專利名稱：一種美貝霉素或美貝霉素肟的獸用緩釋注射液及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種美貝霉素或美貝霉素肟的獸用緩釋注射液及其制備方法，屬于獸用制劑的技術領域。
背景技術：
美貝霉素(milbemycin)是1975年由日本Sankyo公司的科學家從鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus和Streptomyces cyaneogriseus)的發酵物中分離得到的大環內酯類抗寄生蟲藥物，與阿維菌素同屬大環酯類的抗寄生蟲藥物，是阿維菌素的脫糖基化合物。美貝霉素肟(milbemycin oxime)是美貝霉素A3和A4的肟衍生物，其中美貝霉素A4肟不得低于80％，A3肟不得超過20％。
美貝霉素(肟)的抗寄生蟲機制與阿維菌素基本一致，都是通過激發γ-氨基丁酸(GABA)的離子通道，影響蟲體的神經傳導，進而發揮其藥效。美貝霉素(肟)對犬和貓的犬惡絲蟲的微絲蚴、腸道線蟲(如犬弓首蛔蟲、犬鞭蟲和鉤口線蟲等)以及螨等體外寄生節肢動物都有很好的驅除和殺滅作用，同時對牛、羊以及狒狒等動物的體內外寄生蟲也有很好的防治效果。
由于此類藥物具有高效、毒副作用低、安全性高以及對環境影響小的特點，尤其它們在驅線蟲和除殺外寄生蟲方面的優良效果，因而成為目前世界上使用較為廣泛的抗寄生蟲藥物。關于此類藥物在國外已有較多報道，而在國內才剛剛起步，已逐漸引起人們的重視。
美貝霉素(肟)是一類脂溶性藥物，能廣泛分布于機體全身各組織和體液，包括消化道粘膜和內容物，在肝臟和脂肪中可富集并緩慢釋放。美貝霉素肟按推薦劑量口服后約2～4小時后血中濃度可達最高，4～8小時脂肪組織可達最高濃度。在投藥后48小時，約有90％～95％原型藥物通過胃腸道，其余5％～10％吸收后經膽汁排泄，基本以原型從糞便排出。
美貝霉素(肟)可在短時間內達到寄生蟲寄生部位完成殺蟲和驅蟲的目的，但由于排泄較快，為達到更好的驅蟲效果需多次給藥且給藥間隔時間不長，這不僅耗費了大量的人力且對患病動物造成多次應激，既不利于動物疾病的治療又不符合動物福利的要求。因此需要高效、長效的驅蟲藥物以滿足獸醫臨床的需要，同時對保障動物健康、促進畜牧業的發展均具有重要意義。
發明內容
本發明的目的在于提供一種獸用美貝霉素或美貝霉素肟的緩釋注射液。本發明的美貝霉素或美貝霉素肟的緩釋注射液以植物油為主要溶劑，加入了高級脂肪醇或高分子化合物，能夠延緩藥物的吸收進而延長作用時間。本發明解決了普通美貝霉素或美貝霉素肟注射液作用時間短的缺陷，提高了治療效果，降低了勞動強度，減少了動物的應激反應，更有利于全面徹底的畜禽驅蟲，為獸醫臨床提供一種動物專用的高效、長效的驅蟲藥物。
本發明的另一目的在于提供該獸用美貝霉素或美貝霉素肟注射液的制備方法。
本發明的目的是通過如下技術方案實現的 本發明提供一種美貝霉素或美貝霉素肟的獸用緩釋注射液，其特征在于含有美貝霉素或美貝霉素肟，以植物油為主要溶劑，加入高級脂肪醇或高分子化合物制成。
其中，在本發明的獸用緩釋注射液中，美貝霉素或美貝霉素肟的重量百分比為0.1％～5％，所述的植物油可以為大豆油、芝麻油、茶油中的任意一種、兩種或多種的混合物，所述的高級脂肪醇可以為十四醇、十六醇、十八醇中的任意一種、兩種或多種；所述的高分子化合物可以為乙基纖維素、聚α-羥乙基甲基丙烯酸酯中的任意一種、兩種或多種，加入的高級脂肪醇或高分子化合物的重量百分比為0.2％～10％。
進一步，美貝霉素或美貝霉素肟的重量百分比優選為0.5％～2％，加入的高級脂肪醇或高分子化合物的重量百分比優選為1％～5％。
在本發明的獸用緩釋注射液的制備過程中，除主要溶劑植物油外，還可以進一步加入有機溶劑，有機溶劑與植物油組成復合溶劑，可達到更好的溶解效果。
本發明所述的有機溶劑可以為丙二醇、甘油縮甲醛、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、正丁醇、吡咯烷酮、二甲基亞砜中的任意一種，其重量在緩釋注射液中百分比為0％～50％。
進一步，加入的有機溶劑的重量百分比優選為10％～30％。
本發明的獸用緩釋注射液中，還可以進一步加入阿苯達唑或芬苯達唑制成復方注射液，從而達到更好的治療效果。
其中，加入的阿苯達唑或芬苯達唑的重量在獸用緩釋注射液中所占的百分比為0.1％～5％。
進一步，加入的阿苯達唑或芬苯達唑的重量百分比優選為0.5％～2％。
本發明還提供了該獸用緩釋注射液的制備方法，其特征在于步驟如下 按重量百分比稱取各組分；取適量注射用植物油，也可進一步加入處方量的有機溶劑混合均勻；依次加入處方量的高級脂肪醇或高分子化合物，按需要加入阿苯達唑或芬苯達唑，加入美貝霉素，攪拌溶解；用注射用植物油定容至所需量，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
本發明的獸用美貝霉素或美貝霉素肟緩釋注射液解決了普通美貝霉素或美貝霉素肟注射液作用時間短的缺陷，降低了勞動強度、減少了動物的應激反應的同時，提高了驅蟲效果，能夠更好的進行寄生蟲病的防治，從而為獸醫臨床提供一種高效、長效的防治畜禽寄生蟲病的藥物。
通過下列實施例將更具體的說明本發明，但是應理解所述實施例僅是為了說明本發明，而不是以任何方式限制本發明的范圍。
具體實施例方式 實施例1 取注射用大豆油400ml、正丁醇200g，混合均勻；按順序依次加入十六醇20g，10.0g美貝霉素，攪拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例2 取注射用芝麻油400ml、丙二醇100g，混合均勻；按順序依次加入十四醇2.0g，阿苯達唑1.0g，1.0g美貝霉素，攪拌溶解；用注射用芝麻油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例3 取注射用茶油300ml、甘油縮甲醛500g，混合均勻；按順序依次加入十八醇100g，吩苯達唑5.0g，5.0g美貝霉素，攪拌溶解；用注射用茶油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例4 取注射用大豆油400ml、二甲基甲酰胺300g，混合均勻；按順序依次加入乙基纖維素10g，15g美貝霉素，攪拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例5 取注射用大豆油400ml，二甲基乙酰胺150g，混合均勻；按順序依次加入乙基纖維素2.0g，10.0g美貝霉素肟，攪拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例6 取注射用茶油400ml、N-甲基-2-吡咯烷酮500g，混合均勻；按順序依次加入十四醇20g、十六醇20g，阿苯達唑20g，20g美貝霉素肟，攪拌溶解；用注射用茶油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例7 取注射用芝麻油400ml、二甲基亞砜300g，混合均勻；按順序依次加入聚α-羥乙基甲基丙烯酸酯100g，吩苯達唑50g，50g美貝霉素，攪拌溶解；用注射用芝麻油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例8 取注射用大豆油400ml，按順序依次加入乙基纖維素50g，聚α-羥乙基甲基丙烯酸酯30g，2g美貝霉素肟，攪拌溶解；用注射用大豆油定容至1000ml，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
實驗例1按照實施例1制備的美貝霉素緩釋注射液的加速試驗 試驗方法按照實施例1的方法制備的美貝霉素緩釋注射液三批，在溫度40±2℃，相對濕度75±5％的條件下放置6個月。在第1、2、3、6個月取樣一次，分別按穩定性重點考察項目進行檢測。
試驗結果按照實施例1制備的美貝霉素緩釋注射液的加速試驗結果見表1 表1美貝霉素緩釋注射液的加速試驗結果
試驗結論按照實施例1制備的美貝霉素緩釋注射液穩定性較好，符合質量要求。
實驗例2按照實施例5制備的美貝霉素肟緩釋注射液的加速試驗 試驗方法按照實施例5的方法制備的美貝霉素肟緩釋注射液三批，在溫度40±2℃，相對濕度75±5％的條件下放置6個月。在第1、2、3、6個月取樣一次，分別按穩定性重點考察項目進行檢測。
試驗結果按照實施例5制備的美貝霉素肟緩釋注射液的加速試驗結果見表2 表2美貝霉素肟緩釋注射液的加速試驗結果
試驗結論按照實施例5制備的美貝霉素肟緩釋注射液穩定性較好，符合質量要求。
實驗例3按照實施例1制備的美貝霉素緩釋注射液的療效觀察 試驗方法選取山羊20只，人工感染羊線蟲，并隨機分為2組，每組10只。感染線蟲30天后，1組按每1kg體重皮下注射0.02ml美貝霉素緩釋注射液(相當于每1kg體重注射0.2mg美貝霉素)；2為陰性對照組，不給藥。
療效判定指標采試驗羊糞便，鏡檢蟲卵并計數，并同時觀察皮毛變化情況。
試驗結果按照實施例1制備的美貝霉素緩釋注射液的驅蟲效果見表3。
表3美貝霉素緩釋注射液驅蟲試驗結果
試驗結論按照實施例1制備的美貝霉素緩釋注射液具有很好的驅蟲效果，且藥效持續時間長，驅蟲效果能夠持續120天以上。
實驗例4按照實施例5制備的美貝霉素肟緩釋注射液的療效觀察 試驗方法選取山羊20只，人工感染羊線蟲，并隨機分為2組，每組10只。感染線蟲30天后，1組按每1kg體重皮下注射0.02ml美貝霉素肟緩釋注射液(相當于每1kg體重注射0.2mg美貝霉素肟)；2為陰性對照組，不給藥。
療效判定指標采試驗羊糞便，鏡檢蟲卵并計數，并同時觀察皮毛變化情況。
試驗結果按照實施例5制備的美貝霉素肟緩釋注射液的驅蟲效果見表4。
表4美貝霉素肟緩釋注射液驅蟲試驗結果就
試驗結論按照實施例5制備的美貝霉素肟緩釋注射液具有很好的驅蟲效果，且藥效持續時間長，驅蟲效果能夠持續120天以上。
權利要求
1.一種美貝霉素或美貝霉素肟的獸用緩釋注射液，其特征在于含有美貝霉素或美貝霉素肟，以植物油為主要溶劑，加入高級脂肪醇或高分子化合物制成。
2.根據權利要求1所述的獸用緩釋注射液，其特征在于美貝霉素或美貝霉素肟的重量百分比為0.1％～5％，所述的植物油可以為大豆油、芝麻油、茶油中的任意一種、兩種或多種的混合物，所述的高級脂肪醇可以為十四醇、十六醇、十八醇中的任意一種、兩種或多種；所述的高分子化合物可以為乙基纖維素、聚α-羥乙基甲基丙烯酸酯中的任意一種、兩種或多種，加入的高級脂肪醇或高分子化合物的重量百分比為0.2％～10％。
3.根據權利要求2所述的獸用緩釋注射液，其特征在于美貝霉素或美貝霉素肟的重量百分比優選為0.5％～2％，加入的高級脂肪醇或高分子化合物的重量百分比優選為1％～5％。
4.根據權利要求1所述的獸用緩釋注射液，其特征在于還可以進一步加入有機溶劑，有機溶劑與植物油組成復合溶劑。
5.根據權利要求4所述的獸用緩釋注射液，其特征在于加入的有機溶劑可以為丙二醇、甘油縮甲醛、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、正丁醇、吡咯烷酮、二甲基亞砜中的任意一種，其重量百分比為0％～50％。
6.根據權利要求5所述的獸用緩釋注射液，其特征在于加入的有機溶劑的重量百分比優選為10％～30％。
7.根據權利要求1所述的獸用緩釋注射液，其特征在于還可以進一步加入阿苯達唑或芬苯達唑制成復方注射液。
8.根據權利要求7所述的獸用緩釋注射液，其特征在于加入的阿苯達唑或芬苯達唑的重量百分比為0.1％～5％。
9.根據權利要求8所述的獸用緩釋注射液，其特征在于加入的阿苯達唑或芬苯達唑的重量百分比優選為0.5％～2％。
10.一種如權利要求1～9任一項所述的獸用緩釋注射液的制備方法，其特征在于步驟如下
按重量百分比稱取各組分；取適量注射用植物油，也可進一步加入處方量的有機溶劑混合均勻；依次加入處方量的高級脂肪醇或高分子化合物，按需要加入阿苯達唑或芬苯達唑，加入美貝霉素，攪拌溶解；用注射用植物油定容至所需量，過濾；灌封，100℃滅菌30分鐘，即得。
全文摘要
本發明涉及一種美貝霉素或美貝霉素肟的獸用緩釋注射液及其制備方法。本發明的獸用緩釋注射液主要成分為美貝霉素或美貝霉素肟，以植物油為主要溶劑，加入高級脂肪醇或高分子化合物起緩釋作用制成緩釋注射液，還可以加入阿苯達唑和芬苯達唑制成復方注射液。通過臨床試驗證實本發明的緩釋注射液明顯延長了藥物的驅蟲時間、增強了驅蟲效果，皮下注射一次可以維持藥效3個月以上。本發明的獸用緩釋注射液可以降低畜禽驅蟲的勞動強度，減少動物的應激反應，為獸醫臨床提供了一種安全、高效、長效的廣譜驅蟲藥物制劑。
文檔編號A61K9/08GK101773467SQ20101003436
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月20日 優先權日2010年1月20日
發明者楊秀玉, 田玲, 劉瀾, 莫云 申請人:北京大北農動物保健科技有限責任公司, 韶山大北農動物藥業有限公司, 北京大北農科技集團股份有限公司