專利名稱：氮雜*酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥學領域使用的氮雜罩酮衍生物。這些化合物具有二酰甘油O-酰基轉移酶1型(在下文也稱為“DGAT1”)的抑制活性，并且用作治療和/或預防高脂質血癥、 糖尿病和肥胖癥的藥劑。
背景技術：
肥胖癥是一種病癥，在這種病癥中，缺乏鍛煉歷史、攝入過度能量、年齡變老等等導致能量失調，通常以中性脂肪(三酰基甘油，TG)的形式將多余的能量積累在脂肪組織中，由此增加體重和油脂質量。近年來，已經建立了與肥胖癥(涉及內臟油脂積聚)有關的代謝綜合癥成為上游危險因素的概念，包括糖尿病、脂沉積、高血壓癥等等的多個危險因素，并且制定了代謝綜合癥的診斷標準和治療指標(Journal of Japan Society for the Study of Obesity, Vol. 12, Extra Edition，2006)。由于代謝綜合癥引起動脈硬化、心血管病癥和腦血管病癥的增加，所以，人們已經認識到肥胖癥的治療對預防這些疾病的重要性。雖然認識到了需要治療肥胖癥的重要性，但是，現行的肥胖癥的藥物療法是極其有限的，由此需要具有更確定作用和很少副作用的新的抗肥胖藥物出現。在活體中，有兩種TG合成途徑a)磷酸甘油途徑，其存在于大部分器官中，并且導致全程(de novo)TG合成，和b)單酰甘油途徑，其主要涉及小腸吸收脂肪族酸。二酰甘油酰基轉移酶(DGATs，EC 2. 3. 1. 20)(其是膜結合的酶，存在于內質網中)催化兩種TG合成途徑所共有的TG合成的最后一步，也就是說，該反應將脂肪酰輔酶A的酰基轉移至1，2- 二酰甘油的 3 位，產生 TG (Prog. Lipid Res.，43. 134-176. 2004 和 Ann. Med.，36，252-261，2004)。 已經發現，DGATs包括DGATs 1和2的兩種亞型。在不同基因編碼的DGATs 1和2之間，在通稱或氨基酸水平上沒有顯著的同源性(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，95，13018-13023，1998 和JBC，276，38870-38876，2001)。人們認為，存在于小腸、脂肪組織、肝等等中的DGATl涉及脂質吸收；在脂肪細胞中的脂質積聚；和分別在肝、在小腸、脂肪細胞和肝中的VLDL分泌和脂質積聚(Ann. Med.，36，252-261，2004 和 JBC，280，21506-21514，2005)。考慮到 DGATl 的這些功能，預期DGATl抑制劑通過抑制小腸中的脂質吸收、脂肪組織和肝中的脂質積聚和自肝的脂質分泌來改善代謝綜合癥。為了進行DGATl的生理功能和針對DGAT 1的抑制活性的體內檢查，準備DGATl遺傳水平缺乏的DGATl敲除小鼠，并對其進行分析。結果，已經發現，DGATl敲除小鼠比野生型小鼠具有更小的油脂質量，并且對由于高油脂飲食所造成的肥胖癥、異常葡糖耐量、胰島素耐受性和脂肪肝有抗性(Nature Genetics，25，87-90，2000 和 JCI，109，1049-1055，2002)。 另外，據報道，在DGATl敲除小鼠中，能量消耗加快；另據報道，將DGATl敲除小鼠的脂肪組織移植到野生型小鼠中，可以使野生型小鼠對高油脂飲食所誘導的肥胖癥和異常葡糖耐量有抗性(JCI, 111，1715-1722，2003 和 Diabetes, 53,1445-1451，2004)。與此相反，據報道， 在脂肪組織中的DGATl超表達的小鼠中，由于高油脂飲食所造成的肥胖癥和糖尿病變得惡化(Diabetes，51，3189-3195，2002 和 Diabetes，54，3379-3386)。由這些結果可知，DGATl抑制劑可能是肥胖癥或與肥胖癥有關的II型糖尿病、脂沉積、高血壓癥、脂肪肝、動脈硬化、腦血管病癥、冠狀動脈病等等的有效治療藥物。具有DGATl抑制活性的許多化合物是已知的；然而，它們都具有與按照本發明實施方案的化合物不同的結構(例如，參見WO 2004/100881、W02006/044775和 W02006/113919)。氮雜罩酮衍生物公開在美國專利6，759，404中。在其中公開的化合物可以抑制 Αβ肽的形成，并由此防止形成淀粉狀蛋白在神經中的沉積。美國專利6，759，404沒有公開或建議將氮雜草酮衍生物可用于治療和/或預防高脂質血癥、糖尿病和肥胖癥。本發明概述提供具有DGATl抑制活性的氮雜罩酮衍生物是合乎需要的。本發明人進行了大量研究，開發了具有DGATl抑制活性的化合物。他們發現，按照本發明實施方案的化合物可有效作為具有DGATl抑制活性的化合物。具體地說，本發明涉及治療或預防高脂質血癥、糖尿病或肥胖癥的藥劑，其含有式 (I)所代表的化合物或其可藥用鹽作為活性組分
權利要求
1.式I的化合物
2.按照權利要求1的化合物，其中式I由式I-I代表
3.按照權利要求2的化合物，其中 R4是:
4.按照權利要求3的化合物，其中m是1；或其可藥用鹽。
5.按照權利要求4的化合物，其中p是0或LR1選自氯、氟和三氟甲氧基；或其可藥用鹽。
6.按照權利要求5的化合物，其中R2和R3結合在一起，形成氧代基；或其可藥用鹽。
7.按照權利要求6的化合物，其中R5選自叔丁氧基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基， 2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，5，6- 二氟-2-吡啶基，6-氯-3-氟-2-吡啶基和2，6- 二氟-3-吡啶基；或其可藥用鹽。
8.按照權利要求1的化合物，其中式I代表的化合物是{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3S))-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基} _4_氟苯甲酰胺； N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草_3_基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草_3_基}氨基)羰基]環丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代_2，3，4， 5-四氫-1H-1-苯并氮雜草-3-基}-1-[(3，3，3_三氟丙酰基)氨基]環丙烷甲酰胺； N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-6_氟吡啶-2-甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3， 5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-5，6_ 二氟吡啶-2-甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基} -6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -1- [3，5- 二(三氟甲基)芐基]-2，5- 二氧代-2，3，4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基} _2，6-二氟煙酰胺；N-{l-[({ (3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)芐基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氫-IH+ 苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}-6_氟煙酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-2_氟異煙酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4， 5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-{1_[ ({(3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)芐基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氫-1H—1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}-4_甲氧基苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-1-(三氟甲基)環丙烷甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基} _5_氟吡啶-2-甲酰胺；{1"[({ (3R)-1-[3，5- 二(三氟甲基)芐基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氫-IH+ 苯并氮雜草_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；N-{(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)芐基]_2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草-3-基}-1-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}環丙烷甲酰胺；[1-({[(3R)-1_(聯苯-4-基甲基)-2，5_ 二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基]氨基}羰基)環丙基]氨基甲酸叔丁基酯；[1- ({[ (3S))-1-(聯苯-4-基甲基)-2，5- 二氧代-2，3，4，5-四氫-IH+苯并氮雜罩 -3-基]氨基}羰基)環丙基]氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3S))-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-2， 5- 二氧代-I-W-(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-2_氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3S))-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基) 芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}_2_氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜.罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-2，4，5_三氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-144-(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}-4_甲氧基苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}吡啶_2_甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}-4_氟苯甲酰胺；4-氯-N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-144-(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3， 4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}-1_(三氟甲基)環丙烷甲酰胺；N-{(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫_1Η_1_苯并氮雜罩-3-基}-1-[3，3，3-(三氟丙酰基)氨基]環丙烷甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基} -1，3-噻唑-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -2，5- 二氧代-I- [4-(三氟甲氧基)芐基]_2， 3,4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基} -6-氟吡啶-2-甲酰胺； N- {1-[ ({(3R) -2，5- 二氧代-1- W-(三氟甲氧基)芐基]_2，3，4，5-四氫-IH+苯并氮雜蕈-3-基}氨基)羰基]環丙基}-5，6_ 二氟吡啶-2-甲酰胺；6-氯-N-{l-[({(3R)-2， 5- 二氧代-I-W-(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基} -3-氟吡啶-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -2，5- 二氧代-1- [4-(三氟甲氧基)芐基]_2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草-3-基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺； {l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)-芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；{1-[({1-[3，5_ 二(三氟甲基)芐基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)芐基)-7-氟-2-氧代-2，3， 4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺；Ν-[1-({[1-[3， 5-二(三氟甲基)芐基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5_四氫-1H-1-苯并氮雜罩-3-基]氨基}羰基)環丙基]-1-(三氟甲基)環丙烷甲酰胺；Ν-[1-({[1-[3，5-二 (三氟甲基)芐基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5_四氫-1H-1-苯并氮雜罩 -3-基]氨基}羰基)環丙基]苯甲酰胺；{1-[({1-[3，5_ 二(三氟甲基)芐基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草_3_基}氨基)羰基]環丙基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜蕈 _3_基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺(對映體A) ；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基) 芐基]-2-氧代_2，3，4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基} _4_氯苯甲酰胺；{1-[({2_氧代-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩 _3_基}氨基)羰基]環丁基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({2_氧代-1- -(三氟甲氧基) 芐基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環戊基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({7-氟-2-氧代-144-(三氟甲氧基)芐基1-2,3,4,5-四氫-IH+苯并氮雜罩-3-基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺；和Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)芐基)-6-氯-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜蕈-3-基}氨基)羰基]環丙基} -1，3-噻唑-2-甲酰胺；{1- [ ({(3R)-1-[3，5- 二 (三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草_3_基}氨基)羰基]環丁基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氫-1H-1-苯并氮雜罩_3_基}環丁基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺； N-{1_[ ({(3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)芐基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氫-IH+ 苯并氮雜罩_3_基}氨基)羰基]環丁基}-4_氟苯甲酰胺。
9.DGATl抑制劑，其含有化合物或藥學活性組分，或其可藥用鹽。
10.治療和/或預防高脂質血癥、糖尿病或肥胖癥的藥物，其包含作為活性組分的權利要求1至8的任一項的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)代表的化合物其中R1代表氫原子等等；R2和R3代表氫原子等等；R4是式(II)代表的基團R5代表可以被鹵素等等取代的苯基；m是1至3的整數；p是0至4的整數；或其可藥用鹽。
文檔編號A61K38/00GK102282158SQ200980154619
公開日2011年12月14日 申請日期2009年10月26日 優先權日2008年11月14日
發明者H·瓦塔納貝, K·D·戴克斯特拉, 佐佐木康裕, 岡本收, 常名英毅 申請人:Msd K.K.公司, 默沙東公司