專利名稱：：一種泮托拉唑鈉的組合藥物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種泮托拉唑鈉的組合藥物及其制備方法。
背景技術：
：胃和十二指腸黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蝕的完善機制，但是當有幽門螺桿菌及非甾體抗炎藥物對其損害時，導致消化性潰瘍病發生。澳大利亞學者Warren和Marshall揭示這一病因，并用H2受體拮抗劑治療藥物進行了有效地治療，22年后，兩人因此而獲得2005年諾貝爾醫學獎。上世紀80年代，又有研究以質子泵抑制劑藥物治療消化性潰瘍病，比H2抑制劑治療作用更強大和持久。泮托拉唑鈉就是典型的代表藥物，是目前治療消化性潰瘍病的首選藥物之一。但是，現有技術的泮托拉唑鈉凍干針劑、制劑的生產中均采用活性炭脫熱原工藝，導致活性炭微小粒子、重金屬離子殘留在藥液中，靜脈滴注時帶入人體血液，給身體帶來的損害，而且，活性炭吸附藥液中的熱原并不徹底。有的藥廠采用節能高效的分離分子量10000D的膜超濾分離技術，但是，分子量在2000D的熱源物質片斷也有熱原反應。現有技術制備泮托拉唑鈉凍干針劑賦形劑采用低分子右旋糖酐-40，人體對此物質有過敏反應，有的人在滴了數滴低分子右旋糖酐-40輸液后，便產生過敏反應，用作泮托拉唑鈉的賦形劑的低分子右旋糖酐-40量已達到過敏的最小量。現有技術一般采用甘露醇作賦形劑的骨架，甘露醇對血管有剌激性不良反應。此外，泮托拉唑鈉分子中帶有含硫原子的基團，現有的泮托拉唑鈉藥物中不含有保護上述基團的成分，使得藥物在制造、儲存運輸、使用及進入體內的過程中易氧化、過氧化及光氧化，從而引起的該藥物的不良反應。
發明內容為了克服現有技術中制備的泮托拉唑鈉制劑的問題，本發明提供一種泮托拉唑鈉的組合藥物及其制備方法。本發明提供的泮托拉唑鈉的組合藥物，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉16.332.6還原型谷胱甘肽10.214.3前列地爾0.0160.025谷氨酸鈉44.953.1本發明還提供一種制備上述的組合藥物的方法，步驟如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4_7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液。(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾。(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘。(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022t:，用8X的氫氧化鈉溶液調pH至7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得組合藥物藥液。(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量。(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型a、按藥劑學允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制得的組合藥物藥液無菌分裝制成泮托拉唑鈉組合藥物注射液；b、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分《2%。壓塞、軋蓋，制得泮托拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；c、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分《2%。按常規制備泮托拉唑鈉的組合藥物的口服制劑、噴霧劑等劑型藥物制劑。本發明能夠實現以下技術效果1.本發明提供的組合藥物對胃潰瘍的治療效果高于現有技術中的泮托拉唑鈉制劑及其它治療胃潰瘍的藥物。2.以谷氨酸鈉代替現有技術的低分子右旋糖酐-40作賦形劑，避免了低分子右旋糖酐-40的過敏反應，谷氨酸鈉和還原型谷胱甘肽組合作用還可減輕泮托拉唑鈉對肝臟損害的作用。3.以還原型谷胱甘肽與前列地爾組合作為還原劑，具有保護作用，可消除泮托拉唑鈉在體外及體內由于光氧化、氧化、過氧化而帶來的不良反應。4.前列地爾具有胃膜保護劑的作用，有效減少藥物對胃膜的剌激。5.采用截留分子量8000D及截留分子量1500D兩次膜超濾技術除熱原，代替傳統的活性炭除熱原工藝，極大地提高了藥物的內在品質，且節能環保。6.上述步驟(4)制備的組合藥物藥液，冷凍干燥后的固體是呈分子狀態的均勻分散體系，制成口服制劑，各組分的含量均勻度比傳統包衣混合及高速攪拌濕混工藝高20%以上。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以使本領域的技術人員可以更好的理解本發明并能予以實施，但所舉實施例不作為對本發明的限定。實施例1本實施例提供的泮托拉唑鈉組合藥物，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉16.3還原型谷胱甘肽10.2前列地爾0.016谷氨酸鈉44.9。上述組合藥物的制備方法如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4_7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液。(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾。(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘。(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022t:，用8X的氫氧化鈉溶液調pH至7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得到組合藥物藥液。(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量。(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型a、按藥劑學允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制得的組合藥物藥液無菌分裝制成泮托拉唑鈉組合藥物注射液；b、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分《2%。壓塞、軋蓋，制得泮托拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；c、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分《2%。按常規制備泮托拉唑鈉的組合藥物的口服制劑、噴霧劑等劑型藥物制劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠，每組10只，體重200-250g，健康，性別不限，注明動物的種系及合格證號碼。2.模型及方法2.1.乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內加冰乙酸0.2ml，1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術后大鼠正常飲食，第二天隨機設立對照組與給藥組。連續給藥15天。解剖取出胃，測量潰瘍面積，各組間進行比較。2.2.幽門結扎型胃潰瘍模型(作陰性對照)大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門，術后18小時解剖取胃，向胃腔內注入1X甲醛溶液8ml，將胃浸入1%福爾馬林溶液中，10分鐘后，沿胃大彎剪開胃，計數前胃部潰瘍面積為4449mm2。結果如下所選藥物/給藥方法l法每只大鼠胄潰痛面積平均值/rm'雖均勻度提髙率注射用泮托拉唑鈉2C)mgAg注射本實施例組合藥物20呢AgC本實施例組合藥物凍千針劑20呢Ag注射實施例2:本實施例提供的泮托拉唑鈉組合藥物，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉32.6還原型谷胱甘肽14.3前列地爾0.025谷氨酸鈉53.1上述組合藥物的制備方法如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4_7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液。(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾。(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘。(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022°C，用8%的氫氧化鈉溶液調pH7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得到組合藥物藥液。(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量。(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型a、按藥劑學允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制得的組合藥物藥液無菌分裝制成泮托拉唑鈉組合藥物注射液；b、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分《2%。壓塞、軋蓋，制得泮托拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；c、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分《2%。按常規制備泮托拉唑鈉的組合藥物的口服制劑、噴霧劑等劑型藥物制劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠，每組10只，體重200-250g，健康，性別不限，注明動物的種系及合格證號碼。2.模型及方法2.1.乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內加冰乙酸0.2ml，1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術后大鼠正常飲食，第二天隨機設立對照組與給藥組。連續給藥15天。解剖取出胃，測量潰瘍面積，各組間進行比較。2.2.幽門結扎型胃潰瘍模型(作陰性對照)大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門，術后18小時解剖取胃，向胃腔內注入1X甲醛溶液8ml，將胃浸入1%福爾馬林溶液中，10分鐘后，沿胃大彎剪開胃，計數前胃部潰瘍面積為4449mm2。結果如下所選藥物/給藥方法大鼠數量/只2.1法每只大鼠胃湧瘍面積平均值/mir^含量均勻度提髙率/%熱原反應率/%不良反應率/%法莫替丁20mg/kg口服1036-10%10%注射用泮托拉唑鈉20mg/kg注射102810%10%本實施例組合藥物20呢Ag口服_本實施例組合藥物凍千針劑20呢Ag注射6實施例3:本實施例提供的泮托拉唑鈉組合藥物，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉28.6還原型谷胱甘肽13.5前列地爾0.019谷氨酸鈉52.7上述組合藥物的制備方法如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4_7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液。(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾。(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘。(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022t:，用8X的氫氧化鈉溶液調pH至7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得到組合藥物藥液。(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量。(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型a、按藥劑學允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制得的組合藥物藥液無菌分裝制成泮托拉唑鈉組合藥物注射液；b、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分《2%。壓塞、軋蓋，制得泮托拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；c、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分《2%。按常規制備泮托拉唑鈉的組合藥物的口服制劑、噴霧劑等劑型藥物制劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠，每組10只，體重200-250g，健康，性別不限，注明動物的種系及合格證號碼。2.模型及方法2.1.乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內加冰乙酸0.2ml，1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術后大鼠正常飲食，第二天隨機設立對照組與給藥組。連續給藥15天。解剖取出胃，測量潰瘍面積，各組間進行比較。2.2.幽門結扎型胃潰瘍模型(作陰性對照)大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門，術后18小時解剖取胃，向胃腔內注入1X甲醛溶液8ml，將胃浸入1%福爾馬林溶液中，10分鐘后，沿胃大彎剪開胃，計數前胃部潰瘍面積為4449mm2。結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例4:本實施例提供的泮托拉唑鈉組合藥物，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉32.6還原型谷胱甘肽10.2前列地爾0.025谷氨酸鈉44.9上述組合藥物的制備方法如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4_7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液。(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾。(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘。(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022t:，用8X的氫氧化鈉溶液調pH至7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得到組合藥物藥液。(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量。(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型a、按藥劑學允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制得的組合藥物藥液無菌分裝制成泮托拉唑鈉組合藥物注射液；b、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分《2%。壓塞、軋蓋，制得泮托拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；c、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分《2%。按常規制備泮托拉唑鈉的組合藥物的口服制劑、噴霧劑等劑型藥物制劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠，每組10只，體重200-250g，健康，性別不限，注明動物的種系及合格證號碼。2.模型及方法2.1.乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內加冰乙酸0.2ml，1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術后大鼠正常飲食，第二天隨機設立對照組與給藥組。連續給藥15天。解剖取出胃，測量潰瘍面積，各組間進行比較。2.2.幽門結扎型胃潰瘍模型(作陰性對照)大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門，術后18小時解剖取胃，向胃腔內注入1X甲醛溶液8ml，將胃浸入1%福爾馬林溶液中，10分鐘后，沿胃大彎剪開胃，計數前胃部潰瘍面積為4449mm2。結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例5:本實施例提供的泮托拉唑鈉組合藥物，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉16.3還原型谷胱甘肽14.3前列地爾0.016谷氨酸鈉53.1上述組合藥物的制備方法如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4-7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液。(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾。(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘。(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022t:，用8X的氫氧化鈉溶液調pH至7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得到組合藥物藥液。(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量。(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型a、按藥劑學允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制得的組合藥物藥液無菌分裝制成泮托拉唑鈉組合藥物注射液；b、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍干燥機組的凍干箱中，按常規冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分《2%。壓塞、軋蓋，制得泮托拉唑鈉組合藥物的凍干針劑；c、按藥劑學上允許的泮托拉唑鈉劑量，將上述步驟(4)制備的組合物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分《2%。按常規制備泮托拉唑鈉的組合藥物的口服制劑、噴霧劑等劑型藥物制劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠，每組10只，體重200-250g，健康，性別不限，注明動物的種系及合格證號碼。2.模型及方法2.1.乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食24小時，自由飲水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內加冰乙酸0.2ml，1.5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術后大鼠正常飲食，第二天隨機設立對照組與給藥組。連續給藥15天。解剖取出胃，測量潰瘍面積，各組間進行比較。2.2.幽門結扎型胃潰瘍模型(作陰性對照)大鼠，雌雄兼用，隨機分組，實驗前禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結扎幽門，術后18小時解剖取胃，向胃腔內注入1X甲醛溶液8ml，將胃浸入1%福爾馬林溶液中，10分鐘后，沿胃大彎剪開胃，計數前胃部潰瘍面積為4449mm2。結果如下所選藥物/給藥方法l法每只大鼠胄潰痛面積平均值/mn'雖均勻度提髙率注射用泮托拉唑鈉2C)mgAg注射本實施例組合藥物20呢AgC本實施例組合藥物凍千針劑2CtagAg注射以上所述實施例僅是為充分說明本發明而所舉的較佳的實施例，本發明的保護范圍不限于此。本
技術領域：
的技術人員在本發明基礎上所作的等同替代或變換，均在本發明的保護范圍之內。本發明的保護范圍以權利要求書為準。權利要求一種泮托拉唑鈉的組合藥物，其特征在于，包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉16.3～32.6還原型谷胱甘肽10.2～14.3前列地爾0.016～0.025谷氨酸鈉44.9～53.1。2.制備權利要求1所述的組合藥物的方法，其特征在于，步驟如下(1).取重量為所述泮托拉唑鈉重量50125倍的0.05M、pH值為7.4_7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌下，分別把所述量的泮托拉唑鈉、還原型谷胱甘肽和谷氨酸鈉溶解完全，得到藥物的溶液；(2).用截留分子量為8000D的膜超濾步驟(1)得到的溶液，濾液用截留分子量為1500D的膜超濾；(3).步驟(2)得到的溶液在12rC濕熱滅菌20分鐘；(4).滅菌后的溶液，冷卻到2022t:，用8%的氫氧化鈉溶液調pH至7.47.8，攪拌下，滴加前列地爾飽和無水乙醇溶液，至混合溶解均勻，得到組合藥物藥液；(5).測定步驟(4)得到的組合藥物藥液中各藥效成分的含量；(6).將所述的組合藥物藥液制成藥劑學上可接受的劑型。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述藥劑學上可接受的劑型為注射液、凍干針劑、口服制劑、噴霧劑。4.權利要求1所述的組合藥物制備的治療胃潰瘍的藥物。全文摘要本發明公開了一種泮托拉唑鈉的組合藥物及其制備方法。上述泮托拉唑鈉的組合藥物包含如下重量份數的藥效成分泮托拉唑鈉16.3～32.6，還原型谷胱甘肽10.2～14.3，前列地爾0.016～0.025，谷氨酸鈉44.9～53.1。本發明提供的泮托拉唑鈉的組合藥物具有抗藥物過敏作用，可減輕泮托拉唑鈉對肝臟損害的作用及不良反應，藥物品質高，且制備方法節能環保。文檔編號A61K31/4439GK101773501SQ20101000049公開日2010年7月14日申請日期2010年1月11日優先權日2010年1月11日發明者蔡海德申請人:蔡海德