表面有紋理的移植物的制作方法

專利名稱：表面有紋理的移植物的制作方法
技術領域：
本裝置和方法涉及可移植裝置或假體領域，尤其涉及包括治療性表面涂層的裝置。關于提交在壓縮磁盤上的“序列表”、表格或計算機程序表附錄。不適用
背景技術：
通過氣囊血管成形術打開患病血管之后，常將藥物洗脫支架用于冠狀動脈血管成形術程序中，以維持血管張開的直徑并降低血管因稱為再狹窄的過程而再次變窄的風險。 這種類型的支架通常由可徑向張開的支架體例如金屬支架體構成，其外表面由含有藥物的聚合物涂層包被，其中抗再狹窄藥物在幾周至數月的周期從所述涂層洗脫。將支架以收縮狀態放入導管氣囊上的靶血管位點。當氣囊膨脹打開血管的變窄部位時，置于氣囊上的支架張開擠壓血管壁以在所述血管中展開。在該支架張開時，支架涂層暴露于徑向壓迫，并可能破碎，將剝落的涂層材料釋放到血流中。足夠大小的剝落的碎塊能充當血凝結位點，引起栓塞。之前解決該問題的工作涉及增加涂層與移植物的粘附，試圖使剝落最小化。增加粘附的一個方法是使移植物的表面變糙或有紋理，如在美國專利第6，805，898號和第 7，335，314 號(Wu et al.)、美國專利第 6，913，617 號(Reiss)和 WO 08/027872 中所述。然而，當醫療移植物遭受足夠的結構形變時，剛性和半剛性的涂層必然破裂并以碎片、纖維或線狀剝落，引起臨床并發癥的風險，例如栓塞、血流中斷/阻塞和血塊。例如，在包被有細絲的血管支架觀察到該問題，其通常在遞送至預選的移植位點之后張開。當將兩個支架以重疊或并列形式移植時，觀察到相關問題，其中所述支架之間的接觸使一個或兩個支架的涂層損壞。因此，簡單增加涂層與醫療移植物表面的粘附顯然不能完全解決剝落、移位和涂層栓塞的問題。發明概述以下描述和說明的方面和其實施方案意思是示例性的和說明性的，而非限制范圍。一方面，本發明提供了用于引入個體體內以產生有益效果的可徑向張開的裝置。 所述裝置包括涂層和與處理位點處組織接觸的上表面。所述上表面包括一個或多個紋理部件，所述紋理部件被設計為與涂層相互作用，并由于所述裝置在治療位點處的徑向張開所述紋理部件引起所述涂層碎片從所述上表面剝落。產生的碎片太小而不會引起血栓和/或栓塞。本發明裝置的紋理部件控制涂層碎片的大小。而且，所述裝置的紋理部件控制碎片的形狀。此外，紋理部件還控制碎片的數量。在一個實施方案中，本發明的紋理部件包括一個或多個凸部和/或一個或多個凹部和/或一個或多個平部。此外，所述凸部包括控制涂層中的應力斷裂起始和傳遞的應力梯級。下面本發明的詳細描述使本發明的這些和其它目的和特征更清楚。附圖簡要說明圖IA和IB顯示絲上的示例性的紋理表面。圖2A顯示具有伸出涂層的凸部的示例性的紋理部件。圖2B顯示涂層碎片隨表面形變而脫落。圖3A顯示示例性的紋理部件，其中涂層覆蓋凸部。圖:3B顯示隨表面形變而發生的應力斷裂。圖3C顯示涂層碎片隨表面形變而脫落。圖4A顯示示例性的紋理部件，其中涂層覆蓋凹部。圖4B顯示隨表面形變而發生的應力斷裂。圖4C顯示涂層碎片隨表面形變而脫落。圖5A-5D顯示同時具有凸部和凹部的示例性的紋理部件。圖6A和6B顯示涂層碎片隨表面形變從凸部-和-凹部紋理部件脫落。圖7A和7B顯示附著于凸部-和-凹部紋理部件的涂層碎片隨表面形變的反應。圖8A-8D顯示凸部和凹部紋理部件，其在凸部之間包括升高的平部。圖9A顯示紋理部件穿透細胞膜和細胞。圖9B顯示脫落的涂層碎片通過紋理部件被組織捕獲。
發明的詳細描述在公開和描述創造性裝置和方法之前，應當理解本發明并非限制于支架或其類似物，其本身可以改變。還應當理解，本文所用的專業術語僅為描述具體實施方案的目的，并非意圖限制。本裝置和方法涉及諸如支架的血管移植物和制造這種裝置的方法，所述支架具有控制可從移植物分離的涂層材料碎片的大小和形狀的表面紋理。所述裝置和方法對于控制源自剛性和半剛性涂層的涂層碎片的大小和形狀尤其有用，所述剛性和半剛性涂層在結構形變之后最傾向于破裂并從醫療移植物表面剝落。參照附圖可以更好地理解所述裝置和方法。相似的部件用相同的旁注數字指示。定義如本文所用，術語“醫療移植物”或“移植物”是指適用于植入哺乳動物個體體內的支架、針狀物、螺釘、板、網狀構造、矯治器、RFID標簽、起搏器、胃束帶/箍、整形移植物或其它裝置。示例性的移植物是可張開的血管支架。如本文所用，“紋理部件”或“紋理元件”是可以根據形狀、體積、面積和/或尺寸來界定的表面紋理中的分散的表面區域。如本文所用，術語“凹部”是指形成一部分紋理部件的凹陷、凹進、槽或向裝置下表面的特征延伸。如本文所用，術語“凸部”是指形成一部分紋理部件的突起、隆起、高處或向裝置上表面的特征延伸。如本文所用，術語“相對無紋理的”，當它應用于附于醫療移植物表面的涂層區域時，是指凹部至凸部高度少于紋理區凹部至凸部高度的20%，優選少于10%的紋理部件。如本文所用，術語“剝落(flake) ”或“剝落(flake off) ”是指例如隨結構形變或處理，涂層的一部分(即碎片)從醫療移植物的表面脫落、釋放或分離。取決于涉及的特定醫療移植物和涂層，可以依賴這種剝落來產生預期的治療性效應，或者這種剝落可以是在特定醫療移植物使用特定涂層材料的非預期的或不可避免的結果。如本文所用，術語“破裂”、“開裂”和“斷裂”意即在受到結構形變或處理的醫療移植物的剛性或半剛性涂層中，應力斷裂的起始和/或傳遞過程。使用應力梯級可以在涂層的預選位點處促進破裂和開裂。如本文所用，“應力梯級”是與涂層的醫療移植物的表面有關的部件，其將結構形變的應力集中在涂層中的特定位置，從而引起從該位置起始和傳遞破裂或開裂。如本文所用，術語“結構形變”是指醫療移植物表面的扭曲、彎曲、拉伸、撓曲或其它物理變化，這能引起剛性或半剛性涂層的至少一部分從所述表面分離。如本文所用，當指涂層時，術語“剛性或半剛性”意即廣泛地包括相對無彈性的涂層，因此在結構形變期間涂層的支架徑向張開或沿著其徑向軸或縱軸形變時，所述涂層可以斷裂和剝落。表面有紋理的移植物本發明的第一方面是用于引入個體體內以產生有益效果的表面有紋理的移植物。 在一個實施方案中，所述移植物是按照可徑向張開的支架的公知構造，具有由可張開的互相連接的元件形成的主體的支架，所述原件例如金屬或聚合物線或絲。例如，通過激光切割圓柱形金屬或聚合物管形成這種支架。在下面描述的附圖中，所示的結構意圖表示組成支架的單個絲或元件的一部分。這種絲結構具有當展開支架時與血管壁接觸的上表面、端面和在展開狀態下形成一部分支架內表面的下表面。應當理解，所述結構還可以表明移植物的其它表面元件。根據該背景，圖IA顯示支架絲10的一部分，其與其它互相連接的絲一起組成支架主體。所述絲具有形成一部分支架外表面的第一上表面12、形成一部分支架內表面的第二下表面15 (虛線箭頭)以及一個或多個端面14。應當注意，如果所述移植物是血管支架，則第二表面可以與血管腔中存在的血液接觸。絲10的第一表面12具有的紋理包括被設計成與應用在所述絲上的涂層(在隨后的附圖中顯示)相互作用的一個或多個分散的紋理部件16。這些紋理部件可以覆蓋絲表面的全部或僅覆蓋一部分，并且可以以網格形式(

圖1A)、蜂巢形式(圖1B)或其它構造來排列，所述其他結構優選允許紋理部件16高密度地聚集在絲10的上表面12上。紋理部件的示例性規則形狀包括但不限于，長方形、六邊形、幾何形、魚鱗形、阿基米德形、菱形、十字交叉形、數學模擬形等。本發明還使用紋理部件的不規則形狀，包括但不限于不能通過數學定義或表征的形狀。下面進一步描述其它紋理部件。為了方便，用相同的旁注數字指示相似的部件。具有凸部或凹部的紋理部件控制剝落圖2A、3A和4A顯示了包括凸部和/或凹部的紋理部件的數個實施方案的橫截面側視圖。在所有這些圖中，絲20的上表面22與通常由圖形上面區域代表的機體組織對接觸。在圖2A和3A中，具有寬度(W)的分散的紋理部件沈、27由從所述絲上表面伸出的凸部觀、四界定。在圖4A中，具有寬度(W)的紋理部件30由所述絲表面中的凹部32界定。 如果所述紋理部件為不規則形狀，則將寬度(W)定為凸部或凹部之間最寬的尺寸。在兩種情況中，視情況而定所述紋理部件還可以包括位于凸部或凹部之間的平部區；34。所述平部區可以基本上是無紋理的，或可以具有其它紋理，以增加涂層36的粘附，這在圖中將進一步闡述。如圖2A、3A和4A所示，所述凸部的高度或所述凹部的深度進一步界定了所述紋理部件的高度(H)。由于紋理部件可受絲表面(即平部)和邊緣的凸部或凹部的限制，并且僅需要對植入接觸的機體組織開放，因此所述紋理部件還界定了容積(V)，一部分或所有的所述容積由涂層材料填滿。如果紋理部件沈、27由凸部觀界定，則一個或多個凸部的至少一部分可以伸到涂層以上(圖2A)或由涂層覆蓋(圖3A)。如果紋理部件30由凹部32界定，則涂層最早覆蓋所述凹部(圖4A)。由凸部和凹部界定的紋理部件就涂層粘附和剝落控制而言提供數個優點。首先， 所述紋理部件可以增加涂層與移植物表面的粘附，進而減少涂層隨表面形變而剝落。第二， 所述紋理部件可在移植物表面引入應力梯級，使得如果或當移植物表面結構形變的量變得足以克服至少一部分所述涂層與所述移植物表面的粘附時，紋理部件控制從移植物表面剝落的涂層碎片的大小、形狀和數量。這種表面變形通常由于血管支架在移植位點處的徑向張開而發生。在隨后的圖中示例了紋理部件控制涂層碎片的大小、形狀和數量的方式，其中相似的結構由上面用到的相同的旁注數字表示。如圖2A所示，如果紋理部件沈由伸到涂層 36以上的凸部觀界定，則如圖2B所示，釋放的涂層碎片38的大小、形狀和數量由所述紋理部件的尺寸預定。如圖3A所示，如果紋理部件27由涂層36覆蓋的凸部四界定，則所述凸部作為應力梯級起作用，以控制涂層中的應力斷裂44的起始和傳遞(圖:3B)，這引導涂層碎片40沿著源自所述凸部的應力斷裂44剝落(圖3C)。如圖4A所示，如果紋理部件30由凹部32界定，則所述凹部作為應力梯級起作用， 以控制涂層中的應力斷裂46的起始和傳遞(圖4B)，這引導涂層碎片42沿著應力斷裂剝落 (圖4C)。所述涂層可以脫落而將一小部分涂層48留在凹部中或完全脫落而包括凹部中的那一部分涂層。具有凸部和凹部的紋理部件控制剝落用于控制涂層剝落的特定類型的紋理部件包括凸部和凹部。如圖5A所示，這種紋理部件52由絲50的第一表面58中的凹部56側翼的凸部M界定。這些凸部和凹部充當應力梯級(虛線箭頭)，以控制涂層剝落。同之前一樣，所述紋理部件包括平部60，其可以是相對無紋理的或可以包括其它紋理以增加涂層的粘附。每個紋理部件可以用凸部之間測量的寬度(W)和凸部頂部與凹部底部測量的高度(H)來描述。如上所述，所述絲的第一表面可以在一部分第一表面上具有一個或多個鄰近的紋理部件，或可選擇地，所述第一表面可以由這類部件基本或全部覆蓋。圖5C和5D示例了應用剛性或半剛性涂層72，74之后位于絲70第一表面68上的紋理部件64，66。所述涂層與凸部78和凹部80之間的平部76接觸，填滿或部分填滿所述凹部，并與所述凸部內表面的至少一部分接觸。涂層的厚度可以使得凸部由涂層覆蓋，如圖 5C所示，或使得一個或多個凸部的至少一部分伸到涂層以上，如圖5D所示。盡管圖5A和 5C示例了分離的紋理部件52、64、66，但是絲表面可以具有多個紋理部件是顯而易見的，如之前的圖中所示。使用與圖5A中所用的相同的旁注數字指示相似的部件，圖5B示例涂層84中應力斷裂82的起始和傳遞，這是由凸部-和-凹部類型的紋理部件52所引入的諸多應力梯級的結果。圖6A和6B示例了具有預定大小和形狀的涂層86，88的碎片可從凸部-和-凹部類型的紋理部件90脫落的實施方案，通常如圖5A所示。應當理解，涂層碎片可從本文并未具體示例紋理部件脫落的其它實施方案也包括在本發明范圍內。當絲94第一表面92的結構形變在涂層上產生足以克服與表面92的粘附的結構形變時，釋放發生。涂層可以脫落而將相對小部分的涂層89留在紋理部件的一個或多個凹部96 (例如，圖6A所示的凹部)的全部或一部分中，或完全脫落(如圖6B所示)。如果有的話，殘留在凹部中的涂層的量與剝落的涂層的量比較是相對少的。圖7A和7B進一步示例了隨著絲100的第一表面104的形變所產生的特定形式的應力，涂層112和凸部-和-凹部-紋理部件102之間相互作用的實施方案。在圖7A中， 由箭頭指示，以向下的方向拉動所述絲的末端，拉動紋理部件的凸部106遠離涂層112。隨著應力增加，所述涂層變得僅附于紋理部件的平部110部分，并如圖6A和6B所示最終脫落。例如可在插入血管并隨后在血管位點徑向張開之后的支架的表面處發現本類型的表面形變以及由所述形變引起的應力。
在圖7B中，由箭頭指示，以向上的方向拉動絲100的末端，向(即向內)涂層112 推動紋理部件的凸部。隨著所述絲第一表面104處的形變量增加，涂層112最初可以由于向內移動的凸部106而被夾緊和滯留。然而，隨著形變增加，由紋理部件界定的空間(即體積)變得不足以容納起初應用在所述絲表面上的涂層的量，并且如圖6A和6B所示，涂層碎片最終脫落。例如可在插入血管并隨后在血管位點徑向張開之后的支架的支柱或可延展的鉸鏈中發現本類型的表面形變以及由所述形變引起的應力。具有升高的平部區的紋理部件本紋理部件的另一個變形提供了適于保持涂層捕獲區的橫截面形狀，以進一步降低剝落和脫落。圖8A-8D示例了示例性的紋理部件。如之前的圖所示，顯示紋理部件116、 118、120排列在血管支架絲122的表面上。同之前一樣，所述紋理部件包括位于較低平部區側翼的凸部或凸部和凹部。然而，圖8A-8D所示的實施方案包括位于較低平部區側翼的凸部或凸部和凹部，并進一步通過其他升高的平部區連接。例如，圖8A顯示具有位于較低平部區128側翼的高度為H的凸部124，126的紋理部件116，其凸部進一步通過升高的平部區130連接。產生的紋理部件的橫截面在較低平部區1 (即Wl)處比升高的/較高的平部區130 (即W》處寬，使得部分涂層132 (顯示填充一個或多個紋理部件的至少一部分)保持在適當的位置且不容易從紋理部件脫落。圖8B所示的實施方案與圖8A所示的實施方案相似，除了紋理部件橫截面的形狀不同。例如，在圖8A中，紋理部件的一側134基本上是垂直的，另一側136向內與涂層142 部分成一定角度。相反，如圖8B所示，紋理部件118的兩側138，140都向內與涂層部分成一定角度。注意，圖8A和8B共有的部件用相同的旁注數字指示。圖8C顯示具有升高的平部區142的紋理部件，其與與圖8A和8B所示的紋理部件相似，但還包括位于較低平部區148側翼的凹部144，146，如參照圖5A-7B所述。所述紋理部件的至少一側和任選地兩側150，152可以分別如圖8A和8B所示向內與涂層巧4部分成一定角度。而且，一側也可以是垂直的，如圖8A所示。如果紋理部件包括升高的平部區，則涂層的至少一部分可以在升高的平部以下， 如圖8A-C所示，或涂層的至少一部分可以在升高的平部以上，如圖8D所示。注意，圖8C和 8D使用相同的旁注數字，除了在圖8D中，位于升高的平部142以上的涂層155層被單獨指示。如果涂層水平在升高的平部水平以下，則最大程度降低剝落；然而，當涂層水平在升高的平部水平以上時，其與諸如血管壁的機體組織之間的接觸被最大化。注意，由于應力斷裂可以從紋理部件引入的各個應力梯級通過涂層傳遞，因此位于升高的平部以上的涂層部分仍可受控剝落(參見例如圖5B)。紋理部件的設計這樣設計紋理部件當移植物表面不經歷結構形變時，所述紋理部件容納涂層，并且當移植物的表面經歷足以克服移植物的涂層與有紋理表面之間的粘附的結構形變時，釋放具有受控大小和形狀的涂層碎片。具體而言，移植物表面的結構形變使斷裂線在紋理部件中的凸部和/或凹部產生的應力梯級位點處傳播，引導涂層沿著斷裂線破裂成碎片。由此釋放的涂層碎片的大小和形狀受預選的尺寸，尤其是紋理部件的寬度(W)的控制。下面的描述涉及在選擇用于特定應用的表面紋理部件中考慮的設計參數。紋理部件的設計參數
紋理部件的設計參數通常可以歸為幅度參數、空間參數或混合參數，但是這種分類意圖是描述性的而非限制性的。幅度參數主要涉及紋理部件的深度或高度(H)。空間參數主要涉及紋理部件在絲表面上的排列(例如，密度和接近性)。混合參數涉及幅度參數和空間參數兩者。某些參數對于最大化涂層與移植物表面的粘附可以是更重要的，而其它參數對于控制剝落碎片的數量和/或大小可以是更重要的。表1中列出了用于設計紋理部件的優選的設計參數。該表提供了每個參數的簡單描述，它的常見符號/縮寫、在二維或三維空間中的基準或適用標準以及默認單位。指出的表面粗糙度參數可以用任何合適的裝置測量并可以用任何合適的軟件進行計算。示例性的裝置是適于Manning Probe Image I^rocessor (SPIP )使用的顯微鏡，如由Image Metrology A/S (H0rsholm,Denmark)所銷售的。SPIP 使用來自電子顯微鏡、干涉顯微鏡和光學顯微鏡的圖像給出詳細的表面特征。SPIP 參數納入了 European 8CR Project掃描隧道顯微鏡方法所推薦的粗糙度和顯微硬度測量結果(Bartato et al. (1995))以及其它標準。表1 選擇紋理部件的參數
權利要求
1.用于引入個體體內以產生有益效果的可徑向張開的裝置，所述裝置包括 涂層；以及與治療位點處的組織接觸的上表面；其中所述上表面包括一個或多個紋理部件，所述紋理部件被設計為與所述涂層相互作用，并由于所述裝置在所述治療位點處的徑向張開所述紋理部件引起所述涂層的碎片從所述上表面剝落。
2.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件控制所述碎片的大小。
3.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件控制所述碎片的形狀。
4.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件控制所述碎片的數量。
5.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件包括一個或多個凸部。
6.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件包括一個或多個凹部。
7.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件包括一個或多個凸部和凹部。
8.如權利要求5所述的裝置，其中所述凸部包括應力梯級。
9.如權利要求8所述的裝置，其中所述應力梯級在所述涂層中控制應力斷裂的起始和傳遞。
10.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件包括一個或多個平部。
11.如權利要求1所述的裝置，其中所述紋理部件包括一個或多個凸部、凹部和平部。
12.如權利要求1所述的裝置，其中所述碎片太小而不會引起血栓。
13.如權利要求1所述的裝置，其中所述碎片太小而不會引起栓塞。
全文摘要
描述了用于控制涂層碎片從醫療移植物剝落和改善來自這類涂層的治療劑的遞送的裝置和方法。
文檔編號A61F2/82GK102300518SQ200980153273
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月4日 優先權日2008年11月6日
發明者F-S·陳, S-H·蘇, 德巴施斯·杜塔 申請人:生物傳感器國際集團有限公司