專利名稱：：一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥及其磷脂復合物制劑的制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥制劑及其制備方法，特別指可以治療心腦血管疾病和抗動脈粥樣硬化的中藥制劑，具體為一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥及其磷脂復合物制劑的制備方法。
背景技術：
：當今社會由于生活節奏的加快，以及不健康生活方式的流行，心腦血管病發病率逐年上升，并有年輕化的趨勢，已成為患病率、致殘率及死亡率最高的疾病，嚴重的威脅著人們的健康及生命。因此控制心腦血管病的蔓延已成為當務之急。心腦血管疾病的主要誘因是動脈粥樣硬化，一旦發生了動脈粥樣硬化，隨著時間的推移很容易發生心腦血管疾病，而動脈粥樣硬化是由多種因素導致的病理變化，控制其中的一種或一種以上的因素都將有利于降低心腦血管病的發病率。選用療效好副反應小的藥物治療本病是最佳選擇，而中藥卻具有這些優點，在科技蓬勃發展的今天采用新技術開發高效低毒的抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的新型中藥制劑，將指日可待。目前，治療心腦血管病的中藥制劑可謂種類繁多，然而由于各種原因，如療效、吸收、載藥量等，制約著現有的治療心腦血管病的中藥制劑的發展，不能很好地滿足患者的實際需求，解決患者的病痛.
發明內容本發明針對現有的治療心腦血管病的中藥制劑存在的上述問題，提供了一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥及其磷脂復合物制劑的制備方法。為了實現上述目的，本發明采用了如下技術方案一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥，由如下重量百分比的組分組成川芎59%-79%，葛根17%-37%，三七總皂苷O.1%_1%，紅曲1%—5%。為了最大化上述中藥的療效，提高其載藥量及吸收率，經過發明人多年的實驗探索，發明了上述中藥的磷脂復合物制劑的制備方法(1)葛根干浸膏的制備將上述百分比的葛根藥材粉碎成粗粉，用70%的乙醇回流提取三次，每次回流提取時間為l一3小時，然后將三次所得的提取液合并，經減壓回收其中的乙醇并濃縮后，形成一次濃縮液，再將一次濃縮液加水稀釋成每毫升含0.2g葛根藥材的上柱液，上柱液通過大孔吸附樹脂柱后，棄去上柱液，然后用水洗樹脂柱至無糖后，用10倍于樹脂柱體積的30%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收乙醇后，形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，備用。(2)川芎油及川芎干浸膏的制備將上述百分比的川芎藥材粉碎成粗粉，加85%的乙醇在室溫條件下浸泡20-26小時，然后以每小時3%—9%的速度滲漉，收集6倍于川芎藥材重量的滲漉液，回收滲漉液中的乙醇后，形成待分液，將待分液靜止分層，上層液經提取精制得到川芎油，下層液加水稀釋成每毫升含lg川芎藥材的上柱液，使上柱液通過大孔吸附樹脂柱后，棄去上柱液，然后用水洗樹脂柱至無糖后，用6倍于樹脂柱體積的65%乙醇洗脫樹脂，形成洗脫液，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎，備用。(3)制劑工藝稱取上述百分比的紅曲粉末，加入適量乙醇浸漬后，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻并攪拌，減壓回收乙醇，濃縮，根據現有制劑工藝加入相應的崩解劑，即可制成磷脂復合物制劑。中藥成份復雜，有效成分多，具有多耙點的作用，但其所含活性成分往往偏低，要達到臨床預期效果，還需要對方中藥材去粗取精，對藥材中的有效部位進行了富集及純化。本發明經過對藥材提取、濃縮，富集及純化，有效成分純度大大提高，可以滿足制劑需要，同時，考慮到中藥活性成分自身性質上存在的弱點，活性成分較難通過生物膜屏障，在一定程度上會影響其療效的發揮，限制其在臨床上的應用。近年來磷脂復合物的研究備受重視，磷脂復合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩定的物質。藥物和磷脂形成復合物后，理化性脂、生物學活性等都會發生很大程度的改變，表現出與母體藥不同的特性，理化性質的改變如脂溶性明顯增強，生物學活性的改變如磷脂復合物的活性一般比母體藥物更強、生物利用度更高、毒副作用更小。磷脂復合物被視為傳統醫藥領域的一個突破，中藥活性成分磷脂復合物對于加速傳統中藥制劑的現代化進程、提高中藥制劑技術水平及臨床用藥質量，均具有重要的理論和實際意義。如銀杏提取物制成磷脂復合物后，降壓及抗炎作用均顯著增強，本制劑磷脂復合物，不但脂溶性增強、藥效增強而且藥物粉末流動性好、不吸潮，載藥量大，不需要加輔料，可直接壓片及裝膠囊。考慮到本發明的中藥材紅曲中的有效成分絡伐他汀、川芎提取物中的阿魏酸、葛根干膏中的葛根素及三七總皂苷中的皂苷類，均具有一定的極性，具有和卵磷脂形成復合物的可能，為了提高本發明藥效，經試驗得到了以上四種成分的磷脂復合物，溶解度試驗表明紅曲乙醇提取物不溶于石油醚，而紅曲磷脂復合后可溶于石油醚；川芎干膏不溶于氯仿而與卵磷脂復合后，其干膏可溶于氯仿；葛根干膏不溶于氯仿，與卵磷脂復合后的干膏可溶于氯仿；同樣三七總皂苷與磷脂復合后的干膏，也可溶于氯仿，脂溶性均大大增強。用測定未復合過的絡伐他汀、阿魏酸、葛根素及三七總皂苷的方法測定已和卵磷脂復合過的干膏中的以上各成分，均能檢出，并且檢出率均在95%以上，說明復合后雖然脂溶性增強，但并未形成新的化合物，而且復合率均在95%以上。由于以上四種提取物當中的每種提取物的成分都比較復雜，除了已檢出的四種成分外，其他成分也有可能形成了磷脂復合物，但不論如何與卵磷脂形成磷脂復合物后，卵磷脂作為藥物載體能促進藥物更好地從親水環境轉移通過親脂環境的腸上皮細胞膜進入細胞，最后到達血液，發揮作用。本發明是發明人在多年實踐經驗的基礎上，又通過對本方藥物的藥效拆方試驗創新而成的，實現了傳統制劑工藝與現代制藥技術的有機結合，不僅提高了載藥量而且提高了人體對藥物的生物利用度。以下為本發明的藥效拆方試驗—、試驗目的對本發明中的三種中藥三七總皂苷(A)、川芎(B)、葛根(C)提取物，每種提取物設定兩個劑量，采用正交設計法，以結扎大鼠雙側頸總動脈復制急性完全性腦缺血模型并測定腦含水量和腦指數為指標，找出最佳配伍。二、試驗材料1、藥物蛭芎膠囊，0.3g/粒(成人用量一次3粒，一日2次0.06g/kg/日)，由山西千匯藥業有限公司生產，批號090101.血塞通片0.lg/粒(成人用量一次1粒，一日3次0.005g/kg/日)，由云南省玉溪市維和制藥有限公司生產，批號20080906三七總皂苷、川芎、葛根提取物由久華藥物公司提供。2、動物Wistar大鼠，雌雄各半，體重250-300g，由山東中醫藥大學實驗動物中心提供，合格證號SYXK(魯)20050043。3、儀器恒溫干燥箱(202A-l，國瑞實驗儀器廠)，電子天平(JA2004，上海天平儀器廠)三、方法依據表l，用Ls(27)正交表安排實驗，其中三七總皂苷、川芎、葛根提取物分別為A、B和C，每種提取物設定兩個劑量(即低劑量1和高劑量2)。試驗共設12組，第1組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為i:i:i;第2組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為i:i:2;第3組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為i:2:l;第4組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為i:2:2;第5組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為2:i:i;第6組三七總皂苷川芎葛根三藥配比為2:i:2;第7組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為2:2:i;第8組三七總皂苷川芎葛根三種藥配比為2:2:2(其中1為成人臨床用量7.5倍，2為15倍)；第9組為蛭芎膠囊組(成人臨床用量7.5倍)；第10組為血塞通組(成人臨床用量7.5倍)，均為灌胃給藥；第11組為模型組；第12組為假手術組，假手術和模型組給等量生理鹽水，1次/天，共給藥7天。腦含水量和腦指數測定末次給藥1小時后，戊巴比妥鈉麻醉，結扎雙側頸總動脈形成不完全性腦缺血模型，結扎4小時后，開顱取腦，稱重，計算腦指數(腦指數=腦重X100/體重)，然后在1l(TC烘箱烤至恒重，計算腦含水量％=(腦濕重_腦干重)/腦Sl重X100%。表1因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>四、結果見表2、表3、表4。表2各組動物腦含水量和腦指數組別<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>B藥DependentVariable:腦含水<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4A、B、C三藥配伍方差分析表D印endentVariable:腦含水量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>aRSquared=.803(AdjustedRSquared=.655)表5腦含水量正交試驗結果分析<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上可見，三種藥物改善模型動物腦水腫降低腦含水量作用B>C>A，其中B(P<0.05二有顯著意義，加C作用有下降趨勢，但是動物腦含水量統計無顯著意義。同時三種藥物高劑量(2)作用均優于低劑量(1)。綜合各種因素，可知B為主藥，A2B2C2為最佳配伍方案，為進一步驗證其組方正確性，可通過其他藥效試驗進一步觀察。具體實施例方式實施例1:一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥，由如下重量百分比的組分組成川芎59%，葛根37%，三七總皂苷0.5%，紅曲3.5%。上述中藥的磷脂復合物制劑的制備方法[OOSO](1)葛根干浸膏的制備將上述百分比的葛根藥材粉碎成粗粉，用70%的乙醇回流提取三次，每次回流提取時間為1小時，然后將三次所得的提取液合并，經減壓回收其中的乙醇并濃縮后，形成一次濃縮液，再將一次濃縮液加水稀釋成每毫升含0.2g葛根藥材的上柱液，并使上柱液通過大孔吸附樹脂柱，棄去過柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用10倍于樹脂柱體積的30%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，備用。(2)川芎油及川芎干浸膏的制備將上述百分比的川芎藥材粉碎成粗粉，加85%的乙醇在室溫條件下浸泡20小時，然后以每小時3%的速度滲漉，收集6倍于川芎藥材重量的滲漉液，回收滲漉液中的乙醇后，形成待分液，將待分液靜止分層，上層液經提取精制得川芎油，下層液加水稀釋成每毫升含lg川芎藥材的上柱液，上柱液通過大孔吸附樹脂柱后，棄去上柱液，用水洗樹脂柱至無糖后，用6倍于柱體積的65%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎、備用。(3)制劑制備稱取上述百分比的紅曲粉末，加入適量乙醇浸漬后，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，攪拌，混勻，減壓回收乙醇，濃縮，根據現有制劑工藝加入相應的崩解劑，即可制成磷脂復合物制劑。可以制成紅芎膠囊稱取上述百分比的紅曲粉末，加入10倍于紅曲粉末重量的乙醇，在6(TC的條件下浸漬40分，然后再加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻，在3(TC的條件下攪拌IO分鐘，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，加入崩解劑，粉碎，過篩，裝膠囊即得。實施例2:—種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥，由如下重量百分比的組分組成川芎79%，葛根17%，三七總皂苷1%，紅曲3%。上述中藥的磷脂復合物制劑的制備方法(1)葛根干浸膏的制備將上述百分比的葛根藥材粉碎成粗粉，用70%的乙醇回流提取三次，每次回流提取時間為2小時，然后將三次所得的提取液合并，經減壓回收其中的乙醇并濃縮后，形成一次濃縮液，再將一次濃縮液加水稀釋成每毫升含0.2g葛根藥材的上柱液，并使上柱液通過大孔吸附樹脂柱，棄去過柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用10倍于樹脂柱體積的30%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，備用。(2)川芎油及川芎干浸膏的制備將上述百分比的川芎藥材粉碎成粗粉，加85%的乙醇在室溫條件下浸泡24小時，然后以每小時6%的速度滲漉，收集6倍于川芎藥材重量的滲漉液，回收滲漉液中的乙醇后，形成待分液，將待分液靜止分層，上層液經提取精制得到川芎油，下層液加水稀釋成每毫升含lg川芎藥材的上柱液，上柱液過大孔吸附樹脂柱，棄去過柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用6倍于柱體積的65%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎、備用。(3)制劑制備稱取上述百分比的紅曲粉末，加入適量乙醇浸漬后，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻并攪拌，減壓回收乙醇，濃縮，根據現有制劑工藝加入相應的崩解劑，即可制成磷脂復合物制劑。可以制成紅芎軟膠囊稱取上述百分比紅曲粉末，加入10倍于紅曲粉末重量的乙醇，在6(TC條件下的浸漬40分鐘，離心，藥渣再用5倍于紅曲粉末重量的乙醇在6(TC的條件下重復浸漬一次，合并離心液，加入上述百分比三七總皂苷、川芎油及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻，在3(TC條件下的攪拌10分鐘，減壓回收乙醇，濃縮，加入輔料棕櫚酸油10%，峰臘5%，用植物油補足到最終量，制成混懸液，在自動滾膜機上壓制成軟膠囊。經洗丸，干燥，打光，分裝即得。9實施例3:—種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥，由如下重量百分比的組分組成川芎60%，葛根35%，三七總皂苷1%，紅曲4%。上述中藥的磷脂復合物制劑的制備方法(1)葛根干浸膏的制備將上述百分比的葛根藥材粉碎成粗粉，用70%的乙醇回流提取三次，每次回流提取時間為3小時，然后將三次所得的提取液合并，經減壓回收其中的乙醇并濃縮后，形成一次濃縮液，再將一次濃縮液加水稀釋成每毫升含0.2g葛根藥材的上柱液，上柱液通過大孔吸附樹脂柱，棄去上柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用10倍于樹脂柱體積的30%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，備用。(2)川芎油及川芎干浸膏的制備將上述百分比的川芎藥材粉碎成粗粉，加85%的乙醇在室溫條件下浸泡26小時，然后以每小時9%的速度滲漉，收集6倍于川芎藥材重量的滲漉液，回收滲漉液中的乙醇后，形成待分液，將待分液靜止分層，上層液經提取精制得川芎油，下層液加水稀釋成每毫升含lg川芎藥材的上柱液，上柱液過大孔吸附樹脂柱后，棄去上柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用6倍于柱體積的65%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎，備用。(3)制劑制備稱取上述百分比的紅曲粉末，加入適量乙醇浸漬后，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻并攪拌，減壓回收乙醇，濃縮，根據現有制劑工藝加入相應的崩解劑，即可制成磷脂復合物制劑。可以制成紅芎片稱取上述百分比的紅曲粉末，加入10倍于紅曲粉末重量的乙醇，在6(TC的條件下浸漬40分，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻，在3(TC的條件下攪拌10分鐘，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，加入崩解劑，粉碎，過篩，壓片即得。崩解劑為現有技術，如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、泡騰崩解劑等。大孔吸附樹脂柱可為AB-8型。權利要求一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥，其特征在于由如下重量百分比的組分組成川芎59％-79％，葛根17％-37％，三七總皂苷0.1％-1％，紅曲1％--5％。2.如權利要求1所述抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥的磷脂復合物制劑的制備方法(1)葛根干浸膏的制備將上述百分比的葛根藥材粉碎成粗粉，用70%的乙醇回流提取三次，每次回流提取時間為2小時，然后將三次所得的提取液合并，經減壓回收其中的乙醇并濃縮后，形成一次濃縮液，再將一次濃縮液加水稀釋成每毫升含0.2g葛根藥材的上柱液，上柱液通過AB-8型大孔吸附樹脂柱，棄去過柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用10倍于樹脂柱體積的30%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，備用。(2)川芎油及川芎干浸膏的制備將上述百分比的川芎藥材粉碎成粗粉，加85%的乙醇在室溫條件下浸泡24小時，然后以每小時6%的速度滲漉，收集6倍于川芎藥材重量的滲漉液，回收滲漉液中的乙醇后，形成待分液，將待分液靜止分層，上層液經提取精制得到川芎油，下層液經加水稀釋成每毫升含lg川芎藥材的上柱液，上柱液過AB-8型大孔吸附樹脂柱，棄去過柱液，水洗樹脂柱至無糖后，用6倍于柱體積的65%乙醇洗脫樹脂，收集洗脫液，減壓回收其中的乙醇后形成待制液，將待制液濃縮，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎、備用。(3)制劑制備稱取上述百分比的紅曲粉末，加入適量乙醇浸漬后，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻并攪拌，減壓回收乙醇，濃縮，根據現有制劑工藝加入相應的崩解劑，即可制成磷脂復合物制劑。3.如權利要求2所述抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥的磷脂復合物制劑的制備方法，其特征在于紅芎膠囊的制備方法稱取上述百分比的紅曲粉末，加入IO倍于紅曲粉末重量的乙醇，在6(TC的條件下浸漬40分，然后再加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻，在3(TC的條件下攪拌10分鐘，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，加入崩解劑，粉碎，過篩，裝膠囊即得。4.如權利要求2所述抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥的磷脂復合物制劑的制備方法，其特征在于紅芎軟膠囊的制備方法稱取上述百分比紅曲粉末，加入IO倍于紅曲粉末重量的乙醇，在6(TC條件下的浸漬40分鐘，離心，藥渣再用5倍于紅曲粉末重量的乙醇在6(TC的條件下重復浸漬一次，合并離心液，加入上述百分比三七總皂苷、川芎油及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻，在3(TC條件下的攪拌IO分鐘，減壓回收乙醇，濃縮，加入輔料棕櫚酸油10%，峰臘5%用植物油補足到最終量，制成混懸液，在自動滾膜機上壓制成軟膠囊。經洗丸，干燥，打光，分裝即得。5.如權利要求2所述抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥的磷脂復合物制劑的制備方法，其特征在于紅芎片的制備方法稱取上述百分比的紅曲粉末，加入10倍于紅曲粉末重量的乙醇，在6(TC的條件下浸漬40分，加入上述百分比的三七總皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混勻，在3(TC的條件下攪拌10分鐘，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥，加入崩解劑，粉碎，過篩，壓片即得。全文摘要本發明為一種抗動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的中藥，由如下組分組成川芎，葛根，三七總皂苷，紅曲。其磷脂復合物制劑的制備方法包括(1)葛根干浸膏的制備；(2)川芎油及川芎干浸膏的制備；(3)制劑制備。本發明經過對藥材的有效部位進行富集，有效成分純度大大提高，可以滿足制劑需要。本發明通過對本方藥物的藥效拆方試驗創新而成的，實現了傳統制劑工藝與現代制藥技術的有機結合，不僅提高了載藥量而且提高了人體對藥物的生物利用度。文檔編號A61K36/185GK101721456SQ20101010661公開日2010年6月9日申請日期2010年1月30日優先權日2010年1月30日發明者劉秀芬,尹世英,尹峰,尹斌,尹昆申請人:劉秀芬