專利名稱：聚乙二醇電解質顆粒制劑及其制造方法
技術領域：
本發明涉及聚乙二醇電解質可溶性顆粒制劑及其制造方法。
背景技術：
聚乙二醇與電解質的復方制劑溶于水后形成等滲溶液，聚乙二醇和水分子結合形成較穩定的氫鍵，進入腸道后，使腸道內容物的水分不被結腸過分吸收，從而起到潤滑腸道、軟化糞便，使腸道內容物體積增加，促進結腸恢復正常生理運動的作用。大劑量(2-3升)服用聚乙二醇電解質復方制劑，可以起到沖刷、灌洗腸道的作用。并且，使用時該制劑與胃腸道粘膜之間水、電解質的凈交換基本為零，因而可以保持排便或腸道清潔前后機體的水、電解質平衡。
聚乙二醇電解質復方制劑的藥理作用特點要求必須保證藥物的組成及濃度在規定的范圍內，這樣才能保證其具有在腸道內的滲透壓在280到330mOsmol/kg的范圍內，使腸道內完全等滲、電解質平衡、保持水，增加糞便含水量及軟化糞便促進腸蠕動和排泄，使其只起通便及清腸作用。
目前，聚乙二醇與電解質的復方制劑有市售的復方聚乙二醇電解質散(恒康正清，商品名，江西恒康藥業有限公司生產；和爽，商品名，深圳萬和制藥有限公司生產)、復方聚乙二醇4000口服溶液用粉(福靜清，商品名，法國Beaufour Ipsen Industrie生產)、聚乙二醇電解質散劑(商品名舒泰清，舒泰神(北京)藥業有限公司生產)。
但是，因聚乙二醇和電解質的密度、粒徑、粒子形態、比表面積、空隙率、流動性等各不相同，各成分的比例相差懸殊，且各成分的粒子大小及密度不同或其形態不適宜，因此可能使混合發生困難或使已混勻的粉粒因設備運行中的振動而分層。并且，由于物料混合的同時本來就常伴隨有離析現象，因此，一直以來很難制成聚乙二醇和電解質混合均勻的固體制劑。由于上述原因，目前的聚乙二醇與電解質的復方制劑是把密度、粒徑、形態等不同的藥粉分別包裝，在使用時將多個包裝的藥粉混合在一起來服用的散劑。例如，復方聚乙二醇電解質散“恒康正清”將完整劑量包裝的散劑分成3個小包裝A、B、C，每完整劑量由A、B、C各1小包組成，A包含氯化鉀0.74g，碳酸氫鈉1.68g；B包含氯化鈉1.46g，硫酸鈉5.68g；C包含60g聚乙二醇4000。聚乙二醇電解質散劑“舒泰清”，用于治療功能性便秘及清潔腸道，由A、B兩劑組成，A劑含聚乙二醇4000；B劑含碳酸氫鈉，氯化鈉，氯化鉀。
目前的聚乙二醇電解質復方制劑存在的問題是1.由于分為多種小包裝，因此生產包裝工序繁瑣；2.生產時易結塊，裝量不均，成品率很低；3.服用時易產塵，藥粉流動性很差，容易吸附在復合膜上；4.口感差；5.由于聚乙二醇和電解質藥粉的流動性不好，使用者有時不能把全部聚乙二醇和電解質倒出來，或者由于藥品包裝太多而導致使用者有時忘記服用部分藥物，因此，不僅服用麻煩，而且容易造成不能嚴格按說明書配制溶液，藥物組分損失，各組分配比不均勻，最終導致藥品配成溶液時的濃度存在偏差，不能保證溶液的滲透壓在280到330mOsmol/kg的范圍內，也不能保證腸道內外等滲性的問題，這樣不但影響治療效果，而且有可能引起嚴重的不良反應。
所以，有必要對目前的聚乙二醇電解質復方制劑進行進一步的改進，以使其具有更好的治療效果。
發明內容
發明要解決的問題 鑒于以上情況，本發明要解決的問題是聚乙二醇電解質復方制劑的質量不可控，服用繁瑣，從而造成的治療效果差等問題。
解決問題的手段 為了解決上述技術問題，本發明提供以下技術方案。
1.聚乙二醇電解質顆粒制劑，其特征在于，包括聚乙二醇電解質顆粒，所述聚乙二醇電解質顆粒含有平均分子量為3000～4000的聚乙二醇和電解質，所述聚乙二醇電解質顆粒的粒徑是180～850μm。
2.根據技術方案1所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，所述聚乙二醇平均分子量為4000，所述電解質為選自碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的兩種以上電解質的混合物。
3.根據技術方案1或2所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，相對于聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份，所述聚乙二醇為80～98重量份，所述電解質為2～20重量份。
4.根據技術方案1～3的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，所述電解質為碳酸氫鈉、氯化鈉和氯化鉀的混合物，相對于所述聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份，碳酸氫鈉為1～2重量份，氯化鈉為1.5～3重量份，氯化鉀為0.2～1.2重量份。
5.根據技術方案1～4的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，還含有甜味劑和/或矯味劑，相對于所述聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份，所述甜味劑為0.05～1.5重量份，所述矯味劑為0.2～1重量份。
6.根據技術方案1～5的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，所述聚乙二醇電解質顆粒制劑13.08g～14.45g用40℃～50℃的水配成125ml溶液時，滲透壓在280～330mOsmol/kg的范圍內。
7.聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其包括以下步驟將平均分子量為3000～4000的聚乙二醇和電解質分別粉碎成細粒，將這些細粒混合后，加入潤濕劑制軟材，然后進行制粒，干燥，形成粒徑180μm～850μm的聚乙二醇電解質顆粒。
8.根據技術方案7所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，在所述電解質中混入甜味劑后進行粉碎。
9.根據技術方案7或8所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，在粉碎時，將聚乙二醇粉碎成粒徑為150μm～250μm的細粒，將電解質粉碎成粒徑為125μm～250μm的細粒。
10.根據技術方案7～9的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，所述潤濕劑為乙醇濃度為80體積％以上的乙醇水溶液。
11.根據技術方案7～10的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，相對于聚乙二醇和電解質的總量，潤濕劑的用量為5～20重量％。
12.根據技術方案7～11的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，聚乙二醇與電解質的重量比為80～98∶20～2。
13.根據技術方案7～12的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，干燥時的溫度為10℃～60℃。
14.通過技術方案7～13的任一項所述的制造方法制造得到的聚乙二醇電解質顆粒制劑。
發明效果 本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑的質量可控，口感好，使用簡便，療效確切也更安全可靠，并可保證其完全等滲溶液，保持結腸內水分不被吸收，降低了聚乙二醇電解質散劑在使用中存在的弊端及副作用發生的幾率，提供了一種效果更好的通便及清腸藥物及其制造方法。另外，不需要包裝成多種小包裝，因此可以簡化生產工序。
具體實施例方式 以下對本發明進行詳細說明。
本發明提供一種聚乙二醇電解質顆粒制劑，其特征在于，包括聚乙二醇電解質顆粒，所述聚乙二醇電解質顆粒含有平均分子量為3000～4000的聚乙二醇和電解質，所述聚乙二醇電解質顆粒的粒徑是180～850μm，更優選為250～550μm。
聚乙二醇電解質顆粒的粒徑大小對聚乙二醇電解質顆粒制劑的流動性、裝量準確性、溶解速度、滲透壓等都有影響，顆粒過大，則干燥時間較長，會造成碳酸氫根離子含量變化，而且服用時溶解時間較長；顆粒過小，則流動性較差，裝量差異較大，而且服用時很難倒干凈，造成滲透壓偏低。通過使聚乙二醇電解質顆粒的粒徑在本發明180～850μm的范圍內，可以使聚乙二醇電解質顆粒制劑兼具優良的流動性、裝量準確性、溶解速度、滲透壓。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑中，聚乙二醇優選為聚乙二醇4000，相對于聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份來說，聚乙二醇的含量為80～98重量份，優選為92～98重量份，電解質是選自碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的兩種以上的電解質的混合物，電解質的含量為2～20重量份，優選為2～6重量份。電解質優選為碳酸氫鈉、氯化鈉和氯化鉀的混合物，并且，相對于聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份來說，碳酸氫鈉優選為1～1.5重量份，氯化鈉優選為2～3重量份，氯化鉀優選為0.2～0.5重量份。
通過選用上述的聚乙二醇和電解質，并將各自含量控制在上述范圍內，可以獲得良好的通便和清腸的效果。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒中可以含有甜味劑，該甜味劑的種類沒有限定，可以使用藥學上通常用作的甜味劑的物質，例如可以是安賽蜜、糖精鈉、阿斯帕坦、三氯蔗糖。本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑中還可以含有和矯味劑，該矯味劑的種類沒有限定，可以使用藥學上通常用作的矯味劑的物質，例如可以是櫻桃味香精、菠蘿味香精、檸檬味香精、橘味香精。至于甜味劑和矯味劑的含量，相對于本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份來說，甜味劑可以為0.05～1.5重量份，優選為0.05～0.15重量份，矯味劑可以為0.2～1重量份，優選為0.5～1重量份。
通過加入上述的甜味劑和矯味劑，可以改善制劑的口感，使患者更易接受。尤其是對于幼兒患者來說，在臨床上是很有實用價值的。進一步，使甜味劑和矯味劑各自的含量在上述范圍內，其口感更佳。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑13.08g～14.45g用40℃～50℃的水配成125ml溶液時滲透壓在280～330mOsmol/kg的范圍內。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑的聚乙二醇電解質顆粒中所包含的鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子含量均勻度均為≤±15％。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑的聚乙二醇電解質顆粒中所包含的鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子均為標示量的95-105％。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑適于用作通便及清腸藥物，其可以在臨用前用水配成溶液以口服方式給藥。關于給藥劑量，本領域技術人員可以根據具體的實際情況來確定，例如可以是將本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑13.8g溶于125ml溫水中形成溶液，成人每次服用該溶液125ml。
以下對本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法進行說明。
本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法的特征在于，將聚乙二醇和電解質分別粉碎成細粒，將這些細粒混合后，加入潤濕劑制軟材，然后進行制粒，干燥，形成粒徑180μm～850μm的聚乙二醇電解質顆粒。另外，也可以在所述電解質中混入甜味劑，將電解質和甜味劑一起粉碎。另外，還可以在干燥后進行整粒。
本發明中，聚乙二醇和電解質根據各自的粒徑大小不同，流動性、形態也發生變化，直接影響聚乙二醇和電解質的混合均勻性及劑量準確性，因此控制聚乙二醇和電解質的粒徑是保證混合效果的關鍵。
本發明的制造方法中，優選將聚乙二醇粉碎成粒徑150μm～250μm的細粒，其粒徑更優選為180μm～250μm；優選將電解質粉碎成粒徑125μm～250μm的細粒，其粒徑更優選為150μm～250μm，進一步優選為180μm～250μm。
通過將聚乙二醇和電解質粉碎成粒徑在上述范圍內的細粒，在細粒混合時，可以避免飛塵、結塊、分層，能夠均勻地進行混合，因此能夠保證制得的聚乙二醇電解質顆粒中聚乙二醇和電解質的含量均勻，從而保證最終的聚乙二醇電解質制劑能夠形成符合要求的等滲溶液，能夠實現更好的治療效果。
本發明中所說的粒徑是指粒徑(D90)，意思是累積粒度分布達到90％時所對應的粒徑。它的物理意義是小于該粒徑的粒子占總粒子的90％。
本發明中，粒徑是通過篩分法來測定的。本發明中使用的篩子是GB/T15602-2008工業用篩標準的藥篩。
本發明中，制備聚乙二醇電解質顆粒制劑時，通過選擇合適的潤濕劑，可以更好地改善顆粒的流動性，增大物料的密度，避免聚乙二醇和電解質分層及細粉飛揚，使產品含量均勻準確，并以性狀色澤、含量均勻度、粒徑的大小及溶解速度等各項指標來研究潤濕劑的不同濃度對制粒影響。
本發明的制造方法中，所述潤濕劑選自80體積％以上的乙醇水溶液，優選90～95體積％的乙醇水溶液，例如可以是91、92、93、94、95、96、97、98、99、100體積％；其用量相對于聚乙二醇細粒和電解質細粒的總量為5～20重量％，優選為8～16重量％，例如可以是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20重量％。
通過選擇上述潤濕劑及其用量范圍，可以更好地改善聚乙二醇和電解質細粒的流動性，避免聚乙二醇和電解質分層及細粉飛揚，使聚乙二醇和電解質細粒混合后的含量均勻準確，并且可以使最終的制劑具有良好的含量均勻度等優異的性質。
本發明中使用的聚乙二醇優選是平均分子量3000～4000的聚乙二醇，電解質優選是選自碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的兩種以上的電解質的混合物，更優選是碳酸氫鈉、氯化鈉和氯化鉀的混合物， 所述聚乙二醇細粒和電解質細粒混合時，調整其混合比例使得聚乙二醇與電解質的重量比為80～98∶20～2。所述干燥可以在10℃～60℃的溫度下進行。
更具體地，本發明優選實施方式的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法可以包括以下步驟 1)將平均分子量3000～4000的聚乙二醇粉碎，過篩，制成粒徑150μm～250μm的細粒； 2)將電解質粉碎，過篩，制成粒徑為125μm～250μm的細粒； 3)將上述聚乙二醇細粒與上述電解質細粒以聚乙二醇與電解質的重量比為80～98∶20～2的比例混合均勻后，加入潤濕劑制軟材，制粒，在10℃～60℃干燥，整粒，制成粒徑為180μm～850μm的聚乙二醇電解質顆粒。
上述方法中的步驟2)也可以是以下的步驟2)將電解質和甜味劑以重量比為20～2∶0.05～1.5的比例混合后，粉碎，過篩，制成粒徑為125μm～250μm的細粒。
本發明中，混合的方法和設備沒有限定，可以采用藥學上常用的方法、設備，但聚乙二醇細粒與電解質細粒混合時，優選采用等量遞加法來進行混合。本發明中所說的“等量遞加法”是指，將聚乙二醇4000取出一部分與電解質等量混合均勻，再取一部分聚乙二醇4000與以上混合物等量混合均勻，如此倍量增加聚乙二醇4000直至全部混勻。
本發明中，制粒和干燥的方法、設備也沒有限定，可以采用藥學上常用的方法、設備，干燥時優選使用流化床進行干燥，制粒時優選采用擠壓制粒法，例如可以采用搖擺制粒機等制粒設備，但不限于此。
本發明中，制得的聚乙二醇電解質顆粒可以直接作為聚乙二醇電解質顆粒制劑，也可以進一步與矯味劑混合，作為聚乙二醇電解質顆粒制劑。
更具體地，本發明優選實施方式的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法可以包括以下步驟 1)將平均分子量3000～4000的聚乙二醇粉碎，過篩，制成粒徑125μm～250μm的聚乙二醇細粒； 2)將電解質和甜味劑以重量比為20～2∶0.05～1.5的比例混合后，粉碎，過篩，制成粒徑為125μm～250μm的電解質細粒； 3)將上述聚乙二醇細粒與上述電解質細粒以聚乙二醇與電解質的重量比為80～98∶20～2的比例按等量遞加法混合均勻后，加入潤濕劑制軟材，制粒，用流化床在10℃～60℃沸騰干燥，整粒，制成粒徑為180μm～850μm的聚乙二醇電解質顆粒； 4)加入矯味劑，混合均勻，制成聚乙二醇電解質顆粒制劑。
本發明中，矯味劑的添加量為，相對于聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份為0.2～1重量份。
通過本發明的上述方法，可以制造出能夠實現本發明技術效果的聚乙二醇電解質顆粒制劑。
實施例 以下，通過實施例具體地說明本發明，但本發明不限于這些實施例的內容。
制備例1 聚乙二醇電解質顆粒制劑的制備 稱取13125g聚乙二醇4000粉碎，過60目篩，得到粒徑(D90)為250μm的聚乙二醇4000細粒。分別稱取碳酸氫鈉178.5g、氯化鈉350.7g、氯化鉀46.6g、安賽蜜10g混合，粉碎，過80目篩，得到粒徑(D90)為180μm的電解質細粒。將上述得到的聚乙二醇4000細粒與電解質細粒按等量遞加法混合均勻后，用95體積％乙醇水溶液約1371g制軟材，然后用40目篩制粒，流化床10℃～60℃沸騰干燥20分鐘，用40目篩整粒，制成粒徑(D90)為380μm的聚乙二醇電解質顆粒。將上述制得的顆粒與橘味香精100g混合均勻，即得到本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑。
制備例2～制備例6 按照表1，改變制備聚乙二醇電解質顆粒制劑的各組成及其用量，以及所使用的篩的型號，按照與制備例1相同的操作步驟，制造制備例2～制備例6的聚乙二醇電解質顆粒制劑。
以下，通過試驗例對本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑及其制造方法的技術效果進行進一步說明。
本發明中，流動性(休止角)的評價方法如下。
<流動性(休止角)> 取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓錐體，量取圓錐體高度H和半徑R，按下式計算休止角α。休止角越大，流動性越差。
tanα＝H/R 試驗例1關于聚乙二醇電解質顆粒的粒徑 除了在制軟材后分別用14、16、18、20、30、40、60、80、100目篩制粒以外，按照與制備例1相同的操作制備聚乙二醇電解質顆粒。將上述制備好的顆粒按每袋13.8g進行分裝，考察顆粒的流動性、裝量差異、溶解時限、滲透壓及口感的各項指標。結果見表2。
表2聚乙二醇電解質顆粒的不同粒徑比較
根據表2的試驗結果可知，目數為18目以下時，裝量準確性差，溶解速度慢，滲透壓不符合治療要求；目數為100目時，雖然溶解速度快，但裝量準確性差、滲透壓不符合治療要求，而且流動性很差。聚乙二醇電解質顆粒的粒徑在20目(850μm)到80目(180μm)的范圍內時，在流動性、裝量準確性、溶解速度、滲透壓各方面綜合來看，都具有良好的效果。
試驗例2關于聚乙二醇細粒的粒徑和電解質細粒的粒徑 除了將聚乙二醇和電解質粉碎成表3記載的各組粒徑以外，進行與制備例1相同的操作。對聚乙二醇細粒和電解質細粒混合后制軟材前的含量均勻度進行測定，并目測評價它們的混合結果。評價結果見表3。
含量均勻度的測定方法如下。
I.鉀離子的含量均勻度 將混合后制軟材前的聚乙二醇細粒和電解質細粒按每袋13.8g進行分裝，作為樣品。取10袋樣品，測定每袋中鉀離子的含量，10袋中鉀離子的含量測定值與平均值相比較。
具體測定方法 對照品溶液的制備取氯化鉀對照品約25mg，精密稱定，置200ml量瓶中，加去離子水適量，振搖使溶解，另稱取聚乙二醇約5.63g、氯化鈉約0.15g、碳酸氫鈉約76mg、安賽蜜約5.6mg、香精約21.4mg，精密稱定，置上述量瓶中，振搖使溶解，加去離子水稀釋至刻度，搖勻。精密量取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4ml，分別置100ml量瓶中，分別配置成含鉀離子約0.39、0.52、0.66、0.78、0.92μg/ml的溶液，作為對照品溶液。
樣品溶液的制備取一袋樣品，置200ml量瓶中，加去離子水適量，振搖使溶解，加去離子水稀釋至刻度，搖勻。精密量取2ml置100ml量瓶中，加去離子水稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。
測定法取對照品溶液與樣品溶液，按照火焰光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVF)測定，用標準曲線法計算得到鉀離子的含量。
II.碳酸氫根離子的含量均勻度 將混合后制軟材前的聚乙二醇細粒和電解質細粒按每袋13.8g進行分裝，作為樣品。取10袋樣品，測定每袋中碳酸氫根離子的含量，10袋中碳酸氫根離子的含量測定值與平均值相比較。
具體測定方法取一袋樣品，加水50ml使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液1滴，用鹽酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由綠色變為暗紫色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色轉變為暗色。每1ml的鹽酸滴定液(0.1mol/L)相當于6.10mg的碳酸氫根離子。
表3聚乙二醇細粒和電解質細粒的不同粒徑比較
表3中，優混合均勻，不分層，不產塵；一般基本混合均勻，振動時稍有分層；差明顯分層，混合不均勻，產塵 表3的結果表明第1組～第6組，即聚乙二醇的粒徑在150μm～250μm(60目～100目)且電解質的粒徑在125μm～250μm(60目～120目)時，混合時不分層或振動時稍有分層，不產塵，能夠均勻混合，并且混合后制軟材前的鉀離子和碳酸氫根離子的含量均勻度均在±10％以下，即聚乙二醇和電解質的含量均勻；特別是第1組～第3組，即聚乙二醇的粒徑在60目～80目(180μm～250μm)且電解質的粒徑在150μm～180μm(80目～100目)時，上述效果更好。其中，第1組中，將聚乙二醇粉碎過篩(60目)制成粒徑(D90)為250μm的細粒，將電解質粉碎過篩(80目)制成粒徑(D90)為180μm的細粒時，混合效果最好，振動也不分層。
試驗例3潤濕劑的濃度及配比 除了以不同濃度和用量的乙醇作為潤濕劑以外，按照與制備例1相同的組成、配比和操作，制備聚乙二醇電解質顆粒。將制備好的聚乙二醇電解質顆粒，按每袋13.8g進行分裝，作為樣品。
目測評價顆粒性狀、樣品中細粉狀態；通過測定休止角來評價樣品顆粒的流動性；除了將試驗例2的樣品改為本試驗例的樣品以外，按照與試驗例2相同的操作，測定鉀離子和碳酸氫根離子的含量均勻度。結果見表4。
表4潤濕劑濃度配比 本試驗例中，休止角40°～50°為流動性一般，30°～40°為流動性好；含量均勻度±10％～±15％為一般，±5％～±10％為好，小于±5％為優。
上述試驗結果表明，80體積％～100體積％的乙醇水溶液作為潤濕劑在顆粒形狀、顆粒中細粉狀態、顆粒流動性、含量均勻度方面具有很好的效果，特別是90體積％～95體積％乙醇水溶液的效果更加優異。至于乙醇水溶液的用量，相對于聚乙二醇和電解質的總量為5～20重量％時，在顆粒性狀、顆粒中細粉狀態、顆粒流動性、含量均勻度方面具有很好的效果，特別是用量為8～16重量％時的效果更加優異。
試驗例4甜味劑和矯味劑的添加 在使用聚乙二醇電解質制劑前有57％的患兒需要住院治療，26％的患兒需要進行特殊的家庭護理。服用口感好的聚乙二醇電解質制劑可減輕護理工作的時間及難度，同時也改善了醫護關系。
目前已上市聚乙二醇電解質散劑口感都不好，溶液鹽味重，患者不易接受，為了改善聚乙二醇電解質制劑的口感，提高患者用藥的依從性，本發明的乙二醇電解質顆粒制劑添加了多種口味的甜味劑和矯味劑。
試驗方法分別稱取處方聚乙二醇4000粉碎，過60目篩備用，碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、甜味劑混合粉碎過80目篩備用；而后將處方量的聚乙二醇4000與電解質按等量遞加法混合均勻，用配制好的乙醇水溶液制軟材，用40目篩制粒，流化床沸騰干燥，整粒，將上述制好的顆粒加入多種口味矯味劑，混合均勻，檢驗合格后，每袋分裝13.8g，裝盒，分別評價口感，結果見表5。其中的用量為相對于聚乙二醇電解質顆粒100重量份的用量。
表5不同調味劑的添加
表5的試驗結果表明，加入甜味劑和矯味劑的聚乙二醇電解質制劑，口感明顯比先前好，和沒有加甜味劑和矯味劑的聚乙二醇電解質制劑比較，患者更易被接受味道和口感，且臨床效果很理想。
試驗例5制劑穩定性試驗 將制備例1的聚乙二醇電解質顆粒制劑用復合薄膜包裝后置于25℃、相對濕度為60％的恒溫恒濕箱中，放置24個月，分別于第12、24月取樣考察，測定其試驗前后的外觀性狀、聚乙二醇4000、鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離含量及溶解時間，測定結果見表6。
表6穩定性試驗考察結果
從表6的結果可以看出試驗前后本發明的顆粒制劑在外觀性狀、溶解時間與澄清度、鉀與碳酸氫根離子含量均勻度、含量、pH值等方面均無明顯變化，說明本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑很穩定。
試驗例6治療效果 分別使用本發明制備例1的聚乙二醇電解質顆粒制劑和作為對照品的聚乙二醇電解質散劑(商品名舒泰清，舒泰神(北京)藥業有限公司生產)進行以下對照試驗。
功能性便秘患者對照性臨床研究 56例功能性便秘患者口服聚乙二醇電解質顆粒制劑(13.8g/次，溶于125ml溫水中成溶液，2次/天)后，均表現出排便次數逐漸增加，治療后第1、2周排便次數明顯高于治療前。治療2～4周后大便次數和性狀恢復正常。同時腹痛腹脹、食欲不振等癥狀明顯改善。在治療過程中，未發生不良反應。
48例功能性便秘患者口服聚乙二醇電解質散劑(商品名舒泰清，舒泰神(北京)藥業有限公司生產)(13.8g/次，溶于125ml溫水中成溶液，2次/天)后，47例表現出排便次數逐漸增加，1例無明顯改善。治療3～4周后大便次數和性狀恢復正常。在治療過程中，1例發生輕度不良反應。
由上述試驗結果可以看出，聚乙二醇電解質顆粒制劑可有效改善功能性便秘患者的排便次數和大便性狀，其作用優于聚乙二醇電解質散劑。
腸道清潔患者對照性臨床研究 82例需要腸道清潔患者分為2組，聚乙二醇電解質顆粒制劑組(41人)和聚乙二醇電解質散劑組(41人)，分別口服聚乙二醇電解質顆粒制劑和聚乙二醇電解質散劑。服用方法為，27.6g/次，溶于250ml溫水中成溶液，每隔10～15分鐘服用一次，直到排出水樣清便。
聚乙二醇電解質顆粒制劑組(41人)，總有效率為97.56％，其中清腸效果達到優、良級者分別為63.42％和34.15％，出現明顯不良反應者2.5％(1人)。
聚乙二醇電解質散劑組(41人)，總有效率為92.69％，其中清腸效果達到優、良級者分別為56.10％和36.59％，出現明顯不良反應者7.4％(3人)。
試驗表明，聚乙二醇電解質顆粒制劑組清腸效果優于聚乙二醇電解質散劑對照組，同時，不良反應低于對照組。
本發明的優點是解決了聚乙二醇和電解質生產混合不均，重量不可控，使用繁瑣，藥粉粒徑不均，流動性不好及穩定性差等問題，提供了一種聚乙二醇和電解質混合均勻的顆粒制劑，其質量可控，口感好，使用簡便，療效確切，安全可靠，并其形成的等滲溶液，能夠保持結腸內水分不被吸收。該制備方法降低了聚乙二醇電解質散劑在使用中存在的上述弊端及聚乙二醇電解質散劑副作用發生的幾率，提供了一種效果更好的通便及清腸藥物，其中的技術進步是毋庸置疑的。
權利要求
1.聚乙二醇電解質顆粒制劑，其特征在于，包括聚乙二醇電解質顆粒，所述聚乙二醇電解質顆粒含有平均分子量為3000～4000的聚乙二醇和電解質，所述聚乙二醇電解質顆粒的D90粒徑是180～850μm。
2.根據權利要求1所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為4000，所述電解質為選自碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的兩種以上電解質的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，相對于聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份，所述聚乙二醇為80～98重量份，所述電解質為2～20重量份。
4.根據權利要求1～3的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，所述電解質為碳酸氫鈉、氯化鈉和氯化鉀的混合物，相對于所述聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份，碳酸氫鈉為1～2重量份，氯化鈉為1.5～3重量份，氯化鉀為0.2～1.2重量份。
5.根據權利要求1～4的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，還含有甜味劑和/或矯味劑，相對于所述聚乙二醇電解質顆粒制劑100重量份，所述甜味劑為0.05～1.5重量份，所述矯味劑為0.2～1重量份。
6.根據權利要求1～5的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑，其中，所述聚乙二醇電解質顆粒制劑13.08g～14.45g用40℃～50℃的水配成125ml溶液時，滲透壓在280～330mOsmol/kg的范圍內。
7.聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其包括以下步驟將平均分子量為3000～4000的聚乙二醇和電解質分別粉碎成細粒，將這些細粒混合后，加入潤濕劑制軟材，然后進行制粒，干燥，形成D90粒徑180μm～850μm的聚乙二醇電解質顆粒。
8.根據權利要求7所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，在所述電解質中混入甜味劑后進行粉碎。
9.根據權利要求7或8所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，在粉碎時，將聚乙二醇粉碎成D90粒徑為150μm～250μm的細粒，將電解質粉碎成D90粒徑為125μm～250μm的細粒。
10.根據權利要求7～9的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，所述潤濕劑為乙醇濃度為80體積％以上的乙醇水溶液。
11.根據權利要求7～10的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，相對于聚乙二醇和電解質的總量，潤濕劑的用量為5～20重量％。
12.根據權利要求7～11的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，聚乙二醇與電解質的重量比為80～98∶20～2。
13.根據權利要求7～12的任一項所述的聚乙二醇電解質顆粒制劑的制造方法，其中，干燥時的溫度為10℃～60℃。
14.通過權利要求7～13的任一項所述的制造方法制造得到的聚乙二醇電解質顆粒制劑。
全文摘要
本發明提供一種聚乙二醇電解質顆粒制劑及其制造方法，所述聚乙二醇電解質顆粒制劑包括平均分子量為3000～4000的聚乙二醇和電解質，所述聚乙二醇電解質顆粒的粒徑是180～850μm。通過本發明的聚乙二醇電解質顆粒制劑，解決了以往的聚乙二醇電解質散劑的生產成本高，各組分混合不均，重量不可控，使用繁瑣，藥粉粒徑不均，流動性不好及穩定性差等問題。
文檔編號A61K33/00GK101766648SQ20101011694
公開日2010年7月7日 申請日期2010年3月2日 優先權日2010年3月2日
發明者譚劍平, 張洪山, 蔣立新 申請人:舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司, 北京昭衍博納新藥研究有限公司