包含依澤替米貝和辛伐他汀的藥物組合物的制作方法

專利名稱：包含依澤替米貝和辛伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，并且涉及含有辛伐他汀和依澤替米貝(ezetimibe)的新劑型以及用于制備此類劑型的方法。
背景技術(shù)：
描述基本上在西半球位置優(yōu)越的國家中，高血液或血漿膽固醇水平或高膽固醇血癥代表常見疾病模式。膽固醇可能引起“動脈硬化”以使動脈變得狹窄并且流向心臟的血流減速或者甚至被阻斷，由此向器官提供氧受到抑制。高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化、心臟病發(fā)作和中風(fēng)有關(guān)，并且是可能導(dǎo)致冠狀動脈疾病的幾種病況之一，而冠狀動脈疾病在美國是最主要的死亡原因，每年約600，000例死亡。危險人群包括體重超重、吸煙者、飲食不良的那些人(例如飽和脂肪富集的人)、運(yùn)動不足且遭受壓力痛苦的人。對于此類危險個體，以及經(jīng)測試發(fā)現(xiàn)血漿膽固醇水平過高的個體，已提出多種治療，例如改變飲食和嗜好，增加運(yùn)動等。然而，此類治療不總易于實(shí)施，所以對在降低血漿膽固醇水平方面有效的改進(jìn)的醫(yī)學(xué)治療存在需求。常用于治療或預(yù)防個體高膽固醇水平的化合物是他汀類藥物，例如氟伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。在他汀類藥物組中，特別是辛伐他汀在治療具有高膽固醇水平特征的病況方面表現(xiàn)出良好的結(jié)果。其制備方法公開于例如EP 0 033 538、EP 0 351 918和EP 0 299 656。通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)至甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化-膽固醇生物合成途徑的早期步驟，辛伐他汀發(fā)揮降膽固醇作用。此外，辛伐他汀降低極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)的量并且增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，因此能夠消除疾病如動脈粥樣硬化。辛伐他汀已在全球上市，并以商標(biāo)名ZOCOR 銷售。ZOCOR 片劑包含辛伐他汀、無水乳糖、微晶纖維素(填充劑)、預(yù)膠化玉米淀粉(崩解劑)、硬脂酸鎂 (潤滑劑)、丁羥茴香醚(BHA)、檸檬酸一水合物和抗壞血酸(抗氧化劑)。也已提出使用在降低血液膽固醇水平方面具有不同作用方式的其它化合物。此類化合物例如為依澤替米貝，其記載于EP 0 720 599中。依澤替米貝抑制膽固醇的吸收和再吸收，并且作用方式包括增加膽固醇和其腸內(nèi)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物隨糞便的排泄。這種效應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)膽固醇水平降低、膽固醇合成增加以及甘油三酯合成減少。增加的膽固醇合成起初提供循環(huán)中膽固醇水平的維持，當(dāng)膽固醇吸收和再吸收的抑制持續(xù)時，膽固醇水平最終下降。藥物作用的總體效應(yīng)是降低體內(nèi)循環(huán)和組織中的膽固醇水平。在USA，以商標(biāo)名 ZETIA 銷售。依澤替米貝的多晶型物例如記載于W02005/009955中。為了提供改進(jìn)的藥療法，考慮組合產(chǎn)品，例如依澤替米貝與辛伐他汀的組合。此類組合產(chǎn)品例如在USA以商標(biāo)名VYTORIN 上市。市售可得的VYTORIN 片劑包含依澤替米貝、辛伐他汀、乳糖一水合物、微晶纖維素(填充劑)、羥丙甲基纖維素(粘合劑)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(崩解劑)、硬脂酸鎂(潤滑劑)、丁羥茴香醚(BHA)、檸檬酸一水合物和沒食子酸丙酯(抗氧化劑)。各自含有IOmg依澤替米貝以及分別含有10、20、40和SOmg辛伐他汀的VYTGREV 片劑是可得到的。活性物質(zhì)例如辛伐他汀和依澤替米貝通常對環(huán)境影響敏感，例如存在于環(huán)境中的儲存溫度、濕度、光(例如紫外光)和氣體如氧或二氧化碳)。重要因素也為pH，S卩，存在對環(huán)境的酸性和堿性(例如酸類、堿類、鹽類、金屬氧化物)和環(huán)境介質(zhì)或活性物質(zhì)(自由基、重金屬)的反應(yīng)性等有影響的物質(zhì)。此外，藥物組合物中所含的賦形劑可以是雜質(zhì)和/ 或氧化劑或金屬(例如存在的雜質(zhì))的來源，并且可能與活動性氧化物種例如過氧化自由基、超氧化物(單態(tài)氧)和羥基自由基的出現(xiàn)有關(guān)。這取決于賦形劑的氫鍵強(qiáng)度以及是否存在良好的電子供體位點(diǎn)(例如胺類)。過氧化物雜質(zhì)通常存在聚合物賦形劑中并且它們是藥物制劑氧化的主要原因(Waterman，K. C.等人，Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology,7(1),2002, 1-32)。為了預(yù)防降解和/或其它不期望的化學(xué)反應(yīng)，例如氧化反應(yīng)，通常使用包括抗氧化劑的穩(wěn)定劑。包含辛伐他汀、依澤替米貝和抗氧化劑的藥物制劑的實(shí)例描述于US 7229982中。WO 2004/010993也公開了包含依澤替米貝和辛伐他汀的藥物組合物。該組合物還包括穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑包括抗氧化劑例如丁羥茴香醚(BHA) ,2,6- 二叔丁基-4-甲基-苯酚 (BHT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、檸檬酸、依地酸二鈉(edeteate disodium)和偏亞硫酸鈣 (calcium metabisulphite)。WO 2007/003365公開了其中未使用穩(wěn)定劑、特別是抗氧化劑的藥物組合物。通過實(shí)質(zhì)上降低組合物與氧的接觸，例如將組合物包衣或在具有本質(zhì)上降低的氧含量的環(huán)境中提供藥劑，來達(dá)到藥物組合物的所需穩(wěn)定性。然而，實(shí)質(zhì)上降低組合物與氧的接觸的方法，如在WO 2007/003365中所述，在制備藥物組合物中需要更多的步驟和/或操作，因而實(shí)質(zhì)上增加生產(chǎn)時間和/或成本。因此，對用于制備含有辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的改進(jìn)方法以及對改進(jìn)的劑型本身有需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供以下方面、主題和優(yōu)選的實(shí)施方案，分別地單獨(dú)或組合而言，它們進(jìn)一步促成解決本發(fā)明的目的(1)用于制備包含辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的方法，所述方法包括以下步驟a)提供含有辛伐他汀的第一組合物，b)提供含有依澤替米貝的第二組合物，以及c)形成包含至少兩個、優(yōu)選兩個單獨(dú)的隔室的劑型，其中使用所述第一組合物或第二組合物形成一個隔室，且使用相應(yīng)的另一個組合物形成另一個隔室，其中所述隔室呈直接接觸，并且其中每個隔室分別構(gòu)成層。分別構(gòu)成層的隔室的直接接觸提供了這樣的優(yōu)勢，即根據(jù)本發(fā)明的方法得以改進(jìn)，因?yàn)槔缗c包括在含有依澤替米貝和辛伐他汀的各個隔室之間制備層的常規(guī)方法相比，本方法更快且更便宜。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法提供含有依澤替米貝和辛伐他汀的穩(wěn)定劑型，盡管各個層隔室直接接觸。(2)根據(jù)前述條款所述的方法，其中所述劑型是由兩個單獨(dú)的隔室組成、每個隔室構(gòu)成層的片劑，優(yōu)選雙層片。
所述組合物可通過任何可用方法例如混合、濕法制粒、干法制粒、擠壓/滾圓來制備?；旌鲜莾?yōu)選的。(3)根據(jù)前述兩個條款中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)至(C)在存在空氣下進(jìn)行。(4)根據(jù)前述三個條款中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一組合物形成第一層且所述第二組合物形成第二層，其中將所述第二層壓縮在所述第一層上。(5)根據(jù)前述四個條款中任一項(xiàng)的方法，其中分別向第一組合物和第二組合物加入一種或多種賦形劑，并且其中不加入抗氧化劑和/或氧吸收劑。(6)根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)的方法，其中所添加的賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、增甜劑、助流劑、調(diào)味劑和著色劑。(7)根據(jù)前述兩個條款中任一項(xiàng)的方法，其中所述填充劑選自不同級別的淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉、 預(yù)膠化淀粉、完全預(yù)膠化淀粉、纖維素如微晶纖維素或硅化微晶纖維素、甘露醇、赤蘚醇、乳糖如乳糖一水合物和無水乳糖、鈣如磷酸氫鈣、山梨醇和木糖醇，特別優(yōu)選的填充劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、乳糖一水合物和乳糖；所述崩解劑選自羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽(羧甲基醚纖維素鈉鹽，交聯(lián))、淀粉如羥乙酸淀粉鈉或玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)維聚酮) 和低取代羥丙基纖維素，特別優(yōu)選的崩解劑選自羥乙酸淀粉鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽；所述潤滑劑選自硬脂酸、滑石、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鎂，特別優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮(Povidone))、乙烯吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚維酮(Copovidone))、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠粉、明膠、瓜爾膠、卡波姆如卡波普(carbopol)、聚甲基丙烯酸酯和淀粉， 特別優(yōu)選的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素和共聚維酮；所述稀釋劑選自碳水化合物如單糖類如葡萄糖、寡糖類如蔗糖、無水乳糖和乳糖一水合物、以及糖醇類如山梨醇、甘露醇、赤醇和木糖醇，特別優(yōu)選的稀釋劑是山梨醇；所述助流劑選自膠體二氧化硅、疏水膠體二氧化硅和三硅酸鎂，例如滑石，特別優(yōu)選的助流劑選自膠體二氧化硅和疏水膠體二氧化硅；和/或所述增甜劑選自阿斯巴甜、糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜葉菊(stevia)、奇甜蛋白(thaumatin)等。(8)根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)的方法，其中向所述第一組合物和所述第二組合物加入相同的賦形劑。(9)根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)的方法，其中向所述第一組合物和所述第二組合物加入微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。(10)根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)的方法，其中所述劑型是片劑且其中沒有包衣應(yīng)用于步驟(c)的片劑上。(11)用于制備含有辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的方法，其中所述方法包括使用
直接壓縮。(12)根據(jù)前述條款的方法，其中所述方法還根據(jù)條款(1)至(10)中任一項(xiàng)進(jìn)行。(13)根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一組合物和所述第二組合物的提供不包含制粒步驟。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一組合物和所述第二組合物通過混合各個成分(組分)來制備。(14)劑型，其根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)的方法獲得。(15)根據(jù)前述條款的劑型，其中所述劑型是片劑，優(yōu)選雙層片。(16)劑型，其包含至少兩個單獨(dú)的隔室，其中一個隔室包含辛伐他汀且另一個隔室包含依澤替米貝，其中所述隔室呈直接接觸，且其中每個隔室分別構(gòu)成層。(17)根據(jù)前述條款的劑型，其中所述劑型是由兩個單獨(dú)的隔室組成、每個隔室構(gòu)成層的片劑，優(yōu)選雙層片。(18)根據(jù)前述兩項(xiàng)條款中任一項(xiàng)的劑型，其中不含抗氧化劑和/或氧吸收劑。(19)根據(jù)前述三項(xiàng)條款中任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型不含包衣層。(20)根據(jù)前述四項(xiàng)條款中任一項(xiàng)的劑型，其中所述至少兩層額外包含一種或多種賦形劑。(21)根據(jù)前述條款的劑型，其中所述賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、 潤滑劑、增甜劑、助流劑、調(diào)味劑和著色劑，其中所述劑型優(yōu)選包括選自條款(8)中所述的那些的賦形劑。(22)根據(jù)前述六項(xiàng)條款中任一項(xiàng)的劑型，其中所述兩層包含微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。(23)根據(jù)前述三項(xiàng)條款中任一項(xiàng)的劑型，其中一個隔室和另一個隔室包含相同類型的賦形劑。(24)根據(jù)前述八項(xiàng)條款中任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型是由兩層組成的片劑。(25)組合劑型，其包含存在于所述劑型的兩個單獨(dú)隔室中的辛伐他汀和依澤替米貝的組合，其用于預(yù)防或治療高膽固醇血癥，其中所述隔室呈直接接觸且其中每個隔室分別構(gòu)成層。發(fā)明詳述現(xiàn)在，通過優(yōu)選的實(shí)施方案和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述，然而，這些優(yōu)選的實(shí)施方案和實(shí)施例僅為了例證性目的而提出，不應(yīng)被理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法可提供具有多個隔室的劑型，尤其是雙層片， 其較已知的單隔室劑型、尤其是單層片更穩(wěn)定。穩(wěn)定性的增加是意料之外的，因?yàn)閮煞N組合的活性物質(zhì)辛伐他汀和依澤替米貝并未在預(yù)制劑(preformulation)穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示不相容性。不希望受限于任何理論，目前假定，已知劑型中依澤替米貝與辛伐他汀不相容性的理由是在共處理過程中、尤其在壓縮過程中、并且最后在最終劑型中活性化合物之間不希望的相互作用的放大。有利的是，根據(jù)本發(fā)明的方法允許提供含有辛伐他汀和依澤替米貝且并不需添加抗氧化劑的穩(wěn)定的劑型。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法不一定必須在惰性氣氛下進(jìn)行以提供穩(wěn)定產(chǎn)品，而是可在存在空氣下進(jìn)行，因此所述方法更簡單進(jìn)行且成本更低。進(jìn)一步，根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選包括直接壓縮步驟。這能夠避免使用允許用于配制溶劑敏感性藥物的溶劑 (例如水)。而且，直接壓縮是最快的且最具成本效益的片劑制備方式。
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本發(fā)明涉及用于制備劑型的方法，所述方法包括提供第一組合物和第二組合物的步驟(方法的步驟a)和b))。該組合物可用已知方法、通過將組合物的成分混合或任何其它用于制備適用于片劑壓縮的混合物的方法(例如濕法制粒、干法制粒、擠壓/滾圓)來制備。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)行組合物各成分的混合?；旌暇哂羞@樣的優(yōu)勢，即這與其它方法如濕法制粒或干法制粒、擠壓/滾圓相比更快且勞動密集性更低。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的制備或組合物的提供各自不含制粒步驟。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選呈固體形式，包括片劑、膠囊(軟或硬膠囊)、囊片 (caplets)、錠劑和囊劑(sachets)。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選呈片劑形式。所述第一組合物或第一隔室優(yōu)選包含 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、 80mg、90mg 或 lOOmg、優(yōu)選 60mg、70mg、80mg 或 90mg、更優(yōu)選 70mg 或 80mg、最優(yōu)選 80mg 的劑
量的辛伐他汀。所述第二組合物或第二隔室優(yōu)選包含lmg、ang、5mg、7mg、10mg、iaiig、15mg或 20mg、優(yōu)選5mg、7mg、10mg或l^ig、更優(yōu)選7mg或10mg、最優(yōu)選IOmg的劑量的依澤替米貝。可向兩種組合物分別額外加入一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中優(yōu)選不加入抗氧化劑。一般而言，抗氧化劑是能夠減緩或預(yù)防其它分子氧化的分子。常用于穩(wěn)定含有辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的抗氧化劑是丁羥茴香醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥甲苯(BHT)和偏亞硫酸氫鈉。然而，使用抗氧化劑涉及致命缺點(diǎn)，因?yàn)榭寡趸瘎┛赏ㄟ^皮膚吸收，可貯存于體內(nèi)組織中并且被證明在濃度較高時有害。例如，BHT或BHA引起眼部和皮膚刺激并且對粘膜和上呼吸道具有刺激性。這些效應(yīng)可在溫和的刺激至嚴(yán)重的組織破壞之間變化。由使用抗氧化劑引起的另一個缺點(diǎn)是此類保護(hù)性化合物可導(dǎo)致形成降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物可又與它們被加入用以維持的活性物質(zhì)反應(yīng)。另外，優(yōu)選的是，如本文所述的組合物不含氧吸收劑。一般而言，此類氧吸收劑可選自市售可得的吸收劑例如濕度活化的氧吸收劑、紫外線-放射-活化的吸收劑、放射活化的吸收劑、微波-放射-活化的吸收劑、由活化過程的組合活化的吸收劑或沒有必要活化的吸收劑。市售可得的吸收劑的實(shí)例是Ageless (TM) (Mitsubishi Gas Chemical)、 ATCO (Standa Industry)、FreshPax(TM)(Multisorb Technologies) > O-Buster(TM)(Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co)、Biotika Oxygen Absorber (Biotika)等。關(guān)于抗氧化劑的如上所述的相同缺點(diǎn)和劣勢可與使用氧吸收劑相關(guān)，并且因此回避它們同樣是有益的。然而，通過使用本發(fā)明的方法，并不需要添加抗氧化劑和/或氧吸收劑。可以添加的適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、增甜劑、助流劑、調(diào)味劑和著色劑。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何填充劑。優(yōu)選的填充劑選自不同級別的淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠化淀粉、完全預(yù)膠化淀粉、纖維素如微晶纖維素或硅化微晶纖維素、甘露醇、赤蘚醇、乳糖如乳糖一水合物和無水乳糖、鈣如磷酸氫鈣、山梨醇和木糖醇，特別優(yōu)選的填充劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、乳糖一水合物和乳糖。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何崩解劑。優(yōu)選的崩解劑選自羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽(羧甲基醚纖維素鈉鹽，交聯(lián))、淀粉如羥乙酸淀粉鈉或玉米淀粉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)維聚酮)和低取代羥丙基纖維素，特別優(yōu)選的崩解劑選自羥乙酸淀粉鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何潤滑劑。優(yōu)選的潤滑劑選自硬脂酸、滑石、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鎂，特別優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何粘合劑。優(yōu)選的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、乙烯吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚維酮)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠粉、明膠、瓜爾膠、卡波姆如卡波普、聚甲基丙烯酸酯和淀粉， 特別優(yōu)選的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素和共聚維酮。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何稀釋劑。優(yōu)選的稀釋劑選自碳水化合物如單糖類如葡萄糖、寡糖類如蔗糖、無水乳糖和乳糖一水合物、以及糖醇類如山梨醇、甘露醇、赤醇和木糖醇，特別優(yōu)選的稀釋劑是山梨醇。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何助流劑。優(yōu)選的助流劑選自膠體二氧化硅、疏水膠體二氧化硅和三硅酸鎂如滑石，特別優(yōu)選的助流劑選自膠體二氧化硅和疏水膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何增甜劑。優(yōu)選的增甜劑選自阿斯巴甜、糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜葉菊、奇甜蛋白等。根據(jù)本發(fā)明，可以使用技術(shù)人員已知的任何調(diào)味劑和著色劑。前述的賦形劑可用于第一組合物和所述第二組合物，其中根據(jù)本發(fā)明，兩種組合物可優(yōu)選包含相同的賦形劑；然而，也可獨(dú)立地選擇每種組合物的賦形劑。另外優(yōu)選地，所述第一組合物和所述第二組合物包含微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。除步驟a)和b)以外，根據(jù)本發(fā)明的方法包括方法步驟C)。在方法步驟C)中，使用所述第一組合物和所述第二組合物形成至少兩個、優(yōu)選兩個單獨(dú)的隔室。換句話來說，可使用含有辛伐他汀或含有依澤替米貝的組合物(第一組合物)形成一個隔室，且可使用相應(yīng)另一個活性成分(第二組合物)形成另一個隔室。也可自由地選擇另外的(第三、第四等)組合物并且因此相應(yīng)的隔室。在本發(fā)明含義內(nèi)的術(shù)語“隔室”表示由藥學(xué)活性成分和任選的賦形劑、優(yōu)選以組分的均一混合物形式組成的劑型的一部分，其中不同隔室由至少活性成分類型不同的不同混合物組成。根據(jù)本發(fā)明，該活性成分為辛伐他汀和依澤替米貝。在每個隔室中，僅包含辛伐他汀和依澤替米貝中的一種活性成分類型。另外優(yōu)選地，劑型的隔室呈直接接觸并且不被隔室之間的另外賦形劑所分離。當(dāng)相應(yīng)地隔室之間不存在層時，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法提供了含有依澤替米貝和辛伐他汀的穩(wěn)定劑型。還優(yōu)選的是，每個隔室包含包括在整個藥物劑型中的各個活性成分的總量。這意味著使用所述第一組合物形成的隔室包含辛伐他汀的總量，并且使用所述第二組合物形成的隔室包含依澤替米貝的總量。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少兩個單獨(dú)的隔室、優(yōu)選兩個中的每個分別構(gòu)成層。特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，所述劑型是由兩個單獨(dú)的隔室組成的片劑，每個隔室構(gòu)成層。另外優(yōu)選地，沒有包衣應(yīng)用于步驟(C)的片劑上。通過進(jìn)行如上所述的本發(fā)明的方法，不需要采取措施以減少劑型與含氧環(huán)境之間的接觸。這些措施例如是應(yīng)用薄膜包衣， 其預(yù)防環(huán)境氣體進(jìn)入片芯中。在本發(fā)明的另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，方法在存在空氣下進(jìn)行。這意味著沒有必要在惰性氣氛下進(jìn)行方法，如上所述。本發(fā)明的制劑可通過眾所周知的技術(shù)方法制備，優(yōu)選地，該方法包括直接壓縮步驟、干法制粒和/或凍干。優(yōu)選地，將劑型的各層彼此壓縮，但是可以采用任何其他方法，例如片芯包衣、粉末分層或片芯/外膜(mantle)片劑壓縮。根據(jù)特別優(yōu)選的本發(fā)明的方法，將第二層壓縮到第一層上。在進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，該方法包括直接壓縮步驟。 相比于其它方法技術(shù)，直接壓縮具有這樣的優(yōu)勢，即其排除對溶劑例如水的需要，并且因此允許溶劑敏感性藥物的配制。而且，直接壓縮是直接壓縮是最快的且最具成本效益的片劑制備方式。為了進(jìn)行直接壓縮，優(yōu)選使用能夠壓縮多層片、特別是雙層片的壓片機(jī)。此類壓片機(jī)可以是任何實(shí)現(xiàn)以上標(biāo)準(zhǔn)的壓片機(jī)，優(yōu)選使用Riva雙層壓片機(jī)。為了制備本發(fā)明的片劑，可以在雙層壓片機(jī)中以眾所周知的雙層壓片方式壓縮第一組合物和第二組合物。然而， 對于第一片劑層，應(yīng)該小心不采用過度的壓縮力。優(yōu)選地，在壓縮第一片層期間所施加的壓縮力與在壓縮第一片層和第二片層期間所施加的壓縮力的比率的范圍為1 10至1 2。 例如，可以以4至SkN的中等壓力壓縮第一片層，而以10至20kN的壓力執(zhí)行第一層加第二層的主要壓縮。在雙層片壓縮期間，由于顆粒之間的距離引力(分子間作用力)和機(jī)械聯(lián)鎖而實(shí)現(xiàn)兩層之間足夠的鍵生成。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明方法而獲得的劑型，優(yōu)選片劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含至少兩個、優(yōu)選兩個分別含有辛伐他汀和依澤替米貝的單獨(dú)的隔室的劑型。上文已描述了各個隔室和用于形成隔室的組合物以及用于制備此類劑型的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于預(yù)防或治療高膽固醇血癥的組合劑型，其包含存在于劑型的兩個單獨(dú)的隔室的辛伐他汀和依澤替米貝的組合。在本發(fā)明的涵義內(nèi)，術(shù)語“組合劑型” 是指包含兩種藥學(xué)活性成分例如依澤替米貝和辛伐他汀的劑型。上文已描述了各個隔室和用于形成隔室的組合物以及用于制備此類劑型的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述隔室呈直接接觸和/或每個隔室分別構(gòu)成層，如本文所述。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型中不含抗氧化劑和/或氧吸收劑，如上文所述，且特別優(yōu)選地，該劑型不含包衣層。進(jìn)一步優(yōu)選地，該劑型額外包含一種或多種賦形劑，如上文所述。以下實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行舉例說明，但不旨在限制所附權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例參考實(shí)施例依澤替米貝和辛伐他汀混合物的預(yù)制劑相容性/穩(wěn)定性研究
權(quán)利要求
1.用于制備包含辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的方法，所述方法包括以下步驟a)提供含有辛伐他汀的第一組合物，b)提供含有依澤替米貝的第二組合物，以及c)形成包含至少兩個單獨(dú)的隔室的劑型，其中使用所述第一組合物或第二組合物形成一個隔室，且使用各個相應(yīng)的另一個組合物形成另一個隔室，其中所述隔室呈直接接觸，并且其中每個隔室分別構(gòu)成層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述劑型是由兩個單獨(dú)的隔室組成的片劑，每個隔室構(gòu)成層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)至(c)在存在空氣下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中所述第一組合物形成所述第一層，且所述第二組合物形成所述第二層，其中將所述第二層壓縮在所述第一層上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的方法，其中分別向所述第一組合物和所述第二組合物加入一種或多種賦形劑，并且其中不加入抗氧化劑和/或氧吸收劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)的片劑上不應(yīng)用包衣。
7.用于制備含有辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的方法，其中所述方法包括使用直接壓縮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中所述第一組合物和所述第二組合物的提供不包含制粒步驟。
9.劑型，其根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的方法獲得。
10.劑型，其包含至少兩個單獨(dú)的隔室，其中一個隔室包含辛伐他汀且另一個隔室包含依澤替米貝，其中所述隔室呈直接接觸，并且其中每個隔室分別構(gòu)成層。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中所述劑型不含包衣層。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的劑型，其中所述至少兩層額外包含一種或多種賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)的劑型，其中一個隔室和另一個隔室包含相同類型的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型是雙層片。
15.組合劑型，其包含存在于所述劑型的兩個單獨(dú)隔室中的辛伐他汀和依澤替米貝的組合，其用于預(yù)防或治療高膽固醇血癥，其中所述隔室呈直接接觸且其中每個隔室分別構(gòu)成層。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合劑型，其中所述組合劑型是雙層片。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，涉及用于制備含有辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的方法，所述方法包括提供含有辛伐他汀的第一組合物的步驟，提供含有依澤替米貝的第二組合物，并且形成包含至少兩個單獨(dú)的隔室的劑型，其中使用所述第一組合物或第二組合物形成一個隔室且使用另一個組合物形成另一個隔室。本發(fā)明還涉及用于制備含有辛伐他汀和依澤替米貝的劑型的方法，其中所述方法包括直接壓縮步驟。而且，本發(fā)明屬于通過該方法獲得的劑型，包含至少兩個單獨(dú)的隔室，其中一個隔室包含辛伐他汀且另一個隔室包含依澤替米貝。最后，本發(fā)明涉及組合劑型，其包含存在于劑型的兩個單獨(dú)隔室中的辛伐他汀和依澤替米貝的組合。
文檔編號A61K9/20GK102300561SQ200980155564
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者B·胡素-科瓦切維奇, J·凱爾克, M·奧馬爾, M·布爾雅克 申請人:力奇制藥公司