專利名稱：取代的5,6-二氫-6-苯基苯并[f]異喹啉-2-胺化合物的制作方法
取代的5，6- 二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺化合物相關申請的交叉引用本申請要求2008年12月30日提出申請的美國臨時申請61/141，439及2009年 11月12日提出申請的美國臨時申請61/260，505的優先權及權益。這些申請案每一案的內容以引用方式全文并入本文。
背景技術：
癌癥為美國第二大死因，僅次于心臟疾病(Cancer Facts and Figures 2004， American Cancer Society，he.)。盡管近來在癌癥診斷及治療有所進步，且若及早發現癌癥尚有手術及放射線治療可進行治療，但目前針對轉移性疾病的藥物療法大部分是緩解疾病，極少提供長期治療。即使有新穎化療法進入市場，但仍需要可有效使用于單一治療或與現有藥劑組合作為第一線治療且對抗藥性腫瘤作為第二線及第三線治療的新穎藥物。就定義來說，癌細胞屬于異源物質。例如，在單一組織或細胞類型中，多重突變機制可能導致癌癥的發展。如此，自起源于不同個體的相同組織及相同類型的腫瘤所取得的癌細胞之間經常存在異質性。經常可以觀察到與某些癌癥有關的突變機制在一類組織與另一類組織之間可能并不相同(例如經常觀察到導致結腸癌的突變"機制"可能不同于經常觀察到的導致白血病的"機制)。因此經常難以預測特定癌癥是否會對特定化療劑有所反應(Cancer Medicine，第 5 片反，Bast 等，B. C. Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。調節正常細胞的生長及分化的細胞訊號轉導路徑的成份在該途徑的調節異常時， 可導致細胞增生性病癥或癌癥的發展。細胞傳遞訊號的蛋白質的突變可能造成該蛋白質在細胞周期中以不恰當的程度或在不恰當的時間點被表達或活化，進而可能導致未受控制的細胞生長或細胞-細胞附著性質的變化。例如，受體酪氨酸激酶因為突變、基因重排、基因放大及受體和配位體兩者的過度表達所導致的調節異常已影響到人類癌癥的發生及進展。FGFR2是纖維母細胞生長因子受體家族的成員，其氨基酸序列在成員之間且在整個進化過程中被高度保留。FGFR家族成員在配位體親和性及組織分布上彼此不同。代表性的全長蛋白質是由細胞外區域(該區是由三個類免疫球蛋白功能域所組成)、單一疏水性跨膜片段及細胞質的酪氨酸激酶功能區域所組成。該蛋白質的細胞外部分與纖維母細胞的生長因子相互作用，啟動下游訊號，最后影響有絲分裂及分化。FGFR2基因的活性(表達)的改變與特定癌癥有關。改變的基因表達可促進數種與癌癥有關的事件，例如細胞增生、細胞移動及供養成長中的腫瘤的新血管的發展。FGFR2 基因是在某些類型的胃癌中活性異常(過度表達)，這種放大作用與對于標準臨床方法的較差預后及反應有關。也于罹患前列腺癌的患者中發現FGFR2的異常表達。美國罹患乳癌的婦女中超過60%在此基因亦帶有至少一個單一突變。因此，需要用于調節FGFR2及治療增生性病癥(包括癌癥)的新穎化合物及方法。 本發明致力于該類需要。發明概述本發明的一部分提供了式I、II、III或IIIa的取代的5，6- 二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺化合物及制備式式I、II、III或IIIa的化合物的方法
權利要求
1. 一種式I的化合物
2.根據權利要求1的化合物，其是如式III或IIIa所示
3.根據權利要求2的化合物，其中I 。是為氰基。
4.根據權利要求2的化合物，其中R1是為H ；R2是為-T1-Q1 ；且Rpl、Rp2、Rp3> Rp4 及 Rp5 各自獨立地為 H、鹵素、-NR4I 5、-NR6C (0) R4 或-NR6S (0) 2禮。
5.根據權利要求4的化合物，其中T1為鍵結；且Q1為未經取代或經取代的苯基、或_C(0)0R7。
6.根據權利要求5的化合物，其中％為經一或多個基團取代的苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代Wc1-C6烷基、未經取代或經取代的C1-C6烷氧基。未經取代或經取代的C6-Cltl芳氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Cltl碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0 或S的雜原子的未經取代或經取代的雜環。
7.根據權利要求6的化合物，其中該C1-C6烷基是經氨基取代，其中該氨基是經一或兩個基團取代，該類基團各自可相同或相異且選自下述的基團未經取代或經取代的C1-Qg 基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳基-C1-C6烷基、未經取代或經取代的雜芳基-C1-C6烷基、 未經取代或經取代的雜環-C1-C6烷基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳基、包含一或兩個5或 6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Cltl碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜環。
8.根據權利要求7的化合物，其中該氨基是經一或兩個未經取代或經取代的C1-C6烷基取代，該類烷基是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
9.根據權利要求8的化合物，其中該C1-C6烷基是經選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基Wc1-C6烷氧基取代。
10.根據權利要求7的化合物，其中該氨基是經一或兩個未經取代或經取代WC3-Cltl碳環取代，該等碳環是選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
11.根據權利要求7的化合物，其中該氨基是經兩個基團取代，該基團各自可相同或相異且選自下述的基團未經取代或經取代的C1-C6烷基，其是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基；及未經取代或經取代的C3-Cltl碳環，其是選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
12.根據權利要求6的化合物，其中該C1-C6烷基是經選自下述的未經取代或經取代的雜環取代吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、惡唑烷基、異惡唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、 哌啶基、哌嗪基、嗎啉基。
13.根據權利要求5的化合物，其中Q1是為-C(O)OR7，其中R7是為-K3 ；T3是為未經取代或經取代的C1-C6烷基連接基；Q3是為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代的C1-C6烷基、未經取代或經取代的C1-C6烷氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳氧基、未經取代或經取代的氨基、未經取代或經取代的 C1-C6烷基氨基、未經取代或經取代的二 -C1-C6烷基氨基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳基、 包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜芳基、 未經取代或經取代的C3-Cltl碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜環。
14.根據權利要求13的化合物，其中T3是為甲基、乙基或正丙基連接基。
15.根據權利要求14的化合物，其中( 是為H。
16.根據權利要求14的化合物，其中( 是為未經取代或經取代的C1-C6烷基氨基，該烷基氨基是選自二乙基氨基、二甲基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基。
17.根據權利要求5的化合物，其中艮1、‘、1^、1^4及1^5各自獨立地為!1或選自氟、氯或溴的鹵素。
18.根據權利要求4的化合物，其中T1是為未經取代或經取代的C1-C6烷基連接基；且Q1是為未經取代或經取代的二 -C1-C6烷基氨基或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜環。
19.根據權利要求18的化合物，其中該未經取代或經取代的二-C1-C6烷基氨基是選自二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二異丙基氨基。
20.根據權利要求18的化合物，其中該未經取代或經取代的雜環是選自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、惡唑烷基、異惡唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 氮雜環庚烷基、四氫哌喃基或二氫苯并二惡嗪基。
21.根據權利要求18的化合物，其中I pl、Rp2、Rp3>Rp4及Rp5各自獨立地為 H、-NR4R5, -NR6C (0) R4, -NR6S (0) 2R4。
22.根據權利要求21的化合物，其中R6是為H ；R4 是為-T2-Q2 ；T2是為未經取代或經取代的C1-C6烷基連接基，或鍵結；且Q2是為未經取代或經取代的苯基。
23.根據權利要求22的化合物，其中％是為經一或多個基團取代的苯基，該基團各自可相同或相異且選自下述的基團羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代Wc1-C6烷基、未經取代或經取代的C1-C6烷氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Cltl碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜環。
24.根據權利要求4的化合物，其是選自
25. 根據權利要求1的化合物，其是如式II所示
26.如權利要求沈項的化合物，其中 R1是為H ；R2 是為-T1-Q1 ；G 是為-S (0) -、-C (0) -、-C (0) NR6-或-(CH2) m-； &是為H且 m是為 或1。
27.根據權利要求沈的化合物，其中T1是為未經取代或經取代的C1-C6烷基連接基； Q1是為H或未經取代或經取代的苯基；且 R3是為H或未經取代或經取代的苯基。
28.根據權利要求27的化合物，其中T1是為甲基連接基。
29.根據權利要求觀的化合物，其中％是為H。
30.根據權利要求四的化合物，其中民是為經一或多個基團取代的苯基，該等基團各自可相同或相異且選自下述的基羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代的C1-C6烷基、 未經取代或經取代的C1-C6烷氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳氧基、氨基、未經取代或經取代的C1-C6烷基氨基、未經取代或經取代二 -C1-C6烷基氨基及未經取代或經取代的C1-C6烷基羰基氨基。
31.根據權利要求30的化合物，其中民是為經一或多個基團取代的苯基，該等基團各自可相同或相異且選自下述的基團鹵素、氰基、未經取代的C1-C6烷基及未經取代的C1-C6烷基氧基。
32.根據權利要求28的化合物，其中R3是為H；G是為-(CH2)m-；且m為0。
33.根據權利要求32的化合物，其中％是為經一或多個基團取代的苯基，該基團各自可相同或相異且選自下述的基團羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代的C1-C6烷基、未經取代或經取代的C1-C6烷基氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳氧基、未經取代或經取代的C6-Cltl芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜芳基、未經取代或經取代的C3-Cltl碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、0或S的雜原子的未經取代或經取代的雜環。
34.根據權利要求沈的化合物，其是選自
35.根據權利要求1的化合物，其中該化合物是選自表1至23中任一者的化合物。
36.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求1或35的化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥及醫藥上可接受的載體或賦形劑。
37.一種治療細胞增生性病癥的方法，其包含對有需要治療的個體給予治療有效量的如權利要求36的組合物，其中治療該細胞增生性病癥。
38.根據權利要求37的方法，其中該細胞增生性病癥是癌前期病狀。
39.根據權利要求37的方法，其中該細胞增生性病癥是血液腫瘤或惡性腫瘤。
40.根據權利要求37的方法，其中該細胞增生性病癥是實體腫瘤。
41.根據權利要求37的方法，其中該細胞增生性病癥是癌癥。
42.根據權利要求41的方法，其中該癌癥為肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、 乳癌、胰臟癌、前列腺癌、腎臟癌、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、子宮內膜癌、子宮癌、腸癌、 肝癌、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、移位相關性腎細胞癌(RCC)、軟組織腺泡狀肉瘤(ASPQ、透明細胞肉瘤(CCQ或肝細胞癌。
43.根據權利要求41的方法，其中該癌癥是轉移性癌癥。
44.根據權利要求37的方法，其中該個體是人。
45.根據權利要求37的方法，其進一步包含給予治療有效量的第二種抗增生劑。
46.根據權利要求45的方法，其中該第二種抗增生劑是激酶抑制劑、烷基化劑、抗生素、抗新陳代謝劑、解毒劑、干擾劑、多株或單株抗體、HER2抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑、 激素、有絲分裂抑制劑、MTOR抑制劑、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環類藥、微管標靶藥物、拓撲異構酶毒性藥物或胞嘧啶核苷類似物藥物。
47.根據權利要求45的方法，其中該第二種抗增生劑是(3札収)-3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。
48.根據權利要求37的方法，其進一步包含給予放射線治療。
全文摘要
本發明涉及取代的5，6-二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺化合物及合成該類化合物的方法。本發明也涉及含有經取代的5，6-二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺化合物的藥物組合物及對有需要治療的個體給予該類化合物及藥物組合物以治療細胞增生性病癥(例如癌癥)的方法。
文檔編號A61K31/55GK102325755SQ200980156889
公開日2012年1月18日 申請日期2009年12月30日 優先權日2008年12月30日
發明者D·凡瑟爾, E·克雷爾, M·坦丹, M·艾希威爾, N·威斯特倫德, N·那娒德夫, R·帕瑪, S·M·阿利, S·伊希拉杰, 劉彥斌, 吉恩-馬克·拉比爾, 吳惠, 楊瑞洋 申請人:阿奎利公司