專利名稱：一種坎地沙坦酯和美托洛爾復(fù)方制劑的制作方法
一種坎地沙坦酯和美托洛爾復(fù)方制劑技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓病的化學(xué)組合降壓藥物，具體說是 一種有效成份為坎地沙坦酯和美托洛爾的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的治療高血壓的降壓藥物主要有單方降壓藥和復(fù)方降壓藥兩 種。在單方降壓藥物不能有效控制血壓時(shí)，多采用聯(lián)合用藥，聯(lián)合使用多種藥物，使血壓控 制在正常范圍內(nèi)，臨床上有兩聯(lián)、三聯(lián)，甚至五聯(lián)用藥情況，聯(lián)合用藥的用藥選擇是由醫(yī)生 自由決定的，其療效直接與醫(yī)生的水平有關(guān)，并不是所有的醫(yī)生都能做到合理用藥，因此藥 物相互作用引起的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。因此開發(fā)研制復(fù)方降壓藥十分必要。通過組方合理 化篩選，多方資料查詢，并經(jīng)過臨床試驗(yàn)，開發(fā)出療效確切、質(zhì)量可控、穩(wěn)定均一的產(chǎn)品，為 患者和醫(yī)生根據(jù)病情選擇適合的藥品，達(dá)到對(duì)癥治療，藥到病除的目的?？驳厣程辊ナ侵委煾哐獕旱乃幬?，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥合用，同時(shí)可治療 心力衰竭。本發(fā)明的組分坎地沙坦酯(或稱為坎地沙坦西酯)是坎地沙坦的前提藥物，坎地 沙坦為選擇性血管緊張素IIl型受體(AT1)拮抗藥與AT1受體的結(jié)合力比氯沙坦高80倍， 比氯沙坦活性代謝物EXP3174高10倍。AT1受體分布在血管、腦、心臟、腎臟、腎上腺、神經(jīng) 組織；目前已知的血管緊張素II的臨床效應(yīng)均由AT1受體介導(dǎo)。AT1受體有多種功能可使 血管收縮、增加鈉潴留，增加內(nèi)皮素分泌，促進(jìn)抗利尿激素釋放，激活交感神經(jīng)活性，促進(jìn)平 滑肌細(xì)胞肥大，刺激血管和心臟發(fā)生纖維化等。坎地沙坦拮抗血管平滑肌等處的AT1作用 ①使外周血管阻力降低，醛固酮分泌減少，減少鈉潴留，起降壓作用；AT1受體阻滯，血管緊 張素II增高。②心力衰竭時(shí)本品擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，也減低前后負(fù)荷，減低肺血管阻力，從而 改善心排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長(zhǎng)?？驳厣程辊タ诜螅裳杆?、完全轉(zhuǎn)化為坎地沙坦，2 4小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，體 內(nèi)半衰期約9小時(shí)。美托洛爾適用于高血壓、心絞痛、心肌梗死、心律失常、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì) 胞瘤，慢性穩(wěn)定性心力衰竭。美托洛爾為選擇性β ！受體阻滯劑，無內(nèi)源性擬交感作用，膜穩(wěn)定作用弱，本品降 低血壓，其機(jī)制可能有阻滯心臟β受體而減低心排血量；抑制腎素釋放而減低腎素血濃 度；阻滯中樞和周圍腎上腺素能神經(jīng)元；減少去甲腎上腺釋放，另外，本品阻滯交感神經(jīng)β 腎上腺素能受體，從而使心力衰竭減輕。美托洛爾口服后吸收迅速完全，口服1. 5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。最大作用時(shí)間1 2小時(shí)，緩釋片峰濃度明顯減低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，谷峰變化小，口服1 2小時(shí)達(dá)有效血濃度， 3 4天后達(dá)穩(wěn)態(tài)，生物利用度為普通片的96%?？驳厣程古c美托洛爾都是比較理想的降壓藥，他們通過不同的作用機(jī)理，達(dá)到相同的降血壓，減輕心力衰竭的效果，兩種藥物聯(lián)合用來治療高血壓，降低了兩種藥的服用劑 量和次數(shù)，減少了不良反應(yīng)，同時(shí)發(fā)揮二者的協(xié)同作用，對(duì)于高血壓病人的治療更加安全有 效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種坎地沙坦酯和美托洛爾的復(fù)方制劑，它配比優(yōu)化，協(xié)同作用佳，方便醫(yī)生用藥，副作用小。本發(fā)明通過下述方案來解決上述問題。一種坎地沙坦酯和美托洛爾復(fù)方制劑，其含有活性成分為坎地沙坦酯和酒石酸 美托洛爾，坎地沙坦酯與酒石酸美托洛爾的重量比為4 50 200，上述酒石酸美托洛爾 的量以活性成分美托洛爾計(jì)。上述復(fù)方制劑中的坎地沙坦酯為速釋部分，美托洛爾為緩釋部分；其速釋藥物混 懸于包衣液中或作成速釋層，與緩釋部分形成雙層片；或者通過速釋顆粒形式與緩釋顆粒 按比例裝膠囊；緩釋部分制成緩釋片或緩釋顆粒?？驳厣程乖谀M人工胃液的環(huán)境中，45分鐘溶出度大于80% ；美托洛爾第1小時(shí) 在人工胃液中溶釋放25 40%，第4小時(shí)釋放40 70%，第8小時(shí)釋放70%以上。本發(fā)明藥物其緩釋藥物的體外釋放特性可以通過緩釋骨架片形式獲得。骨架片材 料可以由不溶性骨架材料或溶蝕性材料制成。原則上盡可能使用國(guó)外進(jìn)口或者國(guó)外廠家生 產(chǎn)的輔料，因?yàn)槠渑沃g重現(xiàn)性較好，對(duì)制劑的影響較小。如卡樂康(hPMC緩控釋材料和 包衣材料乙基纖維素)，上海昌為輔料(海藻酸、卡拉膠、乙基纖維素)等。羥丙甲基纖維素， 聚乙烯吡咯烷酮，羥乙基纖維素，硬脂酸、羧甲基纖維素鈉，海藻酸鈉等都可以選擇應(yīng)用；其 緩釋藥物的體外釋放特性也可以通過緩釋顆粒形式獲得。本發(fā)明組方依據(jù)根據(jù)《臨床用藥須知》2005年版，其各自的用法用量為坎地沙 坦酯口服⑴成人用量4 8mg，一日1次，由1日％ig，開始必要時(shí)增至一日Umg。(2)嚴(yán) 重腎功能不全，宜從ang，一日1次開始。肝功能不全，也宜從小劑量開始；酒石酸美托洛爾 口服成人藥用量；開始一次25mg 50mg，一日2 3次，以后按需要可增加至50 lOOmg， 一日2 3次。最大劑量不超過一日300mg 400mg，對(duì)慢性心功能不全開始給12. 5mg, 一 日2次，能耐受則每2 4周劑量加倍，至最大耐受時(shí)或達(dá)到50 lOOmg，一日2次，然后維 持。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、該制劑經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)，合理組方篩選、速效長(zhǎng)效兼?zhèn)?，明顯減 少病人服用次數(shù)、提高患者的用藥依從性。2、二者組方為緩釋制劑用于高血壓病人的常用 藥，用量為一天一次，一次一片，用藥次數(shù)減少，用量明顯減少，從而使藥物的副作用降低， 尤其是過度低血壓和心動(dòng)過緩發(fā)生率降低，其他如頭痛、頭暈、胃腸不適等都會(huì)因劑量減少 而減輕。對(duì)于高血壓病人的治療更加安全有效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 速釋包衣層處方坎地沙坦酯 4g胃溶型丙烯酸樹脂 5g吐溫-80 2g滑石粉3g80% 乙醇 150ml骨架片片芯處方酒石酸美托洛爾50g(以活性成分美托洛爾計(jì))HPMC緩釋材料 80%乙醇
IOOg 50ml
1000 片
制成
制備方法
取坎地沙坦酯加入到配制好的丙烯酸樹酯溶液中，混懸備用，作為包衣液； 將酒石酸美托洛爾過100目篩，HPMC緩釋材料過60目篩，用80%乙醇制軟材，18 目制粒、干燥，16目篩整粒壓片。將上述包衣液噴入包衣，結(jié)束后，出料即可。
實(shí)施例2
速釋包衣層處方
坎地沙坦酯4g
胃溶型丙烯酸樹脂j 8g
吐溫-803g
滑石粉3g
80%乙醇250ml
骨架片片芯處方
酒石酸美托洛爾200g(以活性成分美托洛爾計(jì))
HPMC緩釋材料300g
80%乙醇160ml
制成1000 片
制備方法
取坎地沙坦酯加入到配制好的丙烯酸樹酯溶液中，混懸備用，作為包衣液；
將酒石酸美托洛爾過100目篩，HPMC緩釋材料過60目篩，用80%乙醇制軟材，18
日制粒、干燥，16目篩整粒壓片；將上述包衣液噴入包衣，結(jié)束后，出料即可。 實(shí)施例1與實(shí)施例2處方意在說明調(diào)整輔料用量比例可以滿足骨架片芯因酒石
酸美托洛爾規(guī)格的增加而增大的包衣要求。
實(shí)施例3 速釋部分
緩釋部分
坎地沙坦酯 微晶纖維素 預(yù)膠化淀粉 50%乙醇 滑石粉
酒石酸美托洛爾 HPMC緩釋材料 預(yù)膠化淀粉 80%乙醇
滑石粉_
4g 20g 20g 15ml Ig
IOOg (以活性成分美托洛爾計(jì)) 150g 40g 100ml
制成1000片
將速釋部分的坎地沙坦酯與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，用50%乙醇制軟
5材，16目制粒，16目整粒，加滑石粉混合均勻；將緩釋部分的酒石酸美托洛爾與緩釋材料、 預(yù)膠化淀粉混合均勻后用80%乙醇制軟材，16目制粒，16目整粒，加滑石粉混合均勻，先后 按比例取上述兩種顆粒，制成雙層緩釋片。同樣可以將該品制成膠囊劑。綜上所述，通過改變輔料的種類、數(shù)量可以制成含坎地沙坦酯與酒石酸美托洛爾 重量比為4 50-200的雙層片、包衣片、膠囊等劑型的緩釋制劑。該品種所含坎地沙坦酯為速釋部分，45分鐘溶出80%以上，2-4小時(shí)達(dá)血藥峰值， 酒石酸美托洛爾的部分為緩釋部分，8小時(shí)釋放70%以上，使其峰濃度明顯減低，3-4天達(dá) 穩(wěn)態(tài)，起到平穩(wěn)降壓的目的。二者組方為緩釋制劑用于高血壓病人的常用藥，一日一次，可 以減少用藥次數(shù)，血壓保持平穩(wěn)，提高了患者的用藥依從性。二者合用，各自用量減少，副作 用降低，起到協(xié)同降壓作用。上述速釋、緩釋材料及助劑的生產(chǎn)廠家為
胃溶型丙烯酸樹脂(湖州展望藥業(yè)有限公司)
吐溫-80(天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心)
滑石粉(遼寧海城醫(yī)藥滑石粉廠)
乙醇(山東酒精總廠)
HPMC緩釋材料(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)
微晶纖維素(湖州展望藥業(yè)有限公司)
預(yù)膠化淀粉(沈陽東源藥用輔料總廠)
權(quán)利要求
1.一種坎地沙坦酯和美托洛爾復(fù)方制劑，其特征在于它含有活性成分為坎地沙坦 酯和酒石酸美托洛爾，坎地沙坦酯與酒石酸美托洛爾的重量比為4 50 200，上述酒石 酸美托洛爾的量以活性成分美托洛爾計(jì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯和美托洛爾復(fù)方制劑，其特征在于制劑中的坎 地沙坦酯為速釋部分，美托洛爾為緩釋部分；其速釋藥物混懸于包衣液中或作成速釋層，與 緩釋部分形成雙層片；或者通過速釋顆粒形式與緩釋顆粒按比例裝膠囊；緩釋部分制成緩 釋片或緩釋顆粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種坎地沙坦酯和美托洛爾復(fù)方制劑，它含有活性成分為坎地沙坦酯和酒石酸美托洛爾，坎地沙坦酯與酒石酸美托洛爾的重量比為4∶50～200，上述酒石酸美托洛爾的量以活性成分美托洛爾計(jì)。本制劑經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)，合理組方篩選、速效長(zhǎng)效兼?zhèn)?，明顯減少病人服用次數(shù)、提高患者的用藥依從性。二者組方為緩釋制劑用于高血壓病人的常用藥，用藥次數(shù)減少，用量明顯減少，從而使藥物的副作用降低，尤其是過度低血壓和心動(dòng)過緩發(fā)生率降低，其他如頭痛、頭暈、胃腸不適等都會(huì)因劑量減少而減輕。對(duì)于高血壓病人的治療更加安全有效。
文檔編號(hào)A61K9/52GK102145000SQ20101010807
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2010年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月6日
發(fā)明者安文強(qiáng), 楊鳳玉, 谷存 申請(qǐng)人:赤峰維康生化制藥有限公司