專利名稱：含有曲普坦化合物和木糖醇的液體醫藥組合物的制作方法
含有曲普坦化合物和木糖醇的液體醫藥組合物
技術領域：
本發明涉及水性液體醫藥組合物，其包含至少一種曲普坦(triptan)化合物以及木糖醇(xylitol)。所述組合物不表現出曲普坦化合物固有的苦味且比包含其它多元醇的組合物明顯更穩定。本發明還涉及一種制備所述組合物的方法以及通過施用所述組合物而進行治療的方法。
背景技術：
偏頭痛是這樣一類頭痛，其是偶發性頭痛的嚴重、極度衰弱且通常單側的形式，其發作之前可能有先兆且常常與神經以及胃腸癥狀相關，所述神經以及胃腸癥狀例如為惡心、嘔吐、腹瀉、光敏感(畏光)、聲音敏感(懼音癥)以及氣味敏感(懼嗅癥)；睡眠障礙以及抑郁癥。若不治療，則偏頭痛發作可持續4至72小時。目前，偏頭痛治療分為預防性治療或頓挫性治療(abortive treatment)。根據頭痛的出現率以及嚴重程度以及其相關癥狀，對偏頭痛患者進行各種治療。預防性治療可降低偏頭痛的出現率且包含非類固醇消炎劑(non-steroidal anti-inflammatory agent)、 腎上腺素激導性β阻斷劑(andrenergic beta-blocker)、鈣通道阻斷劑(calcium channel blocker)、三環抗抑郁劑(tricyc 1 ic antidepressant)、選擇性血清素再吸收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitor)或抗11 厥齊[J (anticonvulsant)。對于偶爾偏頭痛，使用頓挫性治療。所述頓挫性治療消除開始出現偏頭痛后的頭痛以及任何相關癥狀或降低頭痛以及任何相關癥狀的嚴重程度。頓挫性治療包含血清素受體促效劑(serotonin receptor agonist)或基于麥角胺的化合物或提供止痛作用的化合物。“曲普坦”或“曲普坦化合物”是色胺衍生物家族，其通常用作治療偏頭痛以及叢集性頭痛的急性發作的頓挫性藥物。其作用一般歸因于其與顱血管中的血清素 (serotonin) 5-HT1B以及5-HT1D受體的結合(引起所述血管收縮)以及隨后抑制促發炎性神經肽釋放。以許多劑型向患者提供經口施用的醫藥組合物，所述劑型包括固體形式，諸如膠囊(硬膠囊或軟膠囊)或片劑(未包衣或包衣)；以及液體形式，諸如溶液、乳液或懸浮液。 以固體形式施用的醫藥組合物通常供整吞。兒童、老年人以及許多其它人(包括殘疾人或喪失活動能力的患者)通常吞咽片劑或膠囊有困難。在這些情形下，需要提供呈咀嚼固體形式或液體形式的藥物。對于許多患者(包括兒科以及老年患者)，液體口服劑型由于其易于吞咽而優于咀嚼劑型。另外，若劑量更易攝取，則患者可更傾向于遵守其藥物說明書。與口服液體劑型相關的常見問題是(如在曲普坦的情況下)其中所含的有效藥劑成份(active pharmaceutical ingredient ；API)的味道通常令人不愉快。當調配吞咽片劑或膠囊時，不需要考慮曲普坦的不愉快的味道或苦味，因為這些劑型在口中的時間很短， 以致藥劑味道可容易地被片劑上的外包衣掩蔽。在口服液體調配物的情況下，曲普坦的令人不愉快的味道必須通過向組合物中添加甜味劑來掩蔽。然而，這些甜味劑并不總是完全有效隱藏API的難吃的味道。 然而，如人類用藥品注冊技術要求國際協調會(International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use ；ICH)的穩定性準則中所建議，一些對于光以及/或氧化不穩定的API (如曲普坦)當存在于需要在不利溫度以及濕度條件下長期儲存的液體醫藥組合物中時尤其不穩出乎意料的是，我們現已發現木糖醇使包含曲普坦的液體組合物穩定，因此其是最合適的甜味劑(sweetening agent) 0此外，木糖醇的存在使得不必要使用液體組合物中所用的任何其它常見賦形劑，諸如濕潤劑(wetting agent)、增溶劑(solubilizing agent)、±曾稠劑(thickening agent)、著色劑(colorant agent)、緩沖劑(buffering agent)以及尤其是防腐劑(preservative agent) 0這使得這些組合物不僅適用于經口施用，而且適用于腸胃外施用。木糖醇具有以下結構
權利要求
1.一種水性液體醫藥組合物，其包含a)至少一種曲普坦化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，以及b)木糖醇。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述曲普坦化合物由以下化合物所構成的組中選出舒馬曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、其醫藥學上可接受的鹽或水合物以及其混合物。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述曲普坦化合物為阿莫曲普坦、其醫藥學上可接受的鹽或水合物。
4.如權利要求1至3中任一項所述的組合物，其中a)所述曲普坦化合物的總量以所述組合物的總重量計在0.01重量％至1重量％的范圍內。
5.如權利要求4所述的組合物，其中a)所述曲普坦化合物的總量以所述組合物的總重量計在0. 05重量％至0. 5重量％的范圍內。
6.如權利要求1至5中任一項所述的組合物，其中b)木糖醇的總量以所述組合物的總重量計在10重量％至60重量％的范圍內。
7.如權利要求6所述的組合物，其中b)木糖醇的總量以所述組合物的總重量計在25 重量％至55重量％的范圍內。
8.如權利要求1至7中任一項所述的組合物，其以所述組合物的總重量計包含i)0.05重量％至0. 5重量％的a)至少一種曲普坦化合物，ii)25重量％至55重量％的幻木糖醇，iii)余量的水，補足至100重量％。
9.如權利要求8所述的組合物，其以所述組合物的總重量計包含i)0.05重量％至0. 5重量％的阿莫曲普坦、其醫藥學上可接受的鹽或水合物，ii)25重量％至55重量％的幻木糖醇，iii)余量的水，補足至100重量％。
10.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含c)芳香劑。
11.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物的PH值在3.0至7. 0的范圍內。
12.—種制備如權利要求1至11所述的組合物的方法，其包括以下步驟a.將一定量的至少一種曲普坦化合物、其醫藥學上可接受的鹽或水合物溶解于水或主要包含水的溶液中，以形成水性液體曲普坦組合物，以及b.將木糖醇與所述水性液體曲普坦組合物以及可任選的芳香劑組合，從而形成水性液體醫藥組合物。
13.如權利要求1至11中任一項所述的組合物，其用于治療或預防偏頭痛以及/或叢集性頭痛。
14.如權利要求1至11中任一項所述的組合物用于制造供治療或預防偏頭痛以及/或叢集性頭痛的藥劑的用途。
15.一種治療罹患偏頭痛以及/或叢集性頭痛的個體的方法，其包括向所述個體施用有效量的如權利要求1至11中任一項所述的組合物。
16.木糖醇用于改善曲普坦的穩定性的用途。
全文摘要
本發明提供一種水性液體醫藥組合物，其包含a)至少一種曲普坦化合物、其醫藥學上可接受的鹽或水合物，以及b)木糖醇。
文檔編號A61K31/4045GK102264395SQ200980152087
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月15日 優先權日2008年12月22日
發明者佩雷·吉羅·科利, 安東尼·馬索·卡沃內利, 貝戈尼亞·杜阿爾特·洛佩斯 申請人:奧米羅有限公司