復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑的制作方法

專利名稱：復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
糖尿病是一種以高血糖為特征的內分泌代謝性疾病，常常導致人體各 種組織，特別是眼睛、腎臟、神經、心臟及血管的損傷、功能缺陷和衰竭。糖尿病的發病率與 生活方式、飲食結構及年齡因素等有關，且隨生活水平提高而呈全面上升之勢。然而糖尿病 的發病機制目前仍不十分清楚，根據患者顯示出的病理學特點可分為兩類1型糖尿病，即 胰島素依賴型(IDDM)，此型患者必須依賴外源性胰島素維持生命，多屬重型；II型糖尿病， 即非胰島素依賴型(NIDDM)，此型患者不須依賴外源性胰島素維持生命，多數為成年人，但 也可見于青少年，患者大多肥胖，胰島素受體不敏感，它至少占糖尿病病例的80%以上。瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一種新型口服降糖藥物，它通過與胰島β 細胞膜上的特異性受體結合，促進胰島細胞膜上的ATP依賴性K+通道關閉，抑制K+從β細 胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入細胞內，促進胰 島素分泌，降低II型糖尿病患者的糖合血紅蛋白和血糖水平，不會在組織中蓄積，具有較 好的安全性。鹽酸二甲雙胍并不直接刺激胰島β細胞的胰島素分泌，而是通過抑制腸道對 葡萄糖的吸收、肝細胞的糖原異生和改善機體對胰島素敏感性，增加脂肪、肌肉等外周組織 對葡萄糖的攝取和利用，可明顯降低空腹及餐后血糖且不會引起低血糖。由于作用機制互 補，瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍在降血糖方面具有協同作用，目前已有復方瑞格列奈-鹽酸 二甲雙胍普通片上市。然而，瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍半衰期均較短，普通復方片每日需 服藥3次，而糖尿病需長期用藥，因此給患者帶來諸多不便，且易造成藥物濃度在體內波動 性大的缺陷。

發明內容
本發明是研制一種復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑，主要是 解決難溶性藥物瑞格列奈和水溶性藥物鹽酸二甲雙胍同步緩釋的問題。瑞格列奈溶解度 小，在水中的溶解度為0. 005mg/mL，而鹽酸二甲雙胍為水溶性藥物，采用常規的工藝進行壓 片會導致如果鹽酸二甲雙胍釋藥速率合適，瑞格列奈就會釋放不出來。而瑞格列奈釋藥速 率合適的話，就會控制不住鹽酸二甲雙胍的釋放，而導致鹽酸二甲雙胍的突釋。要實現兩個 藥物在體內的同步緩釋，采用常規的工藝進行壓片顯然不能滿足其在體內外的同步緩釋， 因此，本發明將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍分別采用不同的骨架材料壓制雙層緩釋片，得到兩 個藥物均有合適釋藥速率的處方工藝，或者將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍分別采用不同的骨 架材料分別壓制小片，然后按照比例灌裝膠囊。本發明以羥丙基甲基纖維素、山榆酸甘油 酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、 polyox等作為骨架材料將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍分別進行制粒壓制雙層片，或者分別壓 制小片，進行灌裝膠囊，所制成的復方緩釋制劑，不僅可通過藥物作用機制之間的互補來提 高療效，減少各單一組分用量從而使藥物的毒副作用降低，亦可延緩藥物的釋放，平穩血藥 濃度，減少給藥次數，提高患者的順應性。由于瑞格列奈在水中的溶解度僅為0. 005mg/mL, 亦可先將瑞格列奈制備成固體分散體或包合物，如單獨或聯合采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘 露醇等制備瑞格列奈固體分散體，或者采用β "CD或HP- β -CD制備瑞格列奈包合物，瑞格 列奈和載體的比例為1 1 20，以提高原料藥的溶解性，然后將所制備的分散體或包合物與上述骨架材料及其余輔料混合制備其緩釋制劑，最后再將其與鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒壓 制成復方緩釋制劑。 瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍的復方緩釋制劑，該制劑的主藥成分是瑞格列奈和鹽酸 二甲雙胍。瑞格列奈親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的 組合的比例為0.1 1-30;鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨 架材料或其中任意的組合的比例為1 0.5-3。其中加入親水凝膠骨架材料為羥丙基甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻 酸鈉、Polyox或其中任意的組合；蠟脂類骨架材料為十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂 酸或其中任意的組合；不溶性骨架材料為乙基纖維素、丙烯酸樹脂或其中任意的組合。瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的復方緩釋制劑，其特征在于，瑞格列奈羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、 硬脂酸、Polyox、丙烯酸樹脂或其中任意的組合的比例為0. 1 1 30。其中，優選的骨架 材料為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、十八醇、Polyox、丙烯酸樹脂，優選 的瑞格列奈與骨架材料比例為0.1 2 25;鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、Polyox、 丙烯酸樹脂或其中任意的組合的比例為1 0.5-3。其中，優選的骨架材料為羥丙基甲基纖 維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、十八醇、Polyox、丙烯酸樹脂、羧甲基纖維素鈉，優選的鹽 酸二甲雙胍與骨架材料比例為1 0.7-2。該復方緩釋制劑還可以加入甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡 咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇 醚、泊洛沙姆、碳酸氫鈉、碳酸鈉、堿式碳酸鎂或其中任意的組合，以及按常規加入粘合劑、 潤濕劑及潤滑劑。瑞格列奈可先采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇中的一種或多種為載體制備瑞格 列奈固體分散體，或者采用β -CD或HP-β -CD為載體制備瑞格列奈包合物，瑞格列奈和載 體的比例為1 1 20。其中，優選的載體為PVP，優選的瑞格列奈和PVP的比例為1 3 15。制得固體分散體或者包合物后再加入骨架材料制得瑞格列奈的緩釋制劑，最后再將其 與鹽酸二甲雙胍制成復方緩釋制劑。瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的復方緩釋制劑可以是口服緩釋、控釋片劑，包括雙層 骨架片及胃內滯留片；該制劑還可以是口服緩釋、控釋膠囊，其中填充物是瑞格列奈和鹽酸 二甲雙胍的骨架型小片。本發明還提供了一種瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的復方緩釋制劑的制備方法，先將 鹽酸二甲雙胍親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合 以1 0.5-3混合后，直接壓片、或者采用干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用 固體分散法制粒壓片制得鹽酸二甲雙胍緩釋層，再將瑞格列奈親水凝膠骨架材料、蠟脂 類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合以0.1 1-30混合后，直接壓片、或者采用 干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法制粒壓片于鹽酸二甲雙胍緩 釋層之上，制得復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片，或者先分別將瑞格列奈和鹽酸 二甲雙胍與相應輔料壓成骨架型小片，再根據其劑量比例灌裝膠囊。


圖1為實施例1復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片釋放曲線圖2為實施例2復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖3為實施例3復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片釋放曲線圖4為實施例4復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層控釋片釋放曲線圖5為實施例5復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片釋放曲線圖6為實施例6復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片釋放曲線圖7為實施例7復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片釋放曲線圖8為實施例8復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖9為實施例9復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖10為實施例10復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖11為實施例11復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖12為實施例12復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖13為實施例13復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖14為實施例14復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片釋放曲線圖15為實施例15復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊釋放曲線圖16為實施例16復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊釋放曲線圖17為實施例19復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片釋放曲線
具體實施例方式實施例1復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈3g羥丙基甲基纖維素(K4M)75g微晶纖維素30g硬脂酸鎂Ig粘合劑5% PVP80%乙醇溶液鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M) 200g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂IOg
粘合劑5% PVP80%乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素按等 量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混 合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓片，得雙層緩釋片。實施例1 實施例19釋放度測定方法
按《中國藥典》2005版二部附錄XD第三法，采用溶出度測定法(附錄XC第三法) 的裝置，取復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片，以IOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液為釋 放介質，轉速為每分鐘50轉，分別于1,2,4,8,12，14，24小時取溶液5ml,同時補加相同溫 度、相同體積的新鮮介質，所取樣品立即濾過，取續濾液測定。取對照品適量，按外標法計算 釋放度。結果見附圖1，表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M) =0.1 2. 5，鹽酸二甲 雙胍羥丙基甲基纖維素(K100M) = 1 0.8，具有良好的緩釋效果。
實施例2復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈2g羥丙基甲基纖維素(K4M)40g十八醇IOOg碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂Ig粘合劑5% PVP80%乙醇溶液鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)150g十八醇IOOg碳酸氫鈉30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂IOg粘合劑5% PVP80%乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增 法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、羥丙基甲基纖維 素、十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過篩制粒， 干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓片，得雙層胃漂浮片。 在胃液中一直起漂。結果見附圖2，表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M)十八醇= 0. 1 2 5，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K100M)十八醇=1 0.6 0.4，具有 良好的緩釋效果。實施例3復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈Ig乙基纖維素IOOg微晶纖維素50g硬脂酸鎂Ig粘合劑5% PVP80%乙醇溶液鹽酸二甲雙胍層處方
鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)300g微晶纖維素150g硬脂酸鎂30g粘合劑5% PVP80%乙醇溶液
制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合 劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍 緩釋層。將瑞格列奈、乙基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材， 過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓 片，得雙層緩釋片。結果見附圖3，表明瑞格列奈乙基纖維素=0.1 10，鹽酸二甲雙胍 羥丙基甲基纖維素(K100M) = 1 1.2，具有良好的緩釋效果。實施例4復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層控釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈2gPolyox N60K150g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂Ig粘合劑無水乙醇鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250gPolyox N60K200g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂IOg粘合劑無水乙醇制備工藝將鹽酸二甲雙胍、Polyox N60K、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制 備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋 層。將瑞格列奈、Polyox N60K、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過 18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓片， 得雙層控釋片。結果見附圖4，表明瑞格列奈Polyox N60K = 0. 1 7.5，鹽酸二甲雙 胍Polyox N60K = 1 0. 8，具有良好的控釋效果。實施例5復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈Ig山榆酸甘油酯IOOg微晶纖維素50g硬脂酸鎂2g粘合劑10% PVP80%乙醇溶液
鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g山榆酸甘油酯300g微晶纖維素150g硬脂酸鎂30g粘合劑10% PVP80%乙醇溶液制備工藝 將鹽酸二甲雙胍、山榆酸甘油酯、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制 備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋 層。將瑞格列奈、山榆酸甘油酯、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過 18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓片， 得雙層緩釋片。結果見附圖5，表明瑞格列奈山榆酸甘油酯=0.1 10，鹽酸二甲雙胍 山榆酸甘油酯=1 1.2，具有良好的緩釋效果。實施例6復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層控釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈IgEudragit RSIOOg微晶纖維素50g硬脂酸鎂2g粘合劑10 % PVP80 %乙醇溶液鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250gEudragit RS300g微晶纖維素150g硬脂酸鎂30g粘合劑10 % PVP80 %乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、Eudragit RS、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制 備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩 釋層。將瑞格列奈、EudragitRS、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材， 過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓 片，得雙層控釋片。結果見附圖6，表明瑞格列奈Eudragit RS = 0. 1 10，鹽酸二甲雙 胍Eudragit RS=I 1. 2，具有良好的緩釋效果。實施例7復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈0. 5g乙基纖維素IOOg微晶纖維素50g硬脂酸鎂2g
粘合劑10 % PVP80 %乙醇溶液鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g乙基纖維素300g微晶纖維素150g硬脂酸鎂30g粘合劑10% PVP80%醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、乙基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋 層。將瑞格列奈、乙基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18 目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓片，得 雙層緩釋片。結果見附圖7，表明瑞格列奈乙基纖維素=0. 1 20，鹽酸二甲雙胍乙基 纖維素=1 1.2，具有良好的緩釋效果。瑞格列奈在0. lmol/L的鹽酸中溶解度可達到600mg/100mL，然而在純水中溶解度 僅為0. 5mg/100mL,屬于難溶性藥物，可以加入表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、 卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆等，或者采用制劑學上一 些新技術，如單獨或聯合采用PEG、PVP、HPMC、甘露醇、乳糖等作為載體制備瑞格列奈固體分 散體、采用i3-CD、HP-i3-CD制備包合物，提高其溶解度，增加藥物在胃腸道中的溶出。實施 例8至實施例14先將瑞格列奈以聚乙烯吡咯烷酮為載體采用溶劑法制備成固體分散體，再 與其余輔料混合，最后于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上壓制復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層 緩釋片，實施例17先將瑞格列奈以聚乙二醇為載體采用溶融法制備成固體分散體，再與其 余輔料混合壓制瑞格列奈緩釋小片，最后再與鹽酸二甲雙胍緩釋小片共同灌裝膠囊，實施 例18先將瑞格列奈以β -CD為載體采用研磨法制備成環糊精包合物，再與其余輔料混合壓 制瑞格列奈緩釋小片，最后再與鹽酸二甲雙胍緩釋小片共同灌裝膠囊，在提高溶解度的同 時均能達到良好的緩釋效果。實施例8復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈Ig聚乙烯吡咯烷酮(Κ30)IOg羥丙基甲基纖維素(Κ4Μ)30g十八醇IOOg碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)150g十八醇IOOg
碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g粘合劑1 % HPMC90 %醇溶液
制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖 維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、 聚乙烯吡咯烷酮采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥 丙基甲基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均 勻，粉末于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖8，表明瑞格列 奈羥丙基甲基纖維素(K4M)十八醇=0.1 3 10，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維 素(K100M)十八醇=1 0.6 0.4，具有良好的緩釋效果。在人工胃液中立即起漂且一 直漂浮。實施例9復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈Ig聚乙烯吡咯烷酮(K30)IOg羧甲基纖維素鈉200g十八醇50g碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)IOOg十八醇IOOg乙基纖維素50g碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯 烷酮、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干燥， 整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮 采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羧甲基纖維素鈉、 十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，粉末于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖9，表明瑞格列奈羧甲基纖維 素鈉十八醇=0. 1 20 5，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K100M)乙基纖維 素十八醇=1 0.4 0.2 0.4，具有良好的緩釋效果。在胃液中立即起漂且一直漂 浮。實施例10復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈2g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g十八醇200g碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)IOOg十八醇IOOg山榆酸甘油酯50g碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g粘合劑1 % HPMC90 %醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、山榆酸甘油酯、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干 燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷 酮采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、十八醇、碳酸氫 鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，粉末于鹽酸二甲雙胍緩釋層 之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖10，表明瑞格列奈十八醇=0.1 10，鹽酸 二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K100M)山榆酸甘油酯十八醇=1 0.4 0.2 0.4， 具有良好的緩釋效果。在人工胃液中立即起漂且一直漂浮。實施例11復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈3g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30gEugragit RS30g十八醇IOOg碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g
硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)IOOg十八醇IOOg Eugragit RS50g碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、Eugragit RS、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干 燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷 酮采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、Eugragit RS、 十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，粉末于鹽酸二 甲雙胍緩釋層之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖11，表明瑞格列奈Eugragit RS 十八醇=0.1 1 3. 3，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K100M) Eugragit RS 十八醇=1 0.4 0.2 0.4，具有良好的緩釋效果。在人工胃液中立即起漂且一 直漂浮。實施例12復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈Ig聚乙烯吡咯烷酮(K30)IOg羥丙基甲基纖維素(K15M)30g十八醇IOOg碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K15M)150g十八醇IOOg碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液
制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖 維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干燥，整粒，加入硬 脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮采用溶劑法制 備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素、十八醇、碳 酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，粉末于鹽酸二甲雙胍緩 釋層之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖12，表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維素 (K15M)十八醇=0. 1 3 10，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K15M)十八醇= 1 0.6 0.4，具有良好的緩釋效果。在人工胃液中立即起漂且一直漂浮。實施例13復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方
瑞格列奈2g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g羥丙基甲基纖維素(K100M)30g十八醇IOOg碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)IOOg乙基纖維素50g十八醇IOOg碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g
粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯 烷酮、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干燥， 整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮 采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維 素、十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂按等量遞增法混勻，粉末于鹽酸二甲雙胍緩 釋層之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖13，表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維素 (K100M)十八醇=0.1 1.5 5，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K100M)乙基纖 維素十八醇=1 0.4 0.2 0.4，具有良好的緩釋效果。在胃液中立即起漂且一直漂 浮。實施例14復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層胃漂浮片的制備(1000片量)
瑞格列奈層處方瑞格列奈2g 聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g羥丙基甲基纖維素(K4M)40g十八醇IOOg碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K4M)150g十八醇IOOg碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g
粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、十八醇、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯烷酮、微晶 纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干燥，整粒，加入 硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮采用溶劑法 制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素、十八醇、 碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，粉末于鹽酸二甲雙胍 緩釋層之上直接壓片，得雙層胃漂浮片。結果見附圖14，表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維 素(K4M)十八醇=0.1 2 5，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素(K4M)十八醇= 1 0.6 0.4，具有良好的緩釋效果。在人工胃液中立即起漂且一直漂浮。實施例15復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊的制備瑞格列奈小片處方(1000片量)瑞格列奈Ig羥丙基甲基纖維素(K100M)25g微晶纖維素60g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍小片處方(5000片量)鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)250g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸鎂30g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝
將瑞格列奈、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂， 混合均勻，粉末直接壓片；將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮按等量遞 增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均 勻，壓片。將1個瑞格列奈小片和5個鹽酸二甲雙胍小片灌入一粒膠囊中。結果見附圖15， 表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K100M) =0. 1 2. 5，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維 素(K100M) = 1 1，具有良好的緩釋效果。實施例16復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊的制備瑞格列奈小片處方(1000片量)瑞格列奈0. 5g十二烷基硫酸鈉IOg羥丙基甲基纖維素(K4M)20g海藻酸鈉IOg微晶纖維素30g乳糖30g硬脂酸鎂2g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液鹽酸二甲雙胍小片處方(5000片量)鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)250g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸鎂30g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將瑞格列奈、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、乳糖、微晶纖維素按 等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻，壓片；將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮按等量遞增法混勻， 加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。 將1個瑞格列奈小片和5個鹽酸二甲雙胍小片灌入一粒膠囊中。結果見附圖16，表明瑞格 列奈羥丙基甲基纖維素(K4M)海藻酸鈉=0. 1:2: 1，鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖 維素(K100M) = 1 1，具有良好的緩釋效果。實施例17復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊的制備瑞格列奈小片處方(1000片量)瑞格列奈1.5g聚乙二醇400015g乙基纖維素IOOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍小片處方(5000片量)鹽酸二甲雙胍250g
乙基纖維素500g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸鎂30g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液
制備工藝將瑞格列奈、聚乙二醇采用熔融法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈 固體分散體、乙基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直 接壓片；將鹽酸二甲雙胍、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮按等量遞增法混勻，加適量粘合劑 制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。將1個瑞格列 奈小片和5個鹽酸二甲雙胍小片灌入一粒膠囊中。瑞格列奈乙基纖維素=0. 1 10，鹽 酸二甲雙胍乙基纖維素=1 2，達到有效緩釋。實施例18復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍胃漂浮膠囊的制備瑞格列奈小片處方(1000片量)瑞格列奈Igβ -CD15g羥丙基甲基纖維素(K4M)30g十六醇50g碳酸氫鈉IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍小片處方(5000片量)鹽酸二甲雙胍250g羥丙基甲基纖維素(K100M)200g十六醇50g碳酸氫鈉30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸鎂30g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將瑞格列奈、β -⑶采用研磨法制備環糊精包合物，粉碎過100目篩，將瑞格列奈 環糊精包合物、羥丙基甲基纖維素、十六醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入 硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片；將鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素、十六醇、碳酸氫 鈉、聚乙烯吡咯烷酮按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，45°C干 燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。將1個瑞格列奈小片和5個鹽酸二甲雙胍小片灌 入一粒膠囊中。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M)十六醇=0. 1 3 5，鹽酸二甲雙 胍羥丙基甲基纖維素(K100M)十六醇=1 0.8 0.2，達到有效緩釋。實施例19復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片的制備(1000片量)瑞格列奈層處方瑞格列奈2g
聚乙烯吡咯烷酮(K30)IOg羥丙基甲基纖維素(K4M)IOg乳糖IOg微晶纖維素30g硬脂酸鎂2g鹽酸二甲雙胍層處方鹽酸二甲雙胍250g乙基纖維素IOOg聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂20g粘合劑1 % HPMC90 %乙醇溶液制備工藝將鹽酸二甲雙胍、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素按等量遞增法混勻， 加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓制鹽 酸二甲雙胍緩釋層。將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100 目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素按等量遞增法混勻，力口 入硬脂酸鎂，混合均勻，粉末于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上直接壓片，得雙層緩釋片。瑞格列 奈羥丙基甲基纖維素(K4M) =0.1 0.5，鹽酸二甲雙胍乙基纖維素=1 0.4，緩釋 作用不明顯，不能有效控制藥物的釋放。實施例20復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍普通片的制備(1000片量)瑞格列奈Ig鹽酸二甲雙胍250g乳糖300g微晶纖維素IOOg低取代羥丙纖維素50g硬脂酸鎂20g粘合劑5% PVP80%乙醇溶液制備工藝將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。60°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻， 壓片。瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍10分鐘溶出85%。
權利要求
復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合的比例為0.1∶1-30；鹽酸二甲雙胍∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合的比例為1∶0.5-3。
2.根據權利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于加入的親水凝膠骨架材料為羥丙基 甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、Polyox或其中任意的組合；蠟脂類骨架 材料為十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸或其中任意的組合；不溶性骨架材料為乙基 纖維素、丙烯酸樹脂或其中任意的組合。
3.根據權利要求1、2所述之一的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、硬脂 酸、Polyox、丙烯酸樹脂或其中任意的組合的比例為0. 1 1 30。鹽酸二甲雙胍羥丙 基甲基纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維 素鈉、硬脂酸、Polyox、丙烯酸樹脂或其中任意的組合的比例為1 0.5-3。
4.根據權利要求1-3所述之一的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、十八醇、Polyox、丙烯酸樹脂其中的一種或多種的比例為 0.1 2 25;鹽酸二甲雙胍羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、十八醇、 Polyox、丙烯酸樹脂、羧甲基纖維素鈉其中的一種或多種的比例為1 0.7-2。
5.根據權利要求1-4所述之一的緩釋制劑，其特征在于還可以加入甲基纖維素、乳 糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、卵磷脂、蔗糖 酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氫鈉、碳酸鈉、堿式碳酸鎂或其 中任意的組合，以及按常規加入的粘合劑、潤濕劑及潤滑劑。
6.根據權利要求1-5所述之一的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈可聯合采用PEG、 PVP、HPMC、乳糖、甘露醇為載體制備瑞格列奈固體分散體，或者采用β -CD或HP- β -CD為載 體制備瑞格列奈包合物，其中瑞格列奈和載體的比例為1 1 20。
7.根據權利要求6所述的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈固體分散體的載體為PVP， 瑞格列奈PVP的比例為1 3 15。
8.根據權利要求1-7所述之一的緩釋制劑，其特征在于該制劑是口服緩釋、控釋片劑 或者口服緩釋、控釋膠囊，其中填充物是瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的骨架型小片。
9.根據權利要求8所述的緩釋制劑，其特征在于口服緩釋、控釋片劑是雙層骨架片及 胃內滯留片。
10.根據權利要求1-9所述之一的緩釋制劑的制備方法，其特征在于先將鹽酸二甲雙 胍親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合以1 0.5-3 混合后，直接壓片、或者采用干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法 制粒壓片制得鹽酸二甲雙胍緩釋層，再將瑞格列奈親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、 不溶性骨架材料或其中任意的組合以0.1 1-30混合后，直接壓片、或者采用干法制粒壓 片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法制粒壓片于鹽酸二甲雙胍緩釋層之上，制 得復方瑞格列奈_鹽酸二甲雙胍雙層緩釋片，或者先分別將瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍與相 應輔料壓成骨架型小片，再根據其劑量比例灌裝即得。
全文摘要
本發明涉及復方瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑及其制備方法，主要是解決難溶性藥物瑞格列奈和水溶性藥物鹽酸二甲雙胍同步緩釋的問題。本發明以羥丙基甲基纖維素、山榆酸甘油酯、乙基纖維素等作為骨架材料將瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍分別進行制粒壓制雙層片，或者分別壓制小片，進行灌裝膠囊，所制成的復方緩釋制劑，不僅可通過藥物作用機制之間的互補來提高療效，減少各單一組分用量從而使藥物的毒副作用降低，亦可延緩藥物的釋放，平穩血藥濃度，減少給藥次數，提高患者的順應性。
文檔編號A61K9/24GK101843617SQ20101011842
公開日2010年9月29日 申請日期2010年3月5日 優先權日2010年3月5日
發明者劉艷娥, 尹莉芳, 張書卉, 張陸勇, 王廣基, 陸濤, 高楊, 黃師婧 申請人:中國藥科大學