個實施方式，在科普蘭肩(Copeland Shoulder)的多層涂層。應(yīng)注意，本文列出的附圖是用于例舉本發(fā)明中設(shè)備、材料和方法的普遍特征，其目 的是為了出于說明此類實施方式。這些附圖不一定能精確地反映任何給定實施方式的特 征，也不一定用于定義或限定本發(fā)明范圍內(nèi)的具體實施方式
。
具體實施例方式以下技術(shù)描述僅是一個或多個發(fā)明的主題、制備和用途的示例，并且不用于限定 本申請、提交時可能要求本申請優(yōu)先權(quán)的此類其他申請，或由此授權(quán)的專利所要求保護(hù)的 任何具體發(fā)明的范圍、應(yīng)用或用途。在考慮以下定義和非限定性準(zhǔn)則時必須參考本文列出 的技術(shù)描述。本文所用的標(biāo)題(例如，“背景技術(shù)”和“發(fā)明內(nèi)容”)和小標(biāo)題僅用于概況歸納本 公開中的主題，而不用于限定技術(shù)公開或其任何方面。具體而言，“背景技術(shù)”中公開的主題 可包括新技術(shù)，并不等同于現(xiàn)有技術(shù)的列舉?！鞍l(fā)明內(nèi)容”中公開的主題并不是技術(shù)或其任 何實施方式的完整范圍的詳盡或完整公開。此說明書部分中對具有特定用途的材料的分類 或討論是出于方便的目的，并且不應(yīng)就此推斷此材料在用于任何給定組合物時必然一定或 僅具有其在本文分類中的功能。雖然說明了技術(shù)的實施方式，但本發(fā)明的說明和具體實施例僅用于說明的目的， 而不用于限制技術(shù)的范圍。此外，列舉出具有確定特征的多個實施方式不是用于排除具有 額外特征的其他實施方式，或排除并入確定特征的不同組合的其他實施方式。提供具體實 施例是出于說明如何制備和使用此技術(shù)的組合物和方法的目的，并且除非另有明確的說 明，所述具體實施例并不用于體現(xiàn)此技術(shù)的給定實施方式是否已經(jīng)經(jīng)過制備或測試。本文所用詞匯“優(yōu)選”和“優(yōu)選地”是指在某些環(huán)境下提供某些益處的此技術(shù)的實 施方式。然而，在相同或其他環(huán)境下，其他實施方式也可能是優(yōu)選的。此外，列舉出一個或 多個優(yōu)選實施方式并不意味著其他實施方式不可用，并且不用于將其他實施方式排除出此 技術(shù)的范圍。在本文中，除非另有說明，所有組分百分比均以全部組合物的重量計算。本文所用 詞匯“包括”及其變體是非限定性的，這樣列表中列出的項目并不意味著排除也可用于此技 術(shù)的材料、組合物、裝置和方法的其他類似項目。類似地，屬于“能夠”或“可能”及其變體 是非限定性的，這樣列舉出某實施方式能夠或可能包含某些元素或特征并不排除不包含這些元素或特征的此技術(shù)的其他實施方式。本技術(shù)提供了具有在其上涂布的至少兩個擴散基質(zhì)的醫(yī)用植入物。為了便于討 論，圖1 5是其上具有包含多個擴散基質(zhì)12、12'、12〃和/或12〃 ‘的多個示例性醫(yī)用 植入物基底10的圖示。在多個實施方式中，每個擴散基質(zhì)包含生物材料14、膠原基質(zhì)層16 和與膠原基質(zhì)層16相鄰的自排列傳輸阻擋層18。為了清楚起見，對多個第一和第二擴散基 質(zhì)及其各自的亞層使用相同的附圖標(biāo)記。使用點符號(prime notation)表示每個組分的 位置和各自的性質(zhì)。應(yīng)理解，本技術(shù)涵蓋了用于在人或其他動物受試體中的各種治療和美容應(yīng)用的各 種植入物。因此，用于此技術(shù)的具體裝置和材料必須是生物醫(yī)學(xué)可接受的。本文所用的，如 “生物醫(yī)學(xué)可接受的”組分是指適合用于人和/或動物，沒有不適當(dāng)?shù)牟涣几弊饔?例如，毒 性、刺激性和過敏反應(yīng))，并相應(yīng)地具有適合的效益/風(fēng)險比。醫(yī)用植入物基底醫(yī)用植入物基底10可由任何生物相容材料制成。示例性的材料包括不銹鋼、鈦、 鉭或另外的生物相容性金屬或其合金；硅酮、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯，或另外的生物相 容性聚合材料，或其混合物或共聚物；聚乳酸、聚乙醇酸，或其組合，或另外的可生物降解性 聚合物；或上述材料的混合物或共聚物。醫(yī)用植入物基底10可制成髖、膝、肘、肩、脊骨、腕或踝植入物；固定板、螺絲、縫合 錨等。其他裝置可包括非整形外科裝置，例如氣管切開術(shù)裝置、輸尿管和其他泌尿生殖器植 入物、外科探針、擴張器、支架、導(dǎo)絲和皮下植入血管導(dǎo)管的入口。盡管本公開的具體實施例 涉及支架110(圖1)、髖臼杯210 (圖3)和科普蘭肩310 (圖5)，但是對這些醫(yī)用裝置的討 論僅是示例，而并不用于限定本文的教導(dǎo)。擴散基質(zhì)在醫(yī)用植入物基底10的至少部分區(qū)域涂布至少兩層擴散基質(zhì)12，所述擴散基質(zhì) 12中包含一種或多種生物活性材料14。通常，向植入物基底10上涂布第一擴散基質(zhì)12，并 依次在此前的擴散基質(zhì)12上涂布各擴散基質(zhì)12。為了清楚起見，在以下描述中僅涉及單個 擴散基質(zhì)12。應(yīng)理解，單個擴散基質(zhì)12的特征可用于單個或所有其他擴散基質(zhì)層。在多個實施方式中(并不限定本技術(shù)的功能和實用性)，每個擴散基質(zhì)12可通過 一種或多種途徑調(diào)控生物活性材料14。例如，擴散基質(zhì)12亞層(膠原基質(zhì)層16和自排列 傳輸阻擋層18)具有可再吸收能力或可再吸收性水平不同的區(qū)域，以控制生物活性材料14 通過多個亞層洗脫并進(jìn)入相鄰環(huán)境中。本文所用術(shù)語“可再吸收的”或“溶解”或其他類似 的術(shù)語，例如“可溶的”和“可降解的”及其變體描述了全部或部分溶解的擴散基質(zhì)亞層，并 且在多個實施方式中，在例如水溶液或在生理條件下的某些環(huán)境中，喪失結(jié)構(gòu)完整性。在多個實施方式中(并不限定本技術(shù)的功能和實用性)，生物材料14的調(diào)控是因 為亞層之間的極性差異，以及水溶液和亞層之間的極性和水親和性差異，這提供了可洗脫 生物材料14的嚴(yán)密而緩慢的洗脫途徑或簡單而快速的洗脫途徑。水溶液進(jìn)入擴散基質(zhì)12 亞層以及生物活性材料14洗脫出涂層中各亞層的通道是以亞層和亞層的組合的相對水親 和力為基礎(chǔ)的。與具有較低水親和力的亞層相比，具有較高水親和力的亞層將提供藥物從 所述亞層的更快洗脫。如下文詳述，亞層的選擇性排列和針對水溶液的生物活性材料14的 洗脫允許連續(xù)進(jìn)行養(yǎng)生法或療法。
在多個實施方式中，多個擴散基質(zhì)12層之間的洗脫模式可重疊，這樣可同時遞送 多種生物活性材料14。在其它實施方式中，洗脫模式可以分離，這樣在此前與組織接觸的擴 散基質(zhì)12層和生物活性材料洗脫之前，不會洗脫隨后的各擴散基質(zhì)12層和生物活性材料 14。此外，包含生物活性材料14的膠原基質(zhì)層16的厚度也調(diào)控生物活性材料的洗脫 速率。較厚的膠原基質(zhì)層16提供較慢的洗脫速率，并將延長施用治療的時間長度。與此相 反，較薄的膠原基質(zhì)層16將具有相對更快的洗脫速率。應(yīng)理解，在各擴散基質(zhì)層12之間， 膠原基質(zhì)層16的厚度可以不同。對調(diào)控生物活性材料14的上述解釋是非限定性的，應(yīng)理解其他因素的組合，包括 材料的選擇，涂布技術(shù)等，也有助于調(diào)控。生物活性材料生物活性材料14包括為植入本技術(shù)裝置的人或其他動物受試體提供治療、營養(yǎng) 或美容益處的任何材料，包括全身或局部地維持、改進(jìn)或影響鄰近所述裝置植入位點的組 織的結(jié)果或功能。在多個實施方式中，此類益處包括修復(fù)病態(tài)或受損組織、使植入位點的感 染最小化、增加健康組織向醫(yī)用植入物中的整合，以及預(yù)防健康或受損組織的疾病或缺陷 中的一個或多個。優(yōu)選包括安全且有效量的生物活性材料。生物活性材料的“安全且有效”量是在 以本發(fā)明的方式使用時，足以在人或低級動物受試體中產(chǎn)生所需效果，而沒有不適當(dāng)?shù)牟?良副作用(例如，毒性、刺激性和過敏反應(yīng))，并相應(yīng)地具有適合的效益/風(fēng)險比的量。生物 活性材料的具體安全且有效量顯然將隨這些因素而變化，如待治療的具體病癥、患者的身 體狀況、同時治療(如果有)的種類、所使用的具體生物活性材料、具體給藥途徑和劑型、所 采用的載體和所需的給藥方案。本發(fā)明實施中所用的生物活性材料包括有機分子、蛋白質(zhì)、肽、擬肽、核酸、核蛋 白、反義分子多醣、糖蛋白、脂蛋白、碳水化合物和多醣，以及其合成和生物工程化的類似 物、活細(xì)胞，如軟骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、病毒和病毒粒子、天然提取物，和其組合。生物活性材料 的具體非限定性實例包括激素、抗生素和其它抗感染藥、補血藥、血小板生成藥、抗癡呆藥、 抗病毒藥、抗腫瘤藥(化療藥)、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗?jié)兯帯⒖惯^敏藥、抗抑郁藥、 精神藥、抗帕金森病藥、強心藥、抗心律失常藥、血管擴張藥、抗高血壓藥、利尿藥、抗膽堿能 藥、抗糖尿病藥、抗凝血藥、降膽固醇藥、胃腸病藥、肌肉松弛藥、骨質(zhì)疏松癥治療藥、酶、疫 苗、免疫藥和佐劑、細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)胞引誘劑和粘附藥、基因調(diào)節(jié)藥、維生素、礦物質(zhì) 和其它營養(yǎng)物，和其組合。多個實施方式可包括一種或多種生長因子，所述生長因子選自VEGF-1、成纖維細(xì) 胞生長因子(FGF)，如FGF-2、表皮生長因子(EGF)、胰島素類生長因子_1 (IGF)，如IGF-I或 IGF-II、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)，如TGF-β、血小板衍生生長因子(PDGF)、EGM，和骨形態(tài)生成 蛋白(BMP)，如 BMP-2、BMP-4、BMP-6 或 BMP-7。在應(yīng)用抗生素的實施方式中，抗生素(或抗微生物)藥可以有效地防止或抑制 細(xì)菌和/或真菌生物體的生長。本文所用術(shù)語“細(xì)菌和真菌生物體(或細(xì)菌或真菌)” 是指細(xì)菌和真菌的全部屬和種，包括全部球狀、棒狀和螺旋狀細(xì)菌。細(xì)菌的一些實例為 葡萄球菌(Staphylococci)(艮口表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))、獎腸球菌(Enterrococcus faecalis)、綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿菌(Escherichia coli)、其它革蘭氏陽性菌和革蘭氏 陰性菌。真菌的一個實例為白念珠菌(Candida albicans)。抗生素包括由一種生物體產(chǎn)生且有效抑制其它生物體生長的化學(xué)品，且包括半 合成品和其合成品。本文所用的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯和lincosamine、喹諾酮和氟喹諾 酮、碳青霉烯類(carb印enems)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(monobactams)、胺基糖苷、糖肽、四 環(huán)素、磺胺、利福平、噁唑烷酮和鏈陽性菌素、硝基呋喃、其衍生物和其組合。大環(huán)內(nèi)酯和 Iincosamine的實例包括阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、地紅霉素、紅霉素、林可霉素和醋 竹桃霉素。喹諾酮和氟喹諾酮的實例包括西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、格帕沙 星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司巴沙星、曲氟沙星、奧 索利酸、吉米沙星和培氟沙星。碳青霉烯類的實例包括亞胺培南-西司他丁和美羅培南。 單環(huán)內(nèi)酰胺類的實例包括氨曲南。氨基糖苷的實例包括阿米卡星、慶大霉素、卡那霉 素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、托普霉素和巴龍霉素。糖肽的實例包括替考拉寧和萬古霉 素。四環(huán)素的實例包括去甲金霉素、強力霉素、甲烯土霉素、米諾環(huán)、氧四環(huán)素、四環(huán)素和金 霉素?；前返膶嵗ɑ前访茁?、磺胺嘧啶銀、磺乙酰胺、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、偶氮磺胺 吡啶、磺胺異噁唑、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑和磺胺甲二唑。噁唑烷酮的實例包括 利奈唑酮。鏈陽霉素的實例包括奎奴普汀+達(dá)福普汀。其它適合的抗生素包括桿菌肽、氯 霉素、colistemetate、磷霉素、異煙胼、烏洛托品、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥英、呋喃西林、 新生霉素、多粘菌素B、壯觀霉素、三甲氧下二氨嘧啶、結(jié)腸炎(colitis)、環(huán)絲氨酸、卷曲霉 素、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸和紅霉素乙基琥珀酸酯+磺胺異噁唑。其它抗生 素也可包括廣譜青霉素、青霉素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，和頭孢菌素?？股乜梢詥为毣蚪M 合使用。在多個實施方式中，擴散基質(zhì)12包括四環(huán)素、利福平或其混合物，例如米諾環(huán)素 和利福平的組合。米諾環(huán)素主要抑制細(xì)菌，且在大范圍革蘭氏陽性和革蘭氏陰性生物體內(nèi) 抑制蛋白質(zhì)合成。利福平抑制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性生物體內(nèi)細(xì)菌DNA依賴性RNA聚合 酶活性。此組合可有利地阻止或抑制各種生物體的生長。擴散基質(zhì)12中抗生素的量優(yōu)選為在將所述抗生素洗脫到植入物相鄰組織后，足 以提供局部抗微生物活性的量?！白阋蕴峁┚植靠刮⑸锘钚缘牧俊笔侵缸阋詼p少、預(yù)防或 抑制細(xì)菌和/或真菌生物生長的抗生素的量。對于每種抗生素，此量可隨已知因素而不同， 例如制藥特性、醫(yī)用裝置的類型、年齡、性別、健康狀況、接受者的體重和具體的植入物?？蓪⑸锘钚圆牧喜⑷肽z原層16和傳輸阻擋層18中的任一個或兩個。此外，可在 不同的層中并入不同的生物活性材料14。例如，第一擴散基質(zhì)12可包含受第一傳輸阻擋層 18保護(hù)的具有第一活性材料14的膠原基質(zhì)層16，而第二擴散基質(zhì)12'可包含受第二傳輸 阻擋層18'保護(hù)的具有第二活性材料14'的膠原基質(zhì)層16'。此外，各擴散基質(zhì)12層的 膠原層16可包含與其他層中的生物活性材料相同或不同的一種或多種生物活性材料。也 可在各擴散基質(zhì)12層中并入多種生物活性材料14。通過將生物活性材料14溶解或分散到膠原分散體中，而將生物活性材料14并入 到膠原基質(zhì)層16中?？蓪⑸锘钚圆牧吓c膠原分散體混合直至提供出均一的混合物，或者 直至分散體具有特別有助于將膠原基質(zhì)層16涂布到醫(yī)用植入物基底10的性質(zhì)(例如，粘度)。膠原基質(zhì)層膠原基質(zhì)層16是已經(jīng)被涂布到醫(yī)用植入物基底10的至少部分區(qū)域的膠原溶液或 分散體。膠原分散體可由任何膠原或膠原衍生物制成。膠原的基本結(jié)構(gòu)由三條多肽鏈組 成，每條多肽鏈均具有-甘氨酸-X-Y-的重復(fù)一級氨基酸序列。膠原可以是帶有多個交聯(lián) 的具有長三維結(jié)構(gòu)的聚合纖維形式。在多個實施方式中，膠原組分可以是纖維狀膠原、無端 肽的膠原、端肽膠原或原膠原，并可收集自多種哺乳動物或其他動物源，包括人、牛、豬和鳥 類源。獲取膠原的具體組織可以是礦化或非礦化的，包括骨、腱、皮膚。在一些實施方式中， 膠原載體可以是純化的纖維狀牛腱I型膠原。所述膠原可以是人膠原。例如，所述膠原可 以選自包含人I、II、III或IV型膠原，牛I型膠原或豬I型膠原的組。優(yōu)選地，所述膠原對 使用此膠原的受試者沒有不良反應(yīng)，或在含膠原的分散體與生物活性材料或此技術(shù)組合物 的任何其他材料之間沒有副反應(yīng)。膠原分散體通常為電中性。然而，由于存在其他材料而使其具有“親水性”或“親 脂性”。特別地，生物活性材料14可導(dǎo)致膠原基質(zhì)層16的極性或荷電性。如本領(lǐng)域內(nèi)的公知，術(shù)語“親水性”和“疏水性”或“親脂性”是相關(guān)的術(shù)語。通常， 親水化合物包括極性或帶電部分，并在水溶液中具有較高的溶解性。疏水或親脂化合物具 有非極性部分，并在例如油中具有較高的溶解性。還有兩親性的其他化合物。常用于表征 各種化合物的相對親水性和親脂性的參數(shù)是親水親油平衡值(“111^”值)。通常，親水材料 具有大于約10的HLB值，而疏水材料具有小于約10的HLB值。如果亞層或其組分(例如，膠原層16)的HLB小于參照材料，則將此亞層歸為親脂 類。如果亞層或其組分的HLB大于參照材料，則將此亞層歸為親水類。作為親水或親脂歸 類的相對評估的實例，與HLB值為20的示例性第二層相比，HLB值為15的示例性第一層被 認(rèn)為是親脂的，盡管根據(jù)經(jīng)典的非相對HLB參數(shù)，第一層和第二層都將被歸為親脂類。自排列傳輸阻擋層在多個實施方式中，對于各個擴散基質(zhì)12層，自排列傳輸阻擋層18位于與膠原基 質(zhì)層16相鄰的位置。自排列傳輸阻擋層18由包括位于第一端的親脂區(qū)域和位于第二端的 親水區(qū)域的材料制成，從而使自排列傳輸阻擋層具有兩親性。親水區(qū)域和親脂區(qū)域相互排 斥。自排列傳輸阻擋材料與相鄰層的排列模式與膠束的凝聚模式類似。在極性或非極性環(huán) 境中，親脂或親水區(qū)域?qū)⒆砸龑?dǎo)或吸引以隨溶液的極性排列，并使自排列傳輸阻擋材料中 極性相反的區(qū)域之間的距離最大化。例如，在相鄰膠原基質(zhì)層16是親水的情況下，自排列 傳輸阻擋層18的親水區(qū)域?qū)⒔佑|膠原基質(zhì)層16，而疏水的尾部區(qū)域?qū)⒈３盅由爝h(yuǎn)離膠原 基質(zhì)層16。由于親脂端或親水端基于膠原基質(zhì)層16的荷電性而與膠原基質(zhì)層16結(jié)合的能 力，親脂和親水區(qū)域使傳輸阻擋層18對于膠原基質(zhì)層自動朝向或“自排列”。在多個實施方式中，自排列傳輸阻擋層18是甘油酯?？捎糜诒景l(fā)明的甘油酯包括 磷脂、其衍生物和鹽等。在一些實施方式中，自排列傳輸阻擋層18包含卵磷脂。本文所用 “卵磷脂”包括天然、合成、半合成的酯和其他衍生物，及其組合。除了具有基于相鄰層的放置朝向的自排列傳輸阻擋材料之外，所述材料的傳輸阻 擋方面能夠加速、打擾或防止生物活性材料14從擴散基質(zhì)12洗脫。例如，當(dāng)膠原基質(zhì)層16 中的生物活性材料14完全溶于水(或高度親水)時，高度親水的生物活性材料14可在擴
9散基質(zhì)12中保留較長的時間，這是因為水溶液突破傳輸阻擋層18通過親脂區(qū)域需要時間， 而生物活性材料反向洗脫通過親脂區(qū)域并進(jìn)入周圍環(huán)境也需要時間。糙面參考圖4A 4C，在多個實施方式中，在多個擴散基質(zhì)層之間包含糙面 (asperities) 20。在一些實施方式中，這些糙面20在擴散基質(zhì)12層之間提供了物理屏障， 例如“空氣間隙”。此類糙面可提供生物活性材料14洗脫的不連續(xù)區(qū)域。在一些實施方式 中，糙面20通過提供生物活性材料必須洗脫的額外距離，以及在突破隨后擴散基質(zhì)層12前 的額外距離來阻止生物活性材料14的快速洗脫。糙面可以是不規(guī)則表面，例如鋸齒狀、蝕 刻、凹槽和溝槽等。糙面20可以是任何形狀，包括圓形、平滑、鋸齒狀或鈍面。圖4A 4C中金屬植入物基底10的圖示顯示了放大的等離子蝕刻鋸齒22。鋸齒 22為多個擴散基質(zhì)12層提供了與植入物基底10結(jié)合的可變結(jié)合區(qū)域。鋸齒22具有突起 區(qū)24和凹陷區(qū)26。突起區(qū)24通常具有高于凹陷區(qū)26的輪廓，以為金屬植入物基底10提 供紋理或表面特征。突出部24和凹陷區(qū)26可以是任何形狀，且不必局限于通過等離子蝕 刻形成的突起或凹陷，并可包括上述凹槽、溝槽和脊等。回到圖4B，在植入物基底10的不規(guī)則表面上涂布擴散基質(zhì)12層。第一擴散基質(zhì) 12層通常遵循不規(guī)則表面的輪廓。圖4C是第一層12、第二層12'和第三層12"構(gòu)造的圖 示，其中，將各擴散基質(zhì)層充入不規(guī)則表面以提供相對平滑或平坦的擴散基質(zhì)12。應(yīng)理解， 依賴于凹陷區(qū)26的深度，可需要厚度不同的多個層以提供平滑或平坦的擴散基質(zhì)12。在其 他多個實施方式中，保留具有紋理的擴散基質(zhì)12可能是有用的。即便在相同的擴散基質(zhì)12層中，位于最接近植入物基底10鋸齒狀突起的凹陷區(qū) 26中的生物活性材料的洗脫時間也長于位于突起區(qū)24上的生物活性材料。這種層內(nèi)梯度 改變了洗脫時間，這樣突起區(qū)24中的生物活性材料14從擴散基質(zhì)12中洗脫的時間與和第 一擴散基質(zhì)層12'相鄰的第二擴散基質(zhì)12"層的凹陷區(qū)26中的生物活性材料14相同。各擴散基質(zhì)12層之間的糙面20和表面特征使部分或有限的水滲透進(jìn)入擴散基質(zhì) 12。此外，傳輸阻擋層18材料的親水和親脂排列提供了生物活性材料14的較慢或更嚴(yán)密 的途徑。所述嚴(yán)密途徑是由親脂區(qū)或親水區(qū)從第一層28的突起區(qū)24延伸并進(jìn)入到相鄰第 二層30的凹陷區(qū)26所造成的。因此，增加了完全突破各傳輸阻擋層的時間長度。再吸收速率在多個實施方式中，本文教導(dǎo)的擴散基質(zhì)12具有不同的再吸收能力。例如，具有 不同極性和再吸收速率的層的組合可以使生物活性材料14從各擴散基質(zhì)12快速、中速或 緩慢地溶解。本文所用“快速溶解”描述了涂層或其亞組分在通常為1分鐘至1周的時間段范 圍內(nèi)溶解。“中速溶解”描述了涂層或其亞組分通常在1周至12周的時間段范圍內(nèi)溶解或 降解。“緩慢溶解”描述了涂層或其亞組分通常在12周至2年的時間段范圍內(nèi)溶解或降解。 “穩(wěn)定”或“不可降解”的涂層或其亞組分在大于2年的時間內(nèi)保持完整。例如，生物活性材料14從擴散基質(zhì)12的洗脫時間可以依賴于植入位點的多種生 理進(jìn)程和組織重建。可以調(diào)控生物活性材料14，從而在第1-10天期間遞送抗生素，使用兩 個中速溶解亞層在第11 90天期間遞送適合于組織重建(例如血管再生)的多種生長因 子，并使用單一快速溶解亞層在第91 92天期間遞送維生素。
此后擴散基質(zhì)層(如圖4C所示的12'、12〃和12〃 ‘)的添加調(diào)控生物活性材 料的總洗脫速率。以圖4C所示為非限定性的實例，將首先突破最外側(cè)擴散基質(zhì)層12"‘的 傳輸阻擋18，從而洗脫其中包含的生物活性材料。在洗脫最外側(cè)擴散基質(zhì)層12"‘中包含 的生物活性材料后，再突破此后擴散基質(zhì)層12"的傳輸阻擋18，從而從系統(tǒng)中洗脫其后的 生物活性材料?？蛇B續(xù)降解此后的層，直到植入物基底10與相鄰組織直接接觸。擴散基質(zhì)12可以是不可再吸收、可部分再吸收或可完全再吸收的?！安豢稍傥铡?是指保持基本完整且降解約0%至約5%的亞層。“可部分再吸收”是指降解并喪失約5% 至約99%的亞層結(jié)構(gòu)完整性的亞層?！翱赏耆傥铡笔侵竿耆到?100%)的亞層，并且 亞層完全溶解并被身體吸收。在多個實施方式中，擴散基質(zhì)12可充分再吸收以使骨組織向 內(nèi)生長。在一些實施方式中，向內(nèi)生長約100%至約5%。制備醫(yī)用植入物的方法可以使用不影響生物活性材料14的功效或活性的任何適合的方法，將膠原基質(zhì) 層16和/或自排列傳輸阻擋層18涂布至植入物基底。適合的涂布技術(shù)包括在基底的至少 部分區(qū)域上分別噴涂、浸涂或涂布膠原基質(zhì)或傳輸阻擋材料的溶液或分散體。使所述溶液 保持在足以促進(jìn)具體涂布過程的溫度。適合的溫度可以從約10°C至約75°C。溶液的涂布通 常應(yīng)當(dāng)是均勻涂布以促進(jìn)膠原基質(zhì)、傳輸阻擋材料和各生物活性材料14與植入物基底10 的粘附，并防止其隨意移動。由于植入物的表面特征或所使用的具體涂布技術(shù)，可在基板的 表面上涂布具有基本均勻厚度、厚度梯度，或者不同厚度的亞層。在涂布擴散基質(zhì)12的各個亞層后，可將植入物10干燥。適合的干燥技術(shù)包括風(fēng) 干或烘干。在使用烘干爐的實施方式中，期望干燥溫度是足夠低的溫度，以防止生物活性材 料14變性或發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。干燥可能需要幾秒(從約2秒到約45秒)，幾分鐘(從約2分 鐘到約45分鐘)，或幾小時(從約1小時到約5小時)。例如，在膠原和抗生素的分散體包 含極低濃度的抗生素和膠原的實施方式中，其干燥時間通常短于具有更高濃度的抗生素和 膠原的分散體。在涂布自排列傳輸阻擋層18時，無論將相鄰的膠原基質(zhì)層16歸為親水的或親脂 的，傳輸阻擋材料的親水區(qū)或親脂區(qū)朝向相鄰層。當(dāng)膠原基質(zhì)層16被歸為親水的時，涂布 自排列傳輸阻擋層18涂層導(dǎo)致自排列傳輸阻擋層18的親水區(qū)自引導(dǎo)地朝向親水性的膠原 基質(zhì)層16，以保護(hù)自排列傳輸阻擋材料的親脂端免于鄰近親水性的膠原基質(zhì)層16。當(dāng)膠原 基質(zhì)層16被歸為親脂的時，涂布自排列傳輸阻擋層18涂層導(dǎo)致自排列傳輸阻擋層18的親 脂區(qū)自引導(dǎo)地朝向親脂性的膠原基質(zhì)層16，以保護(hù)自排列傳輸阻擋材料的親水區(qū)。調(diào)控生物活性材料釋放的方法本技術(shù)還提供了向植入位點施用生物活性材料的方法，其包括在醫(yī)用植入物上涂布多個擴散基質(zhì)層，每個擴散基質(zhì)層包括生物活性材料；膠原基質(zhì)層；和傳輸阻擋層，將所述醫(yī)用植入物植入到植入位點；使帶涂層的植入物與植入位點處的擴散介質(zhì)接觸，從而以指定的速率向植入位點 釋放至少一種生物活性材料。
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在多個實施方式中，此方法包括調(diào)控生物活性材料14從帶涂層的醫(yī)用植入物向 植入位點的洗脫速率。在進(jìn)行必要的手術(shù)切口并預(yù)備植入?yún)^(qū)域后，插入所述植入物。參考圖5中所示的 科普蘭肩310，科普蘭肩310與植入位點周邊液體的接觸導(dǎo)致亞層降解，隨后擴散基質(zhì)12釋 放生物活性材料14，從而將生物活性材料14分散到周邊的組織(局部遞送)。周邊液體包 括患者的內(nèi)源血液。此液體也可由外源提供，例如通過使用鹽水溶液或無菌水沖洗包含帶 涂層的植入物的植入?yún)^(qū)域。外源液體也可包括預(yù)先從患者采集的血液，或任何血液制品，包 括血小板濃縮物。快速溶解層首先降解，此后中速和緩慢溶解層以特定的時間間隔降解。參考圖3，使用其中具有抗生素的擴散基質(zhì)12涂布示例性髖白杯210以減少感染。 帶涂層的髖白杯210在植入時提供局部抗生素活性，并保護(hù)髖白杯210植入物免受傷口的 直接或空氣傳播的污染。還保護(hù)髖臼杯210免于相鄰的感染，例如在傷口縫合處的細(xì)菌定 植。此外，還保護(hù)植入物免受任何菌血癥，或血液中可能定植于植入位點的細(xì)菌。提供局部 抗生素活性以降低、抑制和/或預(yù)防患者體內(nèi)外源生物的生長或傳播。層的均勻涂布確保 抗生素活性分散在整個植入?yún)^(qū)域中，而不僅局限于植入物的單個區(qū)域。本文所述的實施方式為示例性，且不用于限定性地描述本技術(shù)組合物和方法的完 整范圍。可在本技術(shù)的范圍內(nèi)進(jìn)行實施方式、材料、組合物和方法的等價變化、改進(jìn)和改變， 并獲得基本類似的結(jié)果。
權(quán)利要求
一種帶涂層的醫(yī)用植入物，包括基底；和第一擴散基質(zhì)，所述第一擴散基質(zhì)在所述基底表面，且包括第一生物活性材料；第一膠原基質(zhì)層；和與所述膠原基質(zhì)層相鄰的第一傳輸阻擋層；和第二擴散基質(zhì)，所述第二擴散基質(zhì)在所述第一擴散基質(zhì)上，且包括第二生物活性材料；第二膠原基質(zhì)層；和與所述膠原基質(zhì)層相鄰的第二傳輸阻擋層。
2.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一生物活性材料分散在所述 第一膠原基質(zhì)層中，且所述第二生物活性材料分散在所述第二膠原基質(zhì)層中。
3.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一傳輸阻擋層或所述第二傳 輸阻擋層中的至少一個是兩親性的。
4.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一擴散基質(zhì)和所述第二擴散 基質(zhì)中的至少一個是至少部分可再吸收的。
5.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一擴散基質(zhì)和所述第二擴散 基質(zhì)中的至少一個是可完全再吸收的。
6.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一擴散基質(zhì)具有第一再吸收 速率，且所述第二擴散基質(zhì)具有第二再吸收速率。
7.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一擴散基質(zhì)的膠原基質(zhì)層鄰 近所述植入物基底。
8.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述基底是金屬基底。
9.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述基底包括多個表面特征，優(yōu)選 其中所述基底經(jīng)過等離子鋸齒化處理。
10.如權(quán)利要求9所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述第一擴散基質(zhì)覆蓋在所述多 個表面特征上，以在所述第一擴散基質(zhì)和所述第二擴散基質(zhì)之間提供糙面。
11.如權(quán)利要求10所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述糙面的深度等于所述膠原基 質(zhì)層或所述傳輸阻擋層中至少一個的厚度。
12.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中所述生物活性材料選自由抗生素、 藥物、生長因子、維生素、營養(yǎng)素及其組合組成的組中，優(yōu)選抗生素。
13.如權(quán)利要求1所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中至少一個所述膠原基質(zhì)層包括第 一生物活性材料，且至少一個所述傳輸阻擋層包括第二生物活性材料。
14.一種帶涂層的醫(yī)用植入物，包括 基底；和在所述基底表面的多個擴散基質(zhì)，每個所述擴散基質(zhì)包括 生物活性材料；和 多個膠原基質(zhì)層；其中所述多個擴散基質(zhì)中的每一個通過糙面與相鄰的擴散基質(zhì)分開。2
15.如權(quán)利要求14所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中每個擴散基質(zhì)還包含位于所述膠 原基質(zhì)層之間的傳輸阻擋層。
16.如權(quán)利要求3或15所述的帶涂層的醫(yī)用植入物，其中至少一個傳輸阻擋層包含甘 油酯，優(yōu)選卵磷脂。
17.一種向植入位點施用生物活性材料的方法，包括在醫(yī)用植入物上涂布多個擴散基質(zhì)層，每個擴散基質(zhì)層包括 生物活性材料； 膠原基質(zhì)層；和 傳輸阻擋層，將所述醫(yī)用植入物植入到所述植入位點；使所述帶涂層的植入物與植入位點處的擴散介質(zhì)接觸，從而以預(yù)定的速率向所述植入 位點釋放至少一種所述生物活性材料。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述多個擴散基質(zhì)層可充分再吸收以使骨組織向 內(nèi)生長。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中至少一個傳輸阻擋層包括卵磷脂。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述擴散介質(zhì)包括在所述植入位點周邊的液體。
全文摘要
具有藥物遞送涂層的醫(yī)用植入物，其包含由膠原基質(zhì)、生物活性材料和自排列傳輸阻擋層制成的擴散基質(zhì)。所述生物活性材料包含在所述膠原基質(zhì)層和/或自排列傳輸阻擋層中。還提供了用于制備帶涂層的植入物的方法，和調(diào)控生物活性材料洗脫速率的方法。
文檔編號A61L31/12GK101912317SQ201010121628
公開日2010年12月15日 申請日期2010年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者穆克什·庫馬爾 申請人:拜歐麥特制造公司