專利名稱：腹膜透析液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種腹膜透析液。
背景技術：
慢性腎臟病是繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病之后威脅人類健康的又一重大疾病。 其中很多患者發展至尿毒癥。目前，腹膜透析是治療尿毒癥的主要手段之一。該方法是以腹膜為半透膜腹，通過 膜毛細血管與透析液之間進行水和溶質的交換。電解質及小分子物質從濃度高的一側向濃 度低的一側移動，產生擴散作用；水分子則從滲透濃度低的一側向滲透濃度高的一側移動， 產生滲透作用。通過溶質濃度梯度差可使血液中的尿毒性物質和水分從透析液中清除，并 維持電解質及酸堿平衡，代替了腎臟的部分功能。腹膜透析作為治療慢性腎功能衰竭的主要手段之一，由于在治療時對腎小球濾 過影響小，能夠較好保護殘余腎功能；且對心血管系統影響小，機體功能穩定性好；操作簡 便，價格相對便宜，以及病患回歸社會的機會高等特點，近年來腹透透析治療越來越受到重 視。同時，隨著腹膜透析的迅速發展，臨床適應證范圍也在擴大，如急性腎功能衰竭(ARF)、 慢性腎功能衰竭(CRF)、急性藥物或毒物中毒、頑固水腫、電解質紊亂、酸堿平衡失調等。目前，傳統的以葡萄糖為滲透劑、乳酸鹽系統為緩沖液的腹透液仍然是臨床最常 用制劑。該類腹透液的優點明確，易于為醫患接受，但對于長期使用者而言，其缺陷日益明 顯。大致可以分為以下幾個方面腹膜失超濾、丟失綜合征、糖負荷增加、高脂血癥、心血管 系統并發癥、背痛、腹疝、腹透液滲漏[4_7]。其中以下問題最為嚴重首先，透析病人蛋白質丟失量很大。據統計，腹透病人每日喪失蛋白質25 40g。 存在腹膜炎時丟失量更大。與此同時，存在蛋白質分解代謝加強及其利用減少。導致該變 化的因素來自尿毒癥及透析治療本身。這種腹膜透析過程造成的營養不良，在很大程度上 和血液中蛋白質等營養成分“外漏”進入腹透液有關。由于目前臨床所使用的腹透液大多屬 于傳統型，即以葡萄糖為滲透壓調節劑、以乳酸鹽為緩沖系統的電解質溶液，其中缺乏高分 子類滲透壓調節劑，由此導致體內蛋白質在腹膜兩側出現較大的濃度梯度。盡管這類大分 子不會從完整的毛細血管膜透出，但當患者伴隨有不同程度的腹膜炎時，腹膜通透性增加， 可能導致大分子外滲。另外，腹膜組織淋巴分布豐富，淋巴管膜孔徑明顯大于毛細血管膜， 以白蛋白為主的大分子物質(分子量約6.6kD)在和腹透液的長時間接觸過程中也可能透 過腹膜，造成體內蛋白丟失。另外，長期腹透造成的腹膜失超濾。隨腹膜透析時間的延長，腹膜對小分子溶質通 透性沒有改變，但對大分子物質通透性降低，即腹膜的內存通透性降低。影響超濾的因素很 多[8]，如透析液的滲透劑型、灌注量、置留時間、藥物影響以及腹膜轉運功能等等，其中腹膜 轉運功能是影響超濾及溶質清除的基礎。常用檢測腹膜轉運功能的方法有腹膜平衡試驗 (PET)，標準滲透性分析(SPA)，個體透析能力試驗(PDC)等。經測定，長期使用高糖透析液 和反復發生腹膜炎的腹透患者，物質轉運面積系數(MTAC)增大、跨細胞水轉運功能受損、
4有效的淋巴吸收(EuR)增加1腹膜有效表面積極度減少”’，易發生腹膜粘連和纖維化，從而使腹膜的毛細血管血漿流量1腹膜通透性及有效面積降低，降低腹膜對液體和溶質的清除，導致透析不充分和超濾衰竭“”。其發生機制正在進一步研究中，有結果顯示間皮細胞在腹膜功能衰竭方面扮演著重要的角色，上皮細胞一間充質細胞轉化能導致腹膜血管新生及纖維化，最終導致腹膜纖維化，超濾衰竭(UFF)。
針對以上問題，一些新型的腹透液及治療方法應運而生。如單純以碳酸氫鹽作緩沖劑的透析液(BiCaVera)1氨基酸透析液1艾考糊精透析液1肉毒堿透析液1含牛磺酸透析液1丙酮酸鹽為緩沖劑的透析液等“”。其中較為令人矚目的是基于艾考糊精為滲透壓調節劑的透析液(商品名eXtraneal)。一方面，艾考糊精腹透液完全避免了葡萄糖的使用，能夠提供高滲葡萄糖溶液所提供的滲透壓；另一方面，臨床使用中發現該類透析液易引起約15％腹透患者的過敏反應，其中2／3不能繼續使用。故而近年來，多種改善腹膜功能的物質被研究用于腹透液中，如低分子肝素1黑曲霉糖基黑曲霉糖1環麥芽糖基麥芽糖1牛磺酸1乙酰化或脫乙酰化氨基糖和／或其結合物等，其中糖胺聚糖類化合物成為新的焦點。發明內容
本發明的目的是提供一種腹膜透析液及其制備方法，以克服現有技術存在的缺陷，滿足臨床應用的需要。[oo10] 本發明的腹膜透析液，以所述腹膜透析液的體積計，含有8一12g／1000ml的海參多糖；[oo11] 所述海參多糖是由海參體壁經堿解酶解提取的一種或幾種糖胺聚糖，可采用酶解的酶有木瓜酶1胰酶等。或按發明專利申請號(2N200510067956．4，200410038284．X，(；N200410054773．4，仁；N03112345．7，(；N0311 1925．5，(；N2006lol55464．5，提供的方法進行制備。海參多糖的化學組成，總糖含量為40．33％一62．11％，硫酸根含量為19．54％一29．95％，糖醛酸含量9．85％一13．38％。海參多糖相對分子量為30000一100000道爾頓；[oo12] 優選的，以所述腹膜透析液的體積計，含有log／1000ml的海參多糖；優選的，以1000ml所述腹膜透析液的體積計，組分的含量為[oo13] 海參多糖8一12g[oo14]葡萄糖(CsHl。s．H。)4一15g[oo15] 氯化鈉5—6g[oo16] 氯化鈣o．2一o．3g[oo17] 氯化鎂o．1一o．2g[oo18] 乳酸鈉4．o一6．og[oo19] 焦亞硫酸鈉o．03一o．05g
注射用水加至1000ml
最優選的，以1000ml所述腹膜透析液的體積計，組分的含量為
海參多糖 log
葡萄糖 15g
氯化鈉5．4g
氯化鈣 o．26g
氯化鎂0. 15g乳酸鈉5. Og焦亞硫酸鈉 0. 03g注射用水 加至IOOOml最優選的，以IOOOml所述腹膜透析液的體積計，組分的含量為海參多糖IOg葡萄糖42. 5g氯化鈉5. 4g氯化鈣0. 26g氯化鎂0. 15g乳酸鈉5. Og焦亞硫酸鈉 0. 05g注射用水加至1000ml。本發明的制備方法，包括如下步驟將除海參多糖之外的其它組分投入注射用水內，使成重量濃度為50-60%的濃溶 液，115°C熱壓滅菌45min，加濃溶液重量的0. 02 0. 08%的針用活性炭作為雜質吸附劑和 助濾劑，混勻，過濾，得溶液A ； 注射用海參多糖加入注射用水，使成重量濃度為20 30%的溶液，傾入溶液A中， 加注射用水至足量，最后通過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝入三層共擠腹透液用袋內即得。本發明的腹膜透析液的使用方法與常規的腹膜透析液相同，如衛生部頒藥品標準 2部3第冊的方法，腹腔內輸注，劑量一般為一次2000ml ；動物試驗證明，本發明的腹膜透析液，由于采用了海參多糖，可以顯著改善高濃度 葡萄糖透析液所引起的超濾下降。本發明在現有腹膜透析液明確的配方基礎上，加入海參多糖，改良處方和工藝。由 于海參多糖生物相容性良好，對腹膜尤其是長期腹透患者的腹膜有保護作用，可以幫助維 持腹膜的超濾機能，使腎衰病人體內的代謝毒素及水分有效排出。同時，海參多糖對維持腹 透液膠體滲透壓有很大貢獻，通過反擴散可以阻止腹膜微血管內大分子物質如蛋白等的外 漏，從而起到改善患者營養不良的作用。
圖1是腹膜功能實驗中腹腔內容積_時間變化曲線。
具體實施例方式實施例中，海參多糖相對分子量為50000。實施例1處方海參多糖 IOg葡萄糖15g
氯化鈉5.4g氯化鈣0. 26g氯化鎂0. 15g乳酸鈉5. Og焦亞硫酸鈉 0. 03g注射用水 加至1000ml。其中葡萄糖為滲透壓調節劑，乳酸鈉在處方中作為緩沖劑使用，氯化鎂、氯化鈣均 作為模擬體液中電解質組分應用，焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑使用。處方中原料均為注射用， 滲透壓約為370m0sm/L。按處方量將除海參多糖之外的其它組分投入注射用水內，使成重量濃度55%的 濃溶液，115°C熱壓滅菌45min，加濃溶液量的0. 05%的針用活性炭作為雜質吸附劑和助濾 劑，混勻，通過4號玻砂漏斗過濾得溶液A。海參多糖加入注射用水，使成重量濃度25%的 溶液，傾入溶液A中，加注射用水至足量，攪拌均勻，最后通過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，分
裝入三層共擠腹透液用袋內即得。
實施例2
海參多糖IOg
葡萄糖42. 5g
氯化鈉5. 4g
氯化鈣0. 26g
氯化鎂0. 15g
乳酸鈉5. Og
焦亞硫酸鈉0. 05g
注射用水加至1000ml
處方中原料均為注射用，滲透壓約為510m0sm/L。制備方法同實施例1。
實施例3，藥理學評價
海參多糖對大鼠腹膜透析模型腹腔超濾的影響
試驗材料
1. II級雄性SD大鼠，體重250 300g，中科院上海藥物所試驗動物中心提供；
2. [125I]-人血清白蛋白，放化純度> 99 %，中山醫科大學實驗核醫學教研室供；
方法
1.分組24只II級雄性SD大鼠隨機分為3組高糖組(η = 8)，海參多糖組(η6)，正常對照組(η =6)。
2.處理高糖:組(HP)每天腹腔內注射25ml 4. 25%葡萄糖腹膜透析液，共7d ；海
多糖組，采用實施例1的腹膜透析液，每天腹腔內注射含0.01%海參多糖的4. 25%葡萄糖 腹膜透析液25ml，共7d;正常對照組(control group)，不作腹腔內注射。腹腔注射均在輕 度乙醚麻醉下進行。注射針頭為帶鞘管的6號針頭，鞘管遠端離針尖6mm，可減少針頭損傷 內臟，以右下腹靠腹股溝中點處為穿刺點，朝左上方進針，針頭與腹平面呈30度角。每次注 射均用常規碘酒、酒精消毒并拭干(防止消毒液隨針頭進入腹腔)。注射過程中，需留意有誤注射到腹壁及有無肛門、尿道漏液。3.腹膜動力學實驗第8d以苯巴比妥50mg/kg body weight劑量對3組大鼠進 行肌肉麻醉，經腹腔插入靜脈留置針，然后經留置針管向腹腔注入[125I]-人血清白蛋白 的4. 25%葡萄糖透析液25ml,分別在0、3、15、30、60、90、120、180、240min取透析液樣品 0. 35ml,240min時斷頸處死大鼠，沿腹白線剪開腹壁，準確測量腹腔內出水總量(IVP值)。4.計算腹腔溶液的容積測定方法采用參考文獻的方法:Waniewski J，HeimbUrger 0, Park MS. et, al. Methods for estimation of peritionealdialysate volume and reabsorption rate using macromolecular markers[J]. Perit Dial Int,1994,14 (1) 8-16 ；Zakaria ER, Rippe B. Intraperitoneal fluid volume changes duringperitoneal dialysis in the rat. Indicator dilution us volumetricmeasurements[J]. Blood Purif,1995,13 (5) :255_270 ;Waniewski J, Heimbiirger 0, Park MS, et, al. Bidirectional solutetransport in peritoneal dialysis[J]. Perit Dial Int，1994，14 (4) :327_337。結果表明經過7d的腹腔注射，高糖組和海參多糖組的腹腔內溶劑顯著較正常對 照組低(P均< 0. 01)，然而海參多糖組的IVP顯著高于高糖組(P < 0. 01)。各組腹膜功能 實驗中腹腔內容積-時間變化曲線如圖1。
8
權利要求
腹膜透析液，其特征在于，以所述腹膜透析液的體積計，含有8～12g/1000ml的海參多糖。
2.根據權利要求1所述腹膜透析液，其特征在于，以所述腹膜透析液的體積計，含有 10g/1000ml的海參多糖。
3.腹膜透析液，其特征在于，以IOOOml所述腹膜透析液的體積計，組分的含量為海參多糖8 12g葡萄糖(C6H12O6 · H2O)15 ‘ 42. 5g氯化鈉5 6g氯化鈣0.2 0. 3g氯化鎂0.1 0. 2g乳酸鈉4.0 6. Og焦亞硫酸鈉0.03 0. 05g注射用水加至 IOOOml0
4.根據權利要求3所述的腹膜透析液，其特征在于，以IOOOml所述腹膜透析液的體積 計，組分的含量為海參多糖 葡萄糖 氯化鈉 氯化鈣 氯化鎂 乳酸鈉 焦亞硫酸鈉 注射用水IOg 15g 5. 4g 0. 26g0. 15g 5. Og 0. 03g加至 1000ml。
5.根據權利要求3所述的腹膜透析液，其特征在于，以IOOOml所述腹膜透析液的體積 計，組分的含量為海參多糖IOg葡萄糖42. 5g氯化鈉5.4g氯化鈣0. 26g氯化鎂0. 15g乳酸鈉5. Og焦亞硫酸鈉0. 05g注射用水加至1000ml。
6.根據權利要求1 5任一項所述的腹膜透析液，其特征在于，所述海參多糖的相對分 子量為3 10萬道爾頓。
7.根據權利要求1 5任一項所述的腹膜透析液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將除海參多糖之外的其它組分投入注射用水內，使成重量濃度為50-60%的濃溶液，滅 菌，加濃溶液重量的0. 02 0. 08%的針用活性炭作為雜質吸附劑和助濾劑，混勻，過濾，得溶液A ；注射用海參多糖加入注射用水，使成重量濃度為20 30%的溶液，傾入溶液A中，加注 射用水至足量，最后通過0. 22μπι的微孔濾膜過濾，分裝入三層共擠腹透液用袋內即得。
全文摘要
本發明公開了一種腹膜透析液及其制備方法，所述腹膜透析液，以所述腹膜透析液的體積計，含有8～12g/1000ml的海參多糖。本發明在現有腹膜透析液明確的配方基礎上，加入海參多糖，改良處方和工藝。由于海參多糖生物相容性良好，對腹膜尤其是長期腹透患者的腹膜有保護作用，可以幫助維持腹膜的超濾機能，使腎衰病人體內的代謝毒素及水分有效排出。同時，海參多糖對維持腹透液膠體滲透壓有很大貢獻，通過反擴散可以阻止腹膜微血管內大分子物質如蛋白等的外漏，從而起到改善患者營養不良的作用。
文檔編號A61K31/726GK101890041SQ20101010881
公開日2010年11月24日 申請日期2010年2月10日 優先權日2010年2月10日
發明者李子樵, 練子富, 許清芳 申請人:上海藍怡科技有限公司