丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽及其制備方法和應用的制作方法

專利名稱：丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化工領域，特別涉及一種水溶性前體藥物一丙泊酚磷酸酯氨基
酸復鹽、其制備方法及在制備鎮靜催眠及麻醉作用藥物中的應用。
背景技術：
丙泊酚(Propofol，式(2)，又名普魯泊福、得普利麻，化學名為2，6_二異丙基苯 酚)，是一種廣泛使用的全身靜注麻醉藥。它具有起效迅速，作用時間短，蘇醒迅速完全，不 良反應少，不留后遺癥，適用范圍廣(可用于麻醉誘導、維持及輔助硬膜外麻醉)，劑量易于 掌握等優良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化合物，難溶于水，因而其藥代動力學性質不佳。 目前主要采用脂肪乳劑的制劑形式進行靜脈給藥，這種脂肪乳劑有一定的副作用，如導致
注射痛、脂質代謝紊亂及高血脂癥、消化系統不良事件及感染的發生等。
式(2) 通過磷酸酯化方法進行前體化衍生可顯著改善丙泊酚的水溶性，因而更加適合 臨床應用。目前丙泊酚磷酸酯化前體藥物有經亞甲基連接的磷丙泊酚鈉(Fospropofol Disodium，式(5))和直接連接的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽(PropofolPhosphate，式6)。這兩 種磷酸酯化改造均能提高丙泊酚的水溶性、改善藥代動力學性質，但它們均屬單一性的丙 泊酚磷酸酯鹽，并且，式(5)的化合物在體內代謝過程中將釋放出一分子的甲醛(European Journal of PharmaceuticalSciences， 2008， 34 :110-117)，在藥物安全性方面較為不利。
<formula>formula see original document page 4</formula> 堿性氨基酸如L-精氨酸、L-賴氨酸、L-組氨酸是人體必需或半必需氨基酸，對人 體的生長與發育具有極其重要的生理意義丄-精氨酸具有獨特的調節血糖、保護肝臟、增強人體免疫力、延緩衰老、促進功能抗疲勞、促進傷口愈合、促進嬰兒生長等作用；L-賴氨酸 則具有提高鈣吸收及其在體內的積累、加速骨骼生長等作用，能與酸性藥物(如水楊酸等) 生成鹽來減輕不良反應，還可作為利尿劑的輔助藥物，與蛋氨酸合用則可治療重癥高血壓 等；L-組氨酸對于嬰幼兒及動物的成長尤其重要，并且可作為生化試劑和藥劑，還可用于 治療心臟病，貧血，風濕性關節炎等的藥物。

發明內容
本發明的目的旨在提供一種新的丙泊酚水溶性前體藥物——丙泊酚磷酸酯氨基 酸復鹽(Propofol Phosphate Diamino Acid Salts,化學名2， 6-二異丙基苯基-1-氧代 磷酸酯二氨基酸復鹽)。 本發明的另一 目的在于提供上述丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的制備方法。
本發明的進一步目的是提供上述丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的應用
本發明的目的通過以下的技術方案實現 本發明首先提供了一種結構如式(1)所示的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽
式(1) 其中，R可以是包括L-精氨酸或L-賴氨酸或L-組氨酸在內的堿性氨基酸。本發
明還提供了上述結構的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的制備方法，包括以下步驟 (1)、結構如式(2)的丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚)在堿性條件和有機溶劑中，于
0 5(TC下，與磷酸化試劑三氯氧磷反應2 10小時后得到結構如式(3)的丙泊酚磷酰氯
中間體
式(2) 式(3)<formula>formula see original document page 5</formula> (2)、結構如式(3)的丙泊酚磷酰氯在0 5(TC經酸性水解反應1 4小時，洗滌 分離純化后旋干溶劑，得到結構如式(4)的丙泊酚磷酸二氫酯
(3)、結構如式(4)的丙泊酚磷酸二氫酯在0 6(TC條件下，加有機溶劑溶解，加入 堿性氨基酸水溶液，反應1 4小時，旋干溶劑，所得固體粗產物經分離純化即得結構如式 (1)的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽(2，6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二氨基酸復鹽)。
作為優選，步驟(1)中，所述的堿性條件中堿為三乙胺或二乙胺，更優選三乙胺;
丙泊酚與堿的摩爾比為i : i i : 5，更優選為i : i. 5 ;溫度更優選為20 3(rc，反應 時間更優選3 5小時，丙泊酚與磷酸化試劑三氯氧磷的摩爾比為i : i i : 5，更優選
i : 1.5;有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷，更優選二氯甲烷。 作為優選，步驟(2)中，所述的酸性水解中的酸是鹽酸、磷酸或硫酸，更優選鹽酸， 操作為直接加水酸解；反應溫度更優選20 30°C，反應時間更優選2 3小時；洗滌分離 純化操作是用水洗滌，洗滌的水層用有機溶劑反萃取，合并有機層。 作為優選，步驟(3)中，所述的有機溶劑為甲醇或乙醇，更優選乙醇；反應溫度更 優選20 4(TC，反應時間更優選2 3小時；堿性氨基酸與丙泊酚的摩爾比為1 : 2
i : 3，更優選i : 2;分離純化重結晶操作是指產物用丙酮或丙酮-水重結晶，更優選丙
酮-水。 優選的合成步驟的化學反應式如下所示
R=L-精氨酸或L-賴氨酸或L-組氨酸 式(1) 本發明還提供了一種藥物組合物，含有治療有效量的化合物式(1)為活性成分， 可以含有一種或多種藥學上可接受的載體。所述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的
6藥物載體，如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑等。 上述丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽或上述藥物組合物可以用于制備具有鎮靜催眠及 麻醉作用的藥物。 實際應用中，可以將上述化合物或者藥物組合物制成所需的劑型，例如非口服的 注射劑、眼用制劑、牙科制劑；或是口服給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
本發明與現有技術相比具有如下優點和效果 (1)、本發明顯著提高了丙泊酚的水溶性與生物利用度、減少了剌激性。且所述式 (1)的化合物在室溫和常規儲存條件下性質穩定。 (2)、本發明所用的堿性氨基酸為人體所必須的營養成分，所述式(1)的化合物在 體內發揮丙泊酚的鎮靜催眠及麻醉等作用的同時，所釋放出來的氨基酸可為人體所利用， 起到協同治療效應，有利于患者的恢復。 (3)、本發明反應條件溫和、操作簡便，所用原料價格低廉、環境污染小。


圖1為丙泊酚磷酸酯 圖2為丙泊酚磷酸酯 圖3為丙泊酚磷酸酯 圖4為丙泊酚磷酸酯 圖5為丙泊酚磷酸酯 圖6為丙泊酚磷酸酯 圖7為丙泊酚磷酸酯
二精氨酸復鹽的力NMR譜。
二精氨酸復鹽的ESI-MS譜。
二精氨酸復鹽的"PNMR譜。
二賴氨酸復鹽的力NMR譜。
二賴氨酸復鹽的ESI-MS譜。
二組氨酸復鹽的力NMR譜。
二組氨酸復鹽的ESI-MS譜。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。
實施例1 在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚 1. 78g(0. Olmol)，三乙胺1. 52g(0. 015mol) ，二氯甲烷10ml 25。C下攪拌反應0. 5小時，逐滴 慢慢加入三氯氧磷2. 30g(0. 015mol) ， 1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用二氯甲 烷沖洗一次，25t:下繼續攪拌反應3小時，反應完畢，25t:下加水水解，控制反應液始終為 酸性，攪拌反應2小時，反應完畢，水洗滌至水層基本無色，用二氯甲烷反萃取水層，合并有 機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體，再經純化即得丙泊酚磷酸二氫酯白色晶體2. Olg，收率 77. 9%。 實施例2 在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚 1. 78g(0. Olmol)，三乙胺1. 52g(0. 015mol)，二氯甲烷10ml (TC下攪拌反應O. 5小時，逐滴 慢慢加入三氯氧磷2. 30g(0. 015mol) ， 1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用二氯甲 烷沖洗一次，(TC下繼續攪拌反應10小時，反應完畢，(TC下加水水解，控制反應液始終為酸 性，攪拌反應4小時，反應完畢，水洗滌至水層基本無色，用二氯甲烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體，再經純化即得丙泊酚磷酸二氫酯白色晶體1. 53g，收率 59. 3%。 實施例3 在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚 1. 78g(0. Olmol)，三乙胺1. 52g(0. 015mol)，二氯甲烷10ml 25。C下攪拌反應0. 5小時，逐滴 慢慢加入三氯氧磷2. 30g(0. 015mol) ， 1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用二氯甲 烷沖洗一次，5(TC下繼續攪拌反應2小時，反應完畢，5(TC下加水水解，控制反應液始終為 酸性，攪拌反應1小時，反應完畢，水洗滌至水層基本無色，用二氯甲烷反萃取水層，合并有 機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體，再經純化即得丙泊酚磷酸二氫酯白色晶體1. 89g，收率 73. 2%。 實施例4 將丙泊酚磷酸二氫酯(1. 29g， 0. 005mol)加適量乙醇溶解，室溫下滴加L_精氨酸 (1.74g，0.010mo1)的水溶液，滴加完畢繼續攪拌反應2小時，反應完畢，真空旋干除去溶 劑，得丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽粗品，粗品經重結晶純化得白色固體2. 68g，收率88. 4%。
實施例5 將丙泊酚磷酸二氫酯(1. 29g，0. 005mol)加適量乙醇溶解，室溫下滴加L_組氨 酸(1.55g，0.010mo1)的水溶液，滴加完畢繼續攪拌反應2小時，反應完畢，真空旋干除 去溶劑，得丙泊酚磷酸酯二組氨酸鹽粗品，粗品經重結晶純化即得白色固體2. 37g，收率 83. 4%。 實施例6 將丙泊酚磷酸二氫酯(1.29g，0.005mo1)加適量乙醇溶解，室溫下滴加L-賴氨 酸(1.46g，0.010mo1)的水溶液，滴加完畢繼續攪拌反應2小時，反應完畢，真空旋干除 去溶劑，得丙泊酚磷酸酯二賴氨酸鹽粗品，粗品經重結晶純化即得白色固體2.21g，收率 80. 3%。 各實施例所得化合物的結構譜圖如圖1-7所示，所得化合物的結構式及光譜數據 如下 1、實施例l-3丙泊酚磷酸二氫酯(2，6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸二氫酯)
丙泊酚磷酸二氫酯的熔點及光譜數據如下Mp :168 171°C ,HNMR(400MHz，
CD3C0CD3， S/ppm，J/Hz) :1. 15 (d， 12H， J = 7. 2) ， 3. 51 3. 58 (m， 2H， J = 7. 2) ， 7. 14(m，3H)，
10. 34(s，-0H， D20， exchangeable)。 2、實施例4丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽
式(4)
丙泊酚磷酸酯二組氨酸鹽(2，6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二組氨酸鹽)的 光譜數據如下,HNMR (400MHz ， D20， S /卯m， J/Hz) :1. 05 (d， 12H， J = 6. 8) ， 3. 06 3. 19 (m， 4H) ， 3. 41 3. 48 (m， 2H， J = 6. 8) ， 3. 86 3. 89 (dd， 2H， J = 5. 6) ， 7. 04 (m， 2H) ， 7. 07 7. 11(m，2H)，8.03(s，2H) ;ESI—MS(m/z) : [M+l]+569， 258， 155。
4、實施例6丙泊酚磷酸酯二賴氨酸鹽
丙泊酚磷酸酯二賴氨酸鹽(2，6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二賴氨酸鹽)的 光譜數據如下,HNMR (400MHz ， D20， S /ppm， J/Hz) :1. 07 (d， 12H， J = 6. 8) ， 1. 38 1. 43 (m， 4H) ， 1. 58 1. 66 (m， 4H) ， 1. 81 1. 89 (m， 4H) ， 2. 90 (t， 2H， J = 7. 6) ， 3. 39 3. 44 (m， 2H)， 3. 84(t，2H， J = 6. 0) ，7. 08 7. 14(m，3H) ;ESI-MS(m/z) : [M+l]+551， 258， 146。
制劑實施例1 :注射劑 取50. Omg的丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽加到15 2(TC的5%葡萄糖溶液20ml中， 攪拌溶液后，加入lOmg針用活性炭，攪拌10分鐘，過濾脫碳；用0. 45 m濾膜過濾，再用 0. 22iim濾膜過濾，加5X葡萄糖溶液總量為lOOml，測定含量，檢查澄清度，灌裝到100ml輸 液瓶中，壓塞軋鋁蓋，12rC滅菌20min。 丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽(2，6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二精氨酸鹽)的 光譜數據如下,HNMR (400MHz ， D20， S /卯m， J/Hz) :1. 02 (d， 12H， J = 7. 2) ， 1. 49 1. 58 (m， 4H) ， 1. 69 1. 74 (m， 4H) ， 3. 08 (t， 4H， J = 6. 4) ， 3. 52 (t， 2H， J = 6. 4) ， 3. 57 3. 60 (m， 2H， J = 7.2)，7.051(m，3H) ;31PNMR(400MHz， D20， S/卯m， 85% H3P04) : 1. 25 ;ESI—MS (m/z): [M+l]+605，258， 174。 3、實施例5丙泊酚磷酸酯二組氨酸鹽
制劑實施例2 :注射劑 將實施例4 6中所得固體35 4(TC真空干燥得無菌粉末，在無菌條件下分裝成 25mg/瓶，50mg/瓶，75mg/瓶，100mg/瓶，得丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的無菌粉末注射制劑。
制劑實施例3 :膠囊劑 將50. Omg的丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽固體粉末與30. Omg乳糖完全混合，將混合 物以80. Omg/膠囊的量填入膠囊以得到口服膠囊。
制劑實施例4片劑 將50. Omg的丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽固體粉末與lg葡萄糖、10g玉米淀粉及
1.5g 5%玉米淀粉糊相混合均勻，用濕粒法使混合物形成顆粒。然后加入lg硬脂酸鎂，通
過壓片法得到口服劑。 制劑實施例5顆粒劑 取50. Omg丙泊酚磷酸酯二精氨酸鹽、40mg糊精及80mg蔗糖混勻，以濕法制粒，置
6(TC下充分干燥，分裝即得。 水溶性測定 常溫常壓下分別稱取丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽各0. lmg置于三個試管內，分別向 試管內逐次加入1P1蒸餾水，邊加邊震搖，待觀察到化合物完全溶解時記錄下所加入的水 的體積。測得丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的水溶性有了很大改善，其溶解度分別為丙泊酚磷 酸酯二精氨酸鹽0. 031g/ml，丙泊酚磷酸酯二組氨酸鹽0. 029g/ml，丙泊酚磷酸酯二賴氨酸 鹽0. 025g/ml (丙泊酚在純水中的溶解度僅為146mg/L)。
水溶液中穩定性測定 分別配制5mg/ml丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽水溶液，室溫下，避光靜置28天，再經 TLC及NMR進行跟蹤測定，未發現其有水解產物或其他分解產物。
藥效學試驗 將丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽配成等份的水溶液，用0. 2ym無菌膜過濾后，用于動 物注射。 —、丙泊酚磷酸酯二精氨酸復鹽的藥效學試驗 對大鼠經尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為200、300、400mg/kg時，開始產 生麻醉作用所需時間分別為12. 5±3. 5、8. 4±2. 4、6. 1 ± 1. 9min，持續藥效時間分別為 7. 2±4. 6、11. 3±8. 7、15. 7±10. lmin。 對小鼠經尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為50 、 100 、 150mg/kg時，開始產 生麻醉作用所需時間分別為7.4±2.2、5. l士1.7、2.9士1.8min，持續藥效時間分別為 12. 7±2. 9、22. 8±4. 8、39. 1±7. 3min。
二、丙泊酚磷酸酯二組氨酸復鹽的藥效學試驗 對大鼠經尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為200、300、400mg/kg時，開始產 生麻醉作用所需時間分別為13. 7 ± 3. 1 、 9. 4 ± 2. 5 、 6. 5 ± 1. 3min，持續藥效時間分別為 6. 1±3. 1、10. 9±6. 1、14. l士ll. 6min。 對小鼠經尾部靜脈注射研究顯示，劑量分別為50 、 100 、 150mg/kg時，開始產 生麻醉作用所需時間分別為9. 1±2.9、6.3±2. 1、3.6士1.4min，持續藥效時間分別為 10. 7±3. 9、21. 1±5. 1、37. 3±7. 9min。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
權利要求
一種結構如式(1)的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽其中，R為堿性氨基酸。FSA00000029225200011.tif
2. 根據權利要求1所述丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽，其特征在于所述L-精氨酸、L-賴氨酸或L-組氨酸。
3. 根據權利要求1或2所述丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、結構如式(2)的丙泊酚在堿性條件下和有機溶劑中，于0 50。C下與三氯氧磷反應2 10小時后得到結構如式(3)的丙泊酚磷酰氯<formula>formula see original document page 2</formula>(2)、結構如式(3)的丙泊酚磷酰氯在0 5(TC下，經酸性水解反應1 4小時，洗滌分離純化后旋干溶劑，得到結構如式(4)的丙泊酚磷酸二氫酯<formula>formula see original document page 2</formula>(3)、結構如式(4)的丙泊酚磷酸二氫酯在0 6(TC條件下，加有機溶劑溶解，加入堿性氨基酸水溶液，反應1 4小時，旋干溶劑，所得固體粗產物經重結晶純化，即得結構如式(1)的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽。
4. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的堿性條件中堿為三乙胺或二乙胺；所述有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
5. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述丙泊酚與堿的摩爾比為1 : 1 5 ;所述丙泊酚與三氯氧磷的摩爾比為1 : 1.5。
6. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的酸性水解中的酸是鹽酸、磷酸或硫酸，操作為直接加水酸解；所述洗滌分離操作是用水洗滌，洗滌的水層再用有機溶劑反萃取，然后合并有機層。
7. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的有機溶劑為甲醇或乙醇；所述重結晶純化是指產物用丙酮或丙酮_水重結晶。
8. 根據權利要求3所述的水溶性前體藥物丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的丙泊酚磷酸二氫酯與堿性氨基酸的摩爾比為l : 2 3。
9. 一種具有鎮靜催眠及麻醉作用的藥物組合物，其特征在于含有有效量的權利要求1或2所述的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽作為活性成分，并含有一種或幾種藥學上可接受的藥用載體。
10. 權利要求1或2所述的丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽在制備鎮靜催眠及麻醉藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽及其制備方法和應用。方法是以丙泊酚為原料，在堿性條件下通過與磷酸化試劑反應得到磷酰氯中間體，經水解得到丙泊酚磷酸二氫酯，再與堿性氨基酸成鹽，濃縮得到粗品。粗品經過重結晶純化得到丙泊酚磷酸酯氨基酸復鹽，結構如式(1)所示，其中，R為堿性氨基酸。這種藥用復鹽具有良好的水溶性及穩定性，與必要的輔料混合后，可制成注射劑、口服液、膠囊劑及片劑等。本發明顯著提高了丙泊酚的水溶性與生物利用度、減少了刺激性、增加了治療的協同效應。合成方法具有操作簡便、原料易得、成本低、收率較高的優點。式(1)
文檔編號A61K31/4172GK101781330SQ20101010894
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月4日 優先權日2010年2月4日
發明者劉現可, 孫洪宜, 肖春芬, 鄒永, 陳煜 申請人:中科院廣州化學有限公司