一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法

專利名稱：：一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法。
背景技術：
：哮喘是一種以氣管高反應性及可逆性氣道阻塞為特點的慢性炎癥性疾病。白三烯是支氣管哮喘的重要介質之一，它對于哮喘的發生、發展起著關鍵作用，有研究表明無論在體內或體外它所引起的反應酷似哮喘的病理改變，而且在哮喘病人中無論作用期或穩定期其水平均高于正常人。白三烯受體拮抗劑成為哮喘治療的新途徑。目前我國的哮喘發病率為1%，兒童發病率高達3_5%，較10年前有明顯增加。用于治療哮喘病的藥物主要有糖皮質激素倍氯米松、P2受體激動劑沙丁胺醇等、抗膽堿藥異丙阿托品、黃嘌呤類茶堿等、過敏介質阻釋藥色甘酸鈉、干擾白三烯受體功能藥等。孟魯司特是一種高特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，它阻斷半胱氨酰白三烯與受體間的相互作用，從而阻斷氣管對白三烯的反應，達到控制哮喘的目的。孟魯司特鈉是孟魯司特的鈉鹽，由于其獨特的化學結構，它的口服生物利用度、臨床療效和安全性均優于以往同類藥物。孟魯司特鈉由默沙東公司開發生產，是目前世界上最暢銷的哮喘治療藥物。1998年以來已陸續在多個國家和地區上市，現有的劑型有薄膜衣片、顆粒劑、咀嚼片、口崩片。在工藝上多采用濕法制粒，這一方法生產出的片子，硬度及外觀都很好，但是目前仍存在如下問題1)干燥時間長，干燥溫度不好控制，干燥過程中可溶成分能在顆粒之間遷移，造成了顆粒間的含量差異，在貯存過程中易引起含量下降，有關物質增加。2)孟魯司特鈉見光易變色、分解，這就導致在生產時必須時刻遮光，給車間的批量生產造成不便。制備片劑也可以采用粉末直接壓片的工藝，目前國外已有40%的片劑品種采用了這種工藝，其優點是它不用需要制粒、干燥等過程，能夠降低生產成本和有關物質的產生，提高產品質量。但在國內這種工藝應用較少，主要是受輔料及設備的限制，只用一些常規的輔料，素片硬度不大，在工業化生產時有掉蓋、裂片及脆碎度不合格的現象，直接影響到包衣的質量。
發明內容為解決上述孟魯司特鈉片劑的問題，提高片劑生產的穩定性和可操作性，本發明結合孟魯司特鈉本身的物化性質，提供了一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法。本發明提供的孟魯司特鈉片劑由孟魯司特鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、氧化鐵紅、粘合劑、潤滑劑和助流劑組成。上述片劑中，所述的微晶纖維素為填充劑；羧甲基淀粉鈉為崩解劑；氧化鐵紅為著色劑；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(VA64)、羧甲基纖維素納和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸鋅；助流劑為微粉硅膠、滑石粉的一種或者兩種，優選為微粉硅膠。微粉硅膠有良好的助流性，可改善壓片時的流動性，使片重差異達到規定要求；同時微粉硅膠具有較強的吸附性能，比重較輕，比表面積大，與原料混合后，能吸附包裹在藥物表面，改善藥物的吸濕性，增強了片劑的穩定性。本發明還對各輔料的用量進行了優選。優選地，上述潤滑劑的用量為總片重的0.251%，進一步優化為0.51%。優選地，上述氧化鐵紅的用量為總片重的0.20.6%。優選地，上述粘合劑用量為總片重的39%，進一步優化為45%。在保證物料的流動性、可壓性及片子的脆碎度的前提下，粘合劑的用量減少。本發明提供的一種孟魯司特鈉片劑的制備方法是采用干法制粒后直接壓片，本發明在制備工藝方面將著色劑氧化鐵紅與其他藥物輔料混合均勻，再與孟魯司特鈉混合均勻，采用加入干法粘合劑VA64，使用干法制粒壓片，工藝可行，具有較好的實用性。操作過程中能夠很好的解決孟魯司特鈉避光的問題，能夠起到很好的避光作用，方便操作，并且與濕法工藝比較，避開了干燥過程及濕熱對產品質量的影響，產品穩定性得以提高。本發明提供的干法制粒后的壓片工藝為在進行壓縮前預先將藥物與藥物輔料的混合物通過高壓滾筒將粉末壓緊，排除空氣后，將壓緊物粉碎成均勻大小的顆粒，加潤滑劑即可壓片。該法靠機械壓縮使粒子間產生結合力，其關鍵點是控制好干法制粒機的三個參數，即液壓壓力、擠壓速度、加料速度。本發明通過工藝篩選確定了干法制粒壓片的上述三個參數，即液壓壓力3.0MPa，擠壓速度1520rmin—、加料速度為300gmin—、因此本發明優選的孟魯司特鈉片干法制粒后直接壓片的最優工藝為按處方稱取主藥與輔料，混合均勻，固定液壓壓力3.0MPa，擠壓速度1520r*min—、加料速度為300gmin—^干法制粒機通冷卻水，開機制粒，三元旋振篩上下分別安裝16目和30目網，對篩出的細粉循環加入制粒，粗頭經粉碎后循環制粒，至無粗頭結束。壓片采用8mm淺凹沖，理論片重160mg。本發明還通過實施例11證實了本發明干法制粒后直接壓片生產的片劑較濕法制粒后生產的片劑更加穩定。具體地，將本發明按照實施例1和對照例1制備的片劑分別放置于4(TC、6(TC，相對濕度75%、92.5%及4500Lx光照條件下放置10d，分別于第5天和第10天取樣分析；結果表明，本發明提供的孟魯司特鈉片I除了在高濕(相對濕度92.5%)條件下含量有所下降、有關物質的量有所增大外，其它條件下均較穩定；對照例1提供的孟魯司特鈉片II除了在光照條件下含量和有關物質的量較穩定外，其他條件下均不穩定。總之，本發明提供的孟魯司特鈉片劑的制備工藝與現有技術相比具有如下優點1)操作工藝簡便。本發明在制備工藝方面采用加入干法粘合劑VA64，使用干法制粒壓片，工藝可行，具有較好的實用性；將著色劑與輔料混合均勻，再與孟魯司特鈉混合均勻，操作過程無需避光操作，從而很好地解決了現有技術中孟魯司特鈉需避光操作的生產問題，更方便工藝操作。2)產品穩定性提高。本發明中使用著色劑和干法制粒后直接壓片的工藝，避免操作過程中因孟魯司特鈉見光導致的含量下降和有關物質的升高。干法工藝與濕法工藝比較，避開了干燥過程及濕熱對產品質量的影響，產品穩定性得以提高。具體實施例方式以下通過具體實施方式進一步描述本發明，本發明不僅僅限于以下實施例。第一部分孟魯司特鈉片劑的制備工藝實施例1孟魯司特鈉的片劑孟魯司特鈉100g微晶纖維素1299g羧甲基淀粉鈉120gVA6470g氧化鐵紅3g微粉硅膠4g硬脂酸鋅4g制備工藝孟魯司特鈉過100目篩，氧化鐵紅過80目篩，稱取處方量的氧化鐵紅、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、VA64混合均勻，然后將處方量的孟魯司特鈉與上述混合物等量遞加3次混合均勻，過80目篩干法制粒，外加處方量的微粉硅膠和硬脂酸鋅，混勻，壓片，包衣，共制10000片。實施例2-9孟魯司特鈉片劑為了敘述的方便，實施例2-9孟魯司特鈉片劑的處方見表1。表中，"例2"即表示實施例2的處方，"例3"-"例9"分別表示"實施例3"-"實施例9"的處方。表l實施例2-9孟魯司特鈉片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備工藝同實施例l，共制10000片。實施例10孟魯司特鈉片劑的壓片工藝1、設備與材料1.1設備ZKG-5型干法制粒機(浙江江南制藥機械有限公司)；ZDS三元旋振篩(江蘇張家港市永大化工機械廠)；ZPS008旋轉式壓片機(上海天翔-建臺制藥機械廠)；LB-2B型崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)；78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海制藥廠)；智能藥物溶出儀RCZ-5A(天津大學精密儀器廠)；10A型高效液相色譜儀。1.2材料按照實施例1制備的顆粒。2、實驗方法與步驟根據預試驗結果和設備能力，確定了ZPS008旋轉式壓片機的三個參數即液壓壓力、擠壓速度、加料速度來作為壓片工藝的操作參數。三個參數的具體范圍以及壓片工藝的正交設計表分別見表2和表3。表2孟魯司特鈉壓片工藝因素水平表液壓壓力/MPa擠壓速度/r'mirT1加料速度/gmirT1121010152002215152025033102025300表3孟魯司特鈉片劑壓片工藝正交設計實驗表試驗號液壓壓力/MPa擠壓速度/r'mirT1加料速度/g'mirT112.0101520022.0152025032.0202530042.5101525052.5152030062.52025加0g73.0101530083.0152020093.02025250在干法制粒機中投入已混合粉碎的80目細粉112kg，開動機器制粒，三元旋振篩上下分別安裝16目和30目網，對篩出的細粉循環加入制粒，粗頭經粉碎后循環制粒，至無粗頭結束。以所制顆粒的合格百分率、休止角為指標進行檢測。壓片采用8mm淺凹沖，理論片重160mg，按半成品含量，計算控制片重，壓片后抽樣計算成品率、30min溶出度均值、脆碎度、粉塵粒數、含量及有關物質，計算程序分別按照《國家藥典》有關30min溶出度均值、脆碎度、粉塵粒數、含量及有關物質的計算標準。具體實驗結果見表4。6表4孟魯司特鈉片正交實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從上表可以看出，當其它條件不變時，液壓壓力3.0MPa，擠壓速度1520rmin—、加料速度300gmin—1時制作的片子各方面指標最好。經篩選確定的壓片最優工藝為按處方稱取主藥與輔料，混合均勻，固定液壓壓力3.OMPa，擠壓速度1520rmin—、加料速度為300gmin—^干法制粒機通冷卻水，開機制粒，三元旋振篩上下分別安裝16目和30目網，對篩出的細粉循環加入制粒，粗頭經粉碎后循環制粒，至無粗頭結束。壓片采用8mm淺凹沖，理論片重160mg。對照例1孟魯司特鈉片劑的制備工藝濕法制粒孟魯司特鈉100g微晶纖維素1299g羧甲基淀粉鈉120gVA6470g2%羥丙基甲基纖維素溶液900g氧化鐵紅3g微粉硅膠4g硬脂酸鋅4g制備工藝孟魯司特鈉過100目篩，氧化鐵紅過80目篩，稱取處方量的氧化鐵紅、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、VA64混合均勻，然后將處方量的孟魯司特鈉與上述混合物等量遞加3次混合均勻，加2%羥丙基甲基纖維素水溶液制軟材，451:沸騰干燥至水分小于6%，加入微粉硅膠、硬脂酸鋅混合均勻，采用8mm淺凹沖壓片，理論片重160mg。實施例11孟魯司特鈉片劑穩定性研究1、儀器與材料高效液相色譜儀(Jasco公司)，Phs_2C酸度計(上海理達儀器廠)，TDP單沖式壓片機(上海第一制藥機械廠)，101-2A型電熱鼓風干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司)，KQ-250型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)，光照實驗箱(自制，4500士500Lx);孟魯司特鈉片I(按照實施例2制備的片劑)；孟魯司特鈉片II(按照對照例1制備的片劑)。2、實驗樣品放置分別將孟魯司特鈉片I、II放置于40°C、60°C，相對濕度75%、92.5%及4500Lx光照條件下放置10d，分別于第5天和第10天取樣分析。3、含量及有關物質的測定3.1色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；水_乙腈(33:67)用磷酸調節pH值至3.0為流動相；流速為2.Oml/min;檢測波長為283nm。理論塔板數按孟魯司特計應不低于2000;孟魯司特峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。3.2有關物質測定避光操作。取含量測定項下的細粉適量(約相當于孟魯司特10mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.Oml置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。另取乙酰磺胺酸鉀22mg，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為輔料溶液。照含量測定項下的色譜條件，量取對照溶液20注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿刻度的10%;再分別量取輔料溶液、供試品溶液和對照溶液各20iU，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和(扣除輔料溶液峰)不得大于對照溶液的主峰面積(2.0%)。3.3含量測定避光操作。按照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。取本品IO片，精密稱定，研細，取細粉適量(相當于孟魯司特2.5mg)，精密稱定，至25ml的量瓶中，加流動相適量，超聲5分鐘，稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20ia，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖；另取孟魯司特鈉對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3.4測定結果按照規定取樣時間點取樣，研成細粉，按照上述檢測條件和方法進行檢測孟魯司特鈉的含量和有關物質含量，考察兩種孟魯司特鈉咀嚼片的穩定性。結果見表5、表6。表5孟魯司特鈉片I的含量及有關物質8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表5可知，孟魯司特鈉I除了在高濕(相對濕度92.5%)條件下含量有所下降、有關物質的量有所增大外，其它條件下均較穩定。表6孟魯司特鈉片II的含量及有關物質<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>0086]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表6可知，孟魯司特鈉片II除了在光照條件下含量和有關物質的量較穩定外，其他條件下均不穩定。表7孟魯司特鈉片I、II吸濕質量增加實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表7可知，孟魯司特鈉片I、II在相對濕度為75%、92.5%條件下，5天和10天吸濕質量增加均相近，不具有較大差異。這表明，孟魯司特鈉片I、II在相對濕度為75%、92.5%條件下測得的有關物質和含量均具有可比性。綜上，由表5-6可知，按照本發明提供的孟魯司特鈉片劑制備工藝制備的片劑較對照例1制備的片劑穩定。由于已經根據以上優選實施例描述了本發明，任何等同替換對本領域技術人員來說都是顯而易見的，且包含在本發明之中。權利要求一種孟魯司特鈉片劑，其特征在于它由孟魯司特鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、氧化鐵紅、潤滑劑、助流劑和粘合劑組成，其中潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸鋅；助流劑為微粉硅膠、滑石粉的一種或者兩種；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；2.如權利要求1所述的片劑，其特征在于所述的助流劑為微粉硅膠，所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物。3.如權利要求1所述的片劑，其特征在于所述的潤滑劑為總片重的0.25-1%。4.如權利要求3所述的片劑，其特征在于所述的潤滑劑為總片重的0.5-1%。5.如權利要求1所述的片劑，其特征在于所述的氧化鐵紅為總片重的0.2-0.6%。6.如權利要求1所述的片劑，其特征在于所述的粘合劑為總片重的39%。7.如權利要求6所述的片劑，其特征在于所述的粘合劑為總片重的45%。8.—種孟魯司特鈉片劑的制備工藝，采用干法制粒后直接壓片，其特征在于包括如下步驟先將氧化鐵紅與其它藥物輔料混合均勻，再與孟魯司特鈉混合均勻；加入聚乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物，固定液壓壓力310MPa，擠壓速度1520r'min—、加料速度為300g*min—^干法制粒機通冷卻水，開機制粒，三元旋振篩上下分別安裝16目和30目網，對篩出的細粉循環加入制粒，粗頭經粉碎后循環制粒，至無粗頭結束，壓片采用8mm淺凹沖，理論片重160mg。全文摘要本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法。由于孟魯司特鈉片劑采用濕法制粒工藝干燥時間長、溫度不易控制，并且易引起顆粒間的含量差異、含量下降及有關物質增加的問題，為提高孟魯司特鈉片劑的穩定性和可操作性，本發明提供了一種孟魯司特鈉片劑及其制備方法。本發明提供的孟魯司特鈉片劑由孟魯司特鈉、填充劑、崩解劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑和助流劑組成。本發明提供的孟魯司特鈉片劑的制備方法是采用干法制粒后直接壓片，并且使用著色劑，操作過程中能夠起到很好的避光作用，方便操作，避開了干燥過程及濕熱對產品質量的影響，產品穩定性得以提高。文檔編號A61K47/32GK101732268SQ20101000387公開日2010年6月16日申請日期2010年1月9日優先權日2010年1月9日發明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司