專利名稱：用于將物質遞送到口腔中的遞送系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種在口腔內使用的遞送系統，該系統包括用于生物活性物質的載體。
背景技術：
已知許多問題與吞咽藥物并通過胃腸道系統的藥物的經口遞送有關。經口遞送的一個主要問題是當藥物通過胃腸道時的代謝降解。代謝過程會導致藥物降解成非活性的或甚至有害的代謝產物。這意味著所需的治療劑量將是不必要較大的并且可能出現不需要的副作用。另一缺點在于很難優化以個體為基礎的劑量。另外，對于一些藥物，代謝降解使其不適合用于口腔遞送。有意或無意過劑量的風險也令人擔憂，因為所需的治療劑量必須高于理論上需要的劑量以便補償代謝降解。口服攝取的藥物在注意到藥物的任何作用之前還需要相對較長的時間。這意味著在利用例如止痛藥或用于暈動病的藥物，快速響應尤其重要的情況下，對更好的遞送系統存在強烈的需要。當口服給予時，惡心和嘔吐也會阻止藥物的攝取。伴隨這樣的癥狀的偏頭痛和暈動病是一旦開始出現癥狀對于攝取藥物來說經常太晚以致沒有作用的病癥的實例。為了克服口腔遞送的不足，先前已提議使用注射劑或遞送至口腔或鼻腔的噴霧劑。另外的可替換方法是肛門遞送。所有這些遞送方法均具有諸如技術復雜、過于昂貴、使人不愉快、或疼痛的缺點。此外，已經提出通過在口腔中溶解并釋放藥劑的片劑來給予藥劑。這樣的片劑披露在EP 1295 595 Al中。然而，在口腔內崩解的片劑具有嚴重的缺陷，即藥劑通過口腔粘膜的攝取速率可能太低并且較小或較大部分的藥劑會被治療的人不小心地吞咽。另外，當通過片劑給予藥劑時，該片劑必須包含與活性物質混合的另外的物質諸如填充劑、芳香劑 (矯味劑，flavouring)等。當該片劑包含小量的活性物質時，實現活性物質在片劑中的均勻分布使得所有片劑包含相同量的活性物質是有問題的。利用EP 1 295 595 Al中的片劑，不能控制每一次實際給予的精確劑量。因此，存在給予的劑量太低以致對治療的個體不具有期望的作用或者如果片劑偶然包含比預期更多的活性物質，則使給予的劑量太高的風險。而且，還會出現與藥物的代謝降解相關的問題。為了減少藥物通過吞咽的唾液吸收的問題，在US2007/0031502 Al中已經建議將藥物活性劑與促進生物粘附或粘膜粘附的化合物混合。然而，仍然需要改善且簡化的遞送系統，該遞送系統可以與寬范圍的包括在沒有經歷代謝降解的情況下無法被攝取的這樣的物質的生物活性物質一起使用并且解決了甚至小劑量的生物活性物質，精確劑量遞送的問題
發明內容
根據本發明，現在提供了一種用于口腔內的遞送系統，該系統包括用于生物活性物質的載體。所述載體是具有包括氧結合位點(X)的表面以及包含戊糖基團和一個或多個另外的糖基團的至少一個連接物(連接，鍵，link)的材料，其中所述戊糖基團與所述氧結合位點(X)之一結合并且一種或多種生物活性物質(R)直接結合至所述至少一個連接物的糖基團之一或直接結合至所述至少一個連接物中的一個或多個糖基團上的一個或多個取代基。根據需要，另外的糖基或所述糖連接物上的基團可以為戊糖或己糖。本發明提供了相對于先前使用的藥物遞送系統例如藥物的攝取、注射、肛門遞送、 噴霧劑量遞送、舌下片劑以及劑量吸入的許多優點。當將載體置于口腔中并與唾液接觸時，唾液中的酶斷開糖連接物中的鍵，從而將生物活性物質(R)釋放到口腔中。所述生物活性物質作為具有連接至該生物活性物質(R) 的糖基的生物活性分子被直接釋放到口腔中。結合至活性物質(R)的親水糖基充當促進生物活性分子通過口腔中的黏膜的滲透和立即吸收的促進劑。因此，生物活性分子被直接輸送到黏膜的血管中并且被輸送到直接通向腦的血流中，因此繞開了胃腸道。由于許多生物活性物質具有疏水特性，因此它們通常不能通過親水的口腔黏膜吸收或者僅以非常低的速率被吸收，使得大部分的給藥劑量在可以透過黏膜之前損失于生物活性物質的吞咽。利用根據本發明的遞送系統，可以消除釋放活性物質以吞咽的風險，這是因為當含有活性物質的不溶性載體與口腔粘膜接觸時釋放被唾液活化的機制使得在預期的情況下精確地發生釋放。此外，從載體釋放的生物活性分子中的親水糖基的滲透促進作用確保了釋放物質的快速且幾乎完全的吸收，不管其是親水的或疏水的。通常，多達98%或更多的活性物質將通過口腔粘膜被吸收。由于賦予攜帶藥物的生物分子的親水特性以及由于給予活性物質的高精確度，可能與先前已知的僅在口腔內溶解并釋放藥物的片劑和組合物相比，根據本發明的遞送系統允許更寬范圍的生物活性物質被口服給予。載體本身在口腔內不溶解而是保持完整并保留與粘膜接觸直到治療結束后將其移除。唾液在唾液腺中產生。人類唾液包含98%的水，但是它還包含包括電解質、粘液、 抗菌化合物和各種酶的物質。在唾液中存在三種主要酶和一些次要酶a) α -淀粉酶。在食物被平穩吞咽之前淀粉酶開始消化淀粉，脂肪酶開始消化脂肪。b)溶菌酶。溶菌酶起作用以引起細菌的裂解(溶菌)。c)舌脂肪酶。舌脂肪酶具有約4.0的最佳pH，這意味著其將是未被活化的直到進入酸性環境。d)次要酶包括唾液酸磷酸酶A+B、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸酰胺酶、NAD (P) H脫氫酶-醌、唾液乳過氧化物酶、過氧化物歧化酶、谷胱甘肽轉移酶、3型醛脫氫酶、葡萄糖-6-磷酸異構酶、醛脫氫酶以及組織激肽釋放酶。唾液中的所有酶(其能夠破壞糖以及與糖鏈上的取代基的結合)有助于本發明的釋放功能。不斷發現另外的酶并且預期已知酶的清單未來將會增加。
根據本發明的遞送系統使得可以使用顯著低于口腔遞送的劑量，而不會放松活性組分的作用。與被吞咽的藥物相比，當使用根據本發明的藥物遞送系統時，劑量可以被減少至吞咽劑量的1/10。遞送機制是快速、高效、簡單且無痛的，并且僅涉及生物相容性組分和甚至當被分解時也產生對人體無害的代謝產物的物質例如糖。還應當選擇根據本發明的糖連接物或載體材料上的任何取代基，使得它們僅產生無毒的代謝產物。根據本發明的遞送系統優于常規的舌下片劑或其他被設計成在口腔內溶解的口內放置的遞送裝置。根據本發明的遞送系統可以被制備成用于攜帶并運輸很好定義且非常低劑量的生物活性物質的精確度。載體結構被置于口腔內并將保留在其預期的位置，而不會溶解或以其他方式劣化直到最后在治療已經結束之后通過治療的個體或看護人移除。一旦由連接至生物活性物質的糖基組成的生物分子從載體中釋放，由于糖基的親水性質它們會立即被運輸到口腔黏膜中。因此，消除了釋放任何生物活性物質以不小心吞咽的風險。根據本發明，可以設計載體上的糖連接物的長度、分支和取代基以特異性地結合于一種或多種生物活性物質。還可以形成可以通過添加劑斷開的結合(鍵合)，因此允許設計糖連接物的另外的可能性以便獲得釋放機制的更高程度的控制。糖連接的長度可以從僅包含載體結合戊糖和簡單的另外糖基的最簡單的連接物變化到更長且更復雜的糖鏈。糖連接物的長度決定了生物活性物質或可以結合至載體的物質的量。對于大分子，優選使用更長的鏈以便獲得與載體的表面以及連接至該連接物的單獨分子之間的足夠的空間。糖連接物可以是單糖、二糖等，但是優選是無分支的寡糖或多糖。特別優選的糖連接物是由木糖-半乳糖-半乳糖-葡萄糖胺組成的糖鏈。該連接物通過木糖末端結合于載體。這種類型的糖連接物是高度生物相容的，因為它天然存在于動物和人的結締組織中，其中它充當用于運輸疏水分子通過生物膜的促進劑。當具有與其結合的這樣的連接物的載體被置于口腔內時，唾液中的酶將開始從該鏈的自由端斷開糖基。因此，被斷開的第一個鍵是葡萄糖胺與隨后的半乳糖基之間的鍵。如果生物活性物質結合至該葡萄糖胺，則所得的生物活性分子將由生物活性物質和葡萄糖胺組成，其中葡萄糖胺構成該生物活性分子上的親水末端。這樣的糖連接物可獲自從結締組織例如來自牛或豬的結締組織分離的蛋白聚糖。 蛋白聚糖是包含核心蛋白以及通常通過絲氨酸殘基共價連接的一個或多個糖鏈的化合物。 如果需要，可以在將糖鏈與絲氨酸分離之前通過使用蛋白酶，從絲氨酸殘基中除去蛋白質。 通過用軟骨素酶(chondritinase)對該蛋白聚糖的水溶液進行處理并且通過離心從該溶液中隨后分離糖連接物，可以從蛋白聚糖中酶解地釋放糖連接物。當絲氨酸基團與糖鏈之間的鍵被軟骨素酶破壞時，該鏈末端的木糖基團同時被打開，所得的木糖醇基團中的氧由此被暴露以優先結合至氧結合基團例如載體表面上的硝基。如果需要，可以使用軟骨素酶將生物衍生的糖鏈縮短以獲得在起始木糖之后具有較少糖基的連接物。所述軟骨素酶是對不同的糖特異性的酶。蛋白聚糖以及它們的組合物披露在Moses等人，1997a，1997，b，1998，以及1999，a 禾口b(Doctoral Dissertation,Medical Faculty of Lund University,題為“Biosynthesis of the Proteoglycan Decorin”，1999 年出版)。獲得用于本發明的糖連接物的另外的方法是通過合成。通過合成糖連接物，它們可以被設計成具有任何期望的組成和長度。通過例如用硼酸鈉NaBH4水溶液或通過用NaCl 水溶液處理打開末端戊糖基團，可以使合成的糖連接物結合至具有氧結合基團的載體，如本領域中公知的。除了起始戊糖外，另外的糖基可以是任何戊糖或己糖。當制備具有根據本發明的糖連接物的載體時，優選在5. 6或更低的pH下進行反應。在口腔內，糖連接物中的鍵會被存在于大多數人類的唾液中的酶破壞。值得注意的例外是患有干燥綜合癥(Sj0gren Syndrome)的個體，他們缺乏正確類型的淀粉酶，從而不能斷開糖連接物。改變唾液內容物或影響唾液產生的其他病癥(狀況)也會影響酶活性。 這些的病癥例如可能是由藥物、創傷或腫瘤引起的。然而，甚至對于患有酶缺乏的人，根據本發明的遞送系統也不會是完全無效的，因為糖連接物中的鍵在低PH，例如在低于約5. 6的pH下會斷開。進食后會經常發生口腔中的 PH降低至足以斷開所述糖連接物的水平并會導致生物活性分子從所述遞送系統中釋放。根據本發明的遞送系統相對于現有技術的遞送系統例如片劑、注射劑等具有許多優點。一個主要優點在于，當通過簡單地從口腔中除去載體來實現期望的效果時，可以容易地中斷治療。這意味著可以根據個體來設計藥物。另外，實際上不存在過劑量的風險，因為在任何時候都可以將具有生物活性物質的載體從口腔中去除。而且，由于根據本發明的遞送系統的優異的靶向作用，所以需要獲得生物活性物質的期望作用的劑量非常低，使得不可能獲得該物質的有害水平。本發明可以與作用于中樞神經系統并觸發來自大腦的信號的所有種類的藥物和物質一起使用。因此，局部作用的藥物不適合于通過根據本發明的系統遞送，除非該藥物在口腔內是局部活性的。而且，能夠被唾液降解的藥物例如撲熱息痛不適合于通過根據本發明的系統遞送。一個前提是所述生物活性分子具有能夠與糖連接物形成鍵的活性基團。作用于CNS的藥物存在于阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑、丁酰苯類(butyrophenones)、苯并二氮革類中。另外的藥物是對心血管和腎血管系統具有作用的那些。適合于通過本發明遞送的藥物的一些具體實例是用于治療暈動病的藥物，例如東莨菪堿或西酞普蘭(citalopram)。另外的實例是止痛藥(pain relievers)，例如 ibumetin、可待因、嗎啡和曲馬多、抗高血壓藥、抗心律失常藥、精神藥物、中樞作用的利尿劑、支氣管擴張藥等。所述載體可以是基于纖維素的載體例如硝化纖維素或基于淀粉的載體。淀粉可以是通過合成、生物化學或生物合成獲得的。另外的合適的載體是膠原、明膠、彈性蛋白 (elastine)或能夠形成類似基質的其他生物分子。優選基于纖維素的載體和基于淀粉的載體，因為它們是成本低，容易獲得的材料。載體材料優選在口腔中保持惰性并且至少在治療持續時間內并不溶解或以其他方式劣化。由于利用根據本發明的遞送系統獲得的活性物質的高效遞送，因此具有糖連接和活性物質的載體可以非常小并且仍包含足夠劑量的活性物質。為了在將載體置于口腔中和治療后將其去除時促進載體的處理，可將載體設置在操作裝置(處理裝置)上或之內。因此，載體可以附著于具有實用尺寸的材料。遞送系統的物理形式可以不受限制地是其上已經附著有載體的膜、墊、貼劑、丸劑、帶等。還設想使用包含在唾液滲透性包裝內的微珠等。所述遞送系統可以進一步包括藥物增強劑和/或滲透促進劑和/或芳香劑(矯味劑)。
將通過參考附圖來詳細地描述本發明。應當理解，這些圖和圖表僅用于舉例說明的目的并且不旨在作為限定所附權利要求應當參照的本發明的定義。在附圖中圖1是示出了比較試驗的結果的示圖。圖2示出了根據第一實施例的試驗組A、B和C。圖3示出了根據第二實施例的試驗程序(步驟)的示圖；以及圖4示出了具有糖連接物的載體表面的實例。
具體實施例方式實施例1與沒有糖連接物的載體相比，為了顯示根據本發明的包括具有結合的糖連接物的載體的遞送系統的作用，進行了以下試驗。試驗結果示于圖1中的示圖中。在這些試驗中，生物活性物質是西酞普蘭并且載體是具有和沒有與載體結合的糖鏈的硝化纖維素基質載體。樣品A、B、C和D中的所有載體均用與載體表面相關的相同量的活性物質(R)處理。隨后利用唾液酶處理經物質處理的載體以回收任何已經結合至載體的物質。用其他物質例如東莨菪堿和ibumetinols進行的試驗顯示出與圖1類似的結果。圖1中的示圖中的A柱顯示西酞普蘭與根據本發明的硝化纖維素/糖連接載體的結合。所述載體用西酞普蘭飽和，表明所有可利用的結合位點均被西酞普蘭占據，如當通過用唾液酶處理再次釋放時多于99. 6%的西酞普蘭回收率所顯示的。因此，實際上從硝化纖維素/糖鏈膜中回收了所有的西酞普蘭。B柱顯示了西酞普蘭直接與沒有任何糖連接物的硝化纖維素載體的結合。如圖1 所示，當用唾液酶處理載體時僅回收了約24. 8%的西酞普蘭。該試驗表明沒有糖連接物的載體材料本身具有有限的結合物質的能力。C柱顯示了試圖結合并從具有糖連接物的硝化纖維素/糖鏈載體釋放物質的結果，其中用另一物質預飽和來封閉所述糖連接物。一種有用的預飽和膜的方法是通過甲基化糖連接物中的糖基團。D柱顯示了僅用不具有任何與其連接的糖連接物的預飽和的硝化纖維素載體進行的比較試驗。這些試驗表明當載體上所有的潛在結合位點被封閉時，如隨后未從載體回收物質所證明的，沒有西酞普蘭被吸附或以其他方式被載體吸收。實施例2進行實施例2以顯示當使用根據本發明的遞送系統時東莨菪堿的體內釋放作用。White/white實驗室標準大鼠用于試驗。如圖2中所示，將動物分成三個試驗組 A、B、C，其中每組10只大鼠。在試驗組A中，給予大鼠東莨菪堿。該活性物質結合于糖鏈， 所述糖鏈又結合至根據本發明的簡單淀粉基質。該基質固定在柱中并如在Moses等人，1997a，1997，b，1998，以及 1999，a和b(Doctoral Dissertation,Medical Faculty of Lund University,titled "Biosynthesis of the Proteoglycan Decorin,published 1999)中所述的，用氚化的木糖標記糖鏈，從而允許隨后在大鼠體內追蹤該糖鏈。B組用作對照并且用未結合的東莨菪堿和沒有糖鏈的淀粉基質載體處理。C組未接受載體或活性物質。檢查所有大鼠的正常唾液產生并且還測試大鼠唾液(未示出)以確定從糖載體釋放化合物的能力。膜的尺寸是1 X Imm,由淀粉制成。使標記的糖鏈與其結合并且將一個膜放置在每一只大鼠的上唇下。在該試驗中使用三個刻度相同的離心機，大鼠A、B、C的每一個組各一臺。將每一個離心機置于具有通過其大鼠可以在它們的籠子與離心機盒之間自由移動的入口 /出口的盒子中。在將大鼠提起并置于離心機中之前首先允許它們尋找進入離心機盒的方式。隨后以3G在30秒期間使大鼠在離心機中旋轉。離心后，觀察A、B、C每一組找到離心機盒中的出口并返回籠子的能力以及整體穩固性。接受了結合于根據本發明的載體的1/10正常劑量的東莨菪堿的A組未顯示出正常行為的變化例如暈動病的體征并且控制直接找到離心機盒中的出口。給予了相同量的藥物但是該藥物未通過糖鏈結合至基質的B組顯示出明顯的暈動病體征并且在Ih的試驗時間內不能找到出口。未接受基質也未接受藥物的C組的行為與針對B組描述的相似。用新的A、B和C組重復該試驗但是使用西酞普蘭代替東莨菪堿。第二個試驗的結果類似于第一個試驗的結果。因此，A組大鼠未受到離心的影響，而B組和C組大鼠顯示出明顯的暈動病體征。離心后4h用二氧化碳處死大鼠并檢查腸器官。通過如在Goncalves、Diaz和Moses 等人中描述的分光光度法和數字成像來檢測大鼠體內東莨菪堿或西酞普蘭的存在。在A組中，腎臟包含少于0. 1 %的活性物質，肝臟包含少于0. 2%的活性物質，并且大腦包含99%的活性物質。剩余的藥物分散整個身體的其他部分。B組的大腦具有少于4%的活性物質，腎臟或肝臟具有超過75%的活性物質，并且剩余藥物分散在整個身體中。如所預期的，C組在任何部位均未發現活性物質。對于東莨菪堿和西酞普蘭，結果是相同的，表明藥物本身沒有靶向作用。實施例3在人類志愿者中進行另外的試驗。該試驗在19個人的組中進行。在沒有性別區分的情況下，給予每一名測試的人2L 紅酒。在試驗前一晚在3小時內喝完紅酒。第二天早晨將個體分別分成A和B兩組。A組接受與根據本發明的載體結合的40mg(正常口服劑量的1/10)的布洛芬(ibumetine)。給予B組僅含糖鏈且不含活性物質的空白膜。A組在5分鐘內感受到紅酒引起的頭痛的緩解， 而B組根本沒有感到來自具有糖鏈的裸膜的緩解。因此，通過常規的口服遞送用400mg布洛芬(ibumetine)治療B組。45分鐘-1小時后觀察到各種程度的緩解。試驗程序圖解地示于圖3中。因此，這些試驗表明根據本發明的遞送系統是快速起作用并且精確的。而且，釋放的藥物被快速通過口腔黏膜吸收并且直接被運輸至大腦而沒有藥物的代謝損失。圖4示意性地示出了載體(膜)1的結構，其具有與載體1上的氧結合位點(X)結合的糖連接物2。氧結合位點⑴可以為P、C、S或N。所述糖連接物具有諸如OH、NH、SO4 或PO4的取代基，其形成結合位點(B)用于將生物活性物質(R)結合至糖連接物。載體可以為具有氧結合基團的任何無毒材料并且可以是基于纖維素的或基于淀粉的。淀粉可以是合成、生物化學或生物合成獲得的。另外的合適的載體為膠原、明膠、彈性蛋白或其他能夠形成類似基質的生物分子。對于成本低容易獲得的材料，基于纖維素的載體例如硝化纖維素是優選的。至少在對應于預期治療時間的時間段內，載體優選在唾液中基本上不溶或非溶。根據本發明，糖連接物2上的結合位點(B)具有與其結合的生物活性物質R。所述生物活性物質可以是任何藥物或如本文中闡述的作用于中樞神經系統并觸發來自大腦的信號的其他物質。所述糖連接物可以包括一個或多個糖基。取決于期望的結合位點(B)的數目以及結合至糖鏈的生物活性分子的尺寸和立體化學，可以設計特異性的糖連接物以用于每種目的。當置于健康個體的口腔內時，唾液酶將作用于糖鏈并斷開糖基之間的結合，因此在口腔中釋放包含糖部分和生物活性物質(R)的結合的生物活性分子，其中該生物活性分子可如本文所描述的通過粘膜被直接吸收。
權利要求
1.一種用于口腔內的遞送系統，所述系統包括用于生物活性物質的載體(1)，其特征在于所述載體(1)具有包括氧結合位點(X)的表面以及包括戊糖基團和一個或多個另外的糖基團的至少一個連接物O)，所述戊糖基團結合至所述氧結合位點(X)中的一個，并且其中一個或多個生物活性分子(R)直接結合至所述至少一個連接物的所述糖基團之一或直接結合至所述至少一個連接物O)中的一個或多個糖基團上的一個或多個取代基。
2.根據權利要求1所述的遞送系統，其中，所述載體(1)上的所述氧結合位點(X)選自 P、C、S 或 N。
3.根據權利要求1或2所述的遞送系統，其中，所述載體(1)包括基于纖維素的材料或基于淀粉的材料。
4.根據權利要求3所述的遞送系統，其中，所述載體(1)包括硝化纖維素。
5.根據前述權利要求中的一項所述的遞送系統，其中，所述連接物( 是未分支的寡糖或多糖。
6.根據前述權利要求中任一項所述的遞送系統，其中，所述至少一個連接物(2)具有通過所述戊糖基團結合至所述載體(1)上的氧結合基團的第一末端以及終止于葡萄糖胺的第二末端。
7.根據權利要求6所述的遞送系統，其中，所述連接物( 是具有下式的糖鏈木糖-半乳糖-半乳糖-葡萄糖胺。
8.根據前述權利要求中任一項所述的遞送系統，其中，所述至少一個糖連接物(2)包括選自0H、NH、S04* PO4中的至少一個取代基，所述取代基構成用于所述生物活性物質(R) 的結合位點⑶。
9.一種用于將生物活性物質釋放到口腔中的方法，其特征在于所述生物活性物質結合至載體(1)，所述載體(1)具有呈現氧結合位點(X)的表面以及結合至所述載體(1)的至少一個連接物O)，所述連接物包括戊糖基團和一個或多個糖基團，其中所述戊糖基團結合至所述氧結合位點(X)之一，并且其中一個或多個生物活性物質(R)直接結合至所述一個或多個糖基團或直接結合至所述連接物O)中的所述一個或多個糖基團上的一個或多個取代基，將帶有所述生物活性物質(R)的所述載體(1)置于口腔內并設置成在與唾液酶接觸后釋放所述生物活性物質(R)。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，來自唾液的酶斷開所述連接物O)中的所述糖基團之間的鍵，從而從所述連接物O)中釋放至少一個包括結合至糖基團的所述生物活性物質(R)的生物活性分子。
11.一種用于生產將生物活性物質(R)釋放到口腔中的遞送系統的方法，其特征在于a)提供具有呈現氧結合位點(X)的表面的載體(1)；b)使至少一個連接物( 與所述載體(1)結合，所述連接物( 具有終止于戊糖基團的第一末端并且包括一個或多個糖基團，并且其中所述戊糖基團結合至所述氧結合位點 ⑴之一；c)使一個或多個生物活性分子(R)直接結合至所述一個或多個糖基團或直接結合至所述至少一個連接物O)中的所述一個或多個糖基團上的一個或多個取代基。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，在具有5.6或更低pH的水溶液中進行所述至少一個連接物(2)與所述載體(1)的結合。
13.根據權利要求11或12所述的方法，其中，所述載體⑴上的所述氧結合位點⑴ 選自P、C、S禾口 N。
14.根據權利要求11、12或13所述的方法，其中，所述載體(1)包括基于纖維素的材料或基于淀粉的材料。
15.根據權利要求11-14中的一項所述的方法，其中，所述載體(1)包括硝化纖維素。
16.根據權利要求11-15中的一項所述的方法，其中，所述連接物( 是未分支的寡糖或多糖。
17.根據權利要求11-16中的一項所述的方法，其中，所述糖連接物(2)包括選自0H、 NH、SO4或PO4的至少一個取代基，所述取代基構成用于生物活性物質(R)的結合位點(B)。
全文摘要
用于口腔內的遞送系統，該系統包括生物活性物質的載體(1)。該載體(1)材料具有包含氧結合位點(X)的表面和包含戊糖基團以及一個或多個另外的糖基團的至少一個連接物(2)，所述戊糖基團與所述氧結合位點(X)之一結合并且其中一個或多個生物活性分子(R)直接結合至所述至少一個連接的糖基團之一或直接結合至所述至少一個連接物(2)中的一個或多個糖基團上的一個或多個取代基。
文檔編號A61K47/48GK102256626SQ200980151061
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月21日 優先權日2008年12月19日
發明者喬納坦·莫塞斯 申請人:諾因溫特醫藥工程公司