專利名稱：一種阿昔莫司的膠囊劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種阿昔莫司的膠囊劑，具體涉及一種阿昔莫司緩控
釋膠囊。
背景技術：
近年來，隨著飲食習慣改變、生活水平提高、工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血 癥患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。高脂血癥和高蛋白血癥是一組臨床常見的脂 質代謝紊亂性疾病，當血漿脂質的濃度超過正常值高限時稱為高脂血癥(Hyperlipemia)， 血漿中脂蛋白超過正常值高限時稱為高脂蛋白血癥(Hyperlipoproteinemia)。流行病學研 究表明，血漿低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早發動脈粥樣 硬化和冠心病的重要因素。統計學分析表明，血清膽固醇每降低1%，冠心病發生的風險就 會降低2%。因此，合理的飲食、運動及藥物治療對高脂血癥和高脂蛋白血癥患者是非常重 要的。 目前常用的血脂調節藥有膽酸螯合劑，如考來烯胺、考來替泊等；他汀類，如洛 伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等；貝特類，如氯貝丁酯；煙酸類，如煙酸。阿昔莫司為煙酸 衍生物，該藥主要作用于脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸(FFA)，減少LDL及 VLDL的合成，從而降低血漿中VLDL及LDL的水平，同時通過抑制肝脂肪酶活性而增高血漿 HDL水平。
發明內容
本發明克服現有技術的缺陷，提供一種阿昔莫司緩釋膠囊，可作為高效、安全的血 脂調節藥，緩慢釋放并能維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用小、服 用方便的特點。 本發明的阿昔莫司緩釋膠囊，含有速效小丸、中效小丸和長效小丸，所述三種小丸 中均含有載藥微丸。 上述所述的載藥微丸含有空白丸芯、阿昔莫司和粘合劑；優選地，所述的載藥微丸 由空白丸芯、阿昔莫司、粘合劑和增塑劑組成。 上述所述的載藥微丸，其中，所述空白丸芯選自蔗糖丸芯和/或微晶纖維素丸芯； 所述粘合劑選自甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮 中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇 和精餾椰子油中的一種或多種。 本發明的阿昔莫司緩釋膠囊，所述速效小丸按如下方法制備將包衣材料及增塑 劑溶于水制成包衣液后噴在載藥微丸上，干燥后即得；其中所述包衣材料選自甲基纖維素、 羥丙纖維素和羥丙甲基纖維素中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二 乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精餾椰子油中的一種或多種。 本發明的阿昔莫司緩釋膠囊，所述中效小丸和長效小丸按如下方法制備將包衣材料、增塑劑和致孔劑溶于水制成包衣液后噴在載藥微丸上，干燥后即得；其中所述包衣材料選自丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和醋酸纖維素中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精餾椰子油中的一種或多種；所述致孔劑選自果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素和羥丙纖維素中的一種或多種。 上述所述中效小丸相對載藥微丸增重1_10%，長效小丸相對載藥微丸增重2-30%。 本發明公開的阿昔莫司緩控釋膠囊具有如下意想不到的技術效果
由圖l-4可以看出，釋放度實驗結果表明，本發明的阿昔莫司緩控釋膠囊2小時釋放量小于藥物含量的30% ， 4 6小時的釋放量約為50% ， 7 10小時的釋放量可達80% ，在12小時左右基本釋放完全，能達到12小時持續釋藥的目的。 本發明阿昔莫司緩控釋膠囊每日服用一次，每次一粒，與阿昔莫司膠囊相比較，由于本劑型緩控釋釋放的特點，服藥后迅速發揮療效，并且持續12小時內釋藥，從而維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用小、服用更加方便的特點。本品能夠提高患者的順應性，不宜發生藥物的濫用情況。
圖1是本發明實施例1阿昔莫司緩控釋膠囊的釋放度曲線
圖2是本發明實施例2阿昔莫司緩控釋膠囊的釋放度曲線
圖3是本發明實施例3阿昔莫司緩控釋膠囊的釋放度曲線
圖4是本發明實施例4阿昔莫司緩控釋膠囊的釋放度曲線
具體實施例方式實施例1按照下述組分配比制備載藥微丸空白丸芯200g阿昔莫司188g聚乙烯吡咯烷酮12g聚乙二醇-40001.2g按照下述組分配比制備速效小丸載藥微丸100g羥丙甲基纖維素2. 5g聚乙二醇-40000.5g按照下述組分配比制備中效小丸載藥微丸100g乙基纖維素2g硬脂酸6g聚乙二醇-60000.4g
滑石粉95%乙醇
l.Og
100g
按照下述組分配比制備長效小丸
載藥微丸乙基纖維硬脂酸
100g
4g
12g
0.8g
2. Og
200g
聚乙二醇-6000
滑石粉95%乙醇 制備工藝 1)將處方量的阿昔莫司微粉化后溶于處方量的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，攪拌下加入處方量的聚乙二醇-4000，超聲后制得包衣液。將空白丸芯用流化床包衣，干燥過篩，制得載藥微丸。 2)取處方量的羥丙甲基纖維素溶于水中，加入處方量的聚乙二醇-4000混合均勻制成保護層包衣液。取處方量的載藥微丸用流化床包衣，干燥過篩，制得有保護層的速效小丸。 3)取處方量的乙基纖維素、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇_6000溶于95%乙醇溶液中
制得緩控釋包衣液。取處方量的載藥微丸用流化床包衣，干燥過篩，制得中效小丸。 4)取處方量的乙基纖維素、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇_6000溶于95%乙醇溶液中
制得緩控釋包衣液。取處方量的載藥微丸用流化床包衣，干燥過篩，制得長效小丸。 5)分別取上述速效小丸100g、中效小丸100g、長效小丸100g混合均勻后按阿昔莫
司125mg的劑量裝入膠囊中，即得。 實施例2 按照下述組分配比制備載藥微丸
空白丸芯 200g
阿昔莫司 188g
聚乙烯吡咯烷酮 12g
聚乙二醇-6000 1.2g
按照下述組分配比制備速效小丸
載藥微丸 100g
甲基纖素 2. Og 滑石粉 0. 5g 按照下述組分配比制備中效小丸
載藥微丸 100g
醋酸纖維素 3g
檸檬酸三乙酯 0. 15g 按照下述組分配比制備長效小丸
載藥微丸 100g
醋酸纖維素 6g
檸檬酸三乙酯 0. 3g 制備工藝與實施例1相同 實施例3 按照下述組分配比制備載藥微丸 空白丸芯 200g 阿昔莫司 188g 羥丙甲基纖維素 7. 5g 三醋酸甘油酯 0. lg 按照下述組分配比制備速效小丸 載藥微丸 100g 聚乙烯吡咯烷酮 2.0g 滑石粉 3g 按照下述組分配比制備中效小丸 載藥微丸 100g 乙基纖維素 8g 醋酸纖維素 8g 聚乙二醇-6000 0.5g 滑石粉 1. 2g 95%乙醇 280g 按照下述組分配比制備長效小丸 載藥微丸 100g 乙基纖維素 16g 醋酸纖維素 16g 聚乙二醇-6000 l.Og 滑石粉 2. 4g 95%乙醇 560g 制備工藝與實施例1相同 實施例4 按照下述組分配比制備載藥微丸 空白丸芯 200g 阿昔莫司 188g 羥丙甲基纖維素 14g 鄰苯二甲酸二乙酯 0. 2g 按照下述組分配比制備速效小丸 載藥微丸 100g 羥丙甲基纖維素 2. 5g 滑石粉 0. lg 按照下述組分配比制備中效小丸 載藥微丸 100g
6
乙基纖維素8g醋酸纖維素8g聚乙二醇-60000.6g滑石粉2.95%乙醇240g按照下述組分配比制備長效小丸
載藥微丸100g乙基纖維素16g醋酸纖維素16g聚乙二醇-60001.2g滑石粉4.95%乙醇■g制備工藝與實施例l相同
實施例5阿昔莫司緩控釋膠囊的釋放度測定
阿昔莫司緩控釋膠囊的釋放度，其體外釋放實驗方法如下取實施例1-4所制備的產品，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，利用溶出度測定裝置(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9 — 1000) 100ml為溶劑，轉速50轉，依法操作。在2、4、6、8、10、12小時分別取溶液10ml (并即時補充等量溶劑)，濾過，精密量取續濾液3ml，置50ml容量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取經105t:干燥至恒重的阿昔莫司對照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9 — 1000)溶解并定量稀釋制成每lml中含7. 5ii g的溶液，作為對照品溶液。分別照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在269nm的波長處測定供試品溶液和對照品溶液的吸收度，照外標法計算，得出本品每粒在2、4、6、8、10、12小時的釋放量。 由圖l-4可以看出，釋放度實驗結果表明，本發明的阿昔莫司緩控釋膠囊2小時釋放量小于藥物含量的30% ， 4 6小時的釋放量約為50% ， 7 10小時的釋放量可達80% ，在12小時左右基本釋放完全，能達到12小時持續釋藥的目的。
權利要求
一種阿昔莫司的緩釋膠囊，其特征在于，它包括速效小丸、中效小丸和長效小丸，所述三種小丸中均含有載藥微丸。
2. 如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于，所述載藥微丸含有空白丸芯、阿昔莫司 和粘合劑。
3. 如權利要求2所述的緩釋膠囊，其特征在于，所述載藥微丸由空白丸芯、阿昔莫司、 粘合劑和增塑劑組成。
4. 如權利要求3所述的緩釋膠囊，其特征在于，所述空白丸芯選自蔗糖丸芯和/或微晶 纖維素丸芯；所述粘合劑選自甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和聚 乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油 酯、聚乙二醇和精餾椰子油中的一種或多種。
5. 如權利要求l所述的緩釋膠囊，其特征在于，所述速效小丸按如下方法制備將包衣 材料及增塑劑溶于水制成包衣液后噴在載藥小丸上，干燥后即得；其中所述包衣材料選自 甲基纖維素、羥丙纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精餾椰子油中的一種或多種。
6. 如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于，所述中效小丸和長效小丸按如下方法 制備將包衣材料、增塑劑和致孔劑溶于水制成包衣液后噴在載藥小丸上，干燥后即得；其 中所述包衣材料選自丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、鄰苯二 甲酸醋酸纖維素和醋酸纖維素中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二 乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精餾椰子油中的一種或多種；所述致孔劑選自果糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基 纖維素和羥丙纖維素中的一種或多種。
7. 如權利要求6的緩釋膠囊，其特征在于所述中效小丸相對載藥微丸增重1_10%，長 效小丸相對載藥微丸增重2-30% 。
全文摘要
本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種阿昔莫司緩釋膠囊。本發明的阿昔莫司緩釋膠囊含有速效小丸、中效小丸和長效小丸，所述三種小丸中均含有載藥微丸。其中載藥微丸含有空白丸芯、阿昔莫司和粘合劑；優選地，所述的載藥微丸由空白丸芯、阿昔莫司、粘合劑和增塑劑組成。本發明阿昔莫司緩控釋膠囊服藥后迅速發揮療效，并且持續12小時內釋藥，從而維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用小、服用更加方便的特點。
文檔編號A61P3/06GK101732285SQ20101011716
公開日2010年6月16日 申請日期2010年2月1日 優先權日2010年2月1日
發明者強紅剛, 趙志全 申請人:魯南貝特制藥有限公司