用作藥物的脂肪酸的制作方法

專利名稱：用作藥物的脂肪酸的制作方法
用作藥物的脂肪酸背景技術和現有技術緩瀉藥用于治療便秘，即不能定期排便，糞便蓄積于結腸和/或少量硬、干糞便的通道中。便秘患者會發(fā)現腸運動是困難而疼痛的。緩瀉藥也用于在肛門鏡檢查、直腸鏡檢查、結腸鏡檢查、結腸的X-射線成像或類似的診斷方法前清潔下腸道。有幾種類型的緩瀉藥，總結于表1中。緩瀉藥會產生副作用，但通常并不嚴重。興奮劑和刺激藥比其他類型的緩瀉藥更可能會導致副作用例如腹部不適、衰弱和腹部絞痛。緩瀉藥可以用于口服，例如為片劑、膠囊和液體劑型，或者直腸施用，例如為栓劑和灌腸劑?？诜木彏a藥會降低藥物和營養(yǎng)藥的生物利用度。蓖麻油是一種公知的緩瀉藥，達到緩瀉效果的成人常用治療劑量是口服15-60ml。 蓖麻油中約90%的脂肪酸含量是由單不飽和脂肪酸順蓖麻酸(12-羥基-9-順式-十八碳烯酸)形成的甘油三酸酯，順蓖麻酸是蓖麻油的活性組分，通過在小腸中刺激液體和電解質的分泌而發(fā)揮緩瀉藥的作用。在施用后的2-6小時內一次或兩次釋放出大量的半流體糞便。順蓖麻酸可以有效防止很多種類的病毒、細菌、酵母和霉的生長，而且它的確具有一定的抗炎作用(Vieira等人，2000 ；Burdock等人，2006)。短鏈脂肪酸例如乳酸、乙酸、丁酸和丙酸可以通過提高滲透壓來刺激結腸運動(即高滲劑，表1)。蘆比前列酮(二氟戊基-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊-庚酸)是一種由前列腺素 El的代謝產物得到的二環(huán)脂肪酸。在口服后，蘆比前列酮激活胃腸道中的特異性氯通道 (C1C-2通道)，刺激腸液分泌，增加胃腸運輸并改善便秘的癥狀(B. E. Lacy 2008)。因此，蘆比前列酮具有受體特異性效果。表1緩瀉藥的類型類型作用位點開始作用時間作用機制實例成塊劑小腸和大腸12-72小時增加糞便的體積(保留更多的水)，軟化糞便并刺激腸運動。歐車前、甲基纖維素、食物纖維糞便軟化劑和表面活性劑小腸和大腸12-72小時保持水和脂類在糞便中，使糞便易于向前移動。多庫酯鈉(一種表面活性劑)鹽水小腸和大腸0. 5=6小時將水保留在腸腔內，增加腔內壓力以使糞便軟化。氫氧化鎂、 硫酸鎂、 磷酸鈉潤滑劑和軟化劑結腸6=8小時使糞便更光滑， 使其更易通過腸前滑。延緩水吸收。礦物油高滲劑結腸0. 5-3小時通過將水保留在腸腔內的滲透效應發(fā)揮作用山梨醇、乳果糖、聚乙二醇、 甘油栓劑興奮劑和刺激藥結腸結腸小腸結腸6-10小時 6=8小時 2-6小時 0. 25-1小時刺激蠕動作用， 即，收縮平滑肌，推動內容物通過消化道比沙可啶片、 番瀉葉酚酞蓖麻油比沙可啶栓劑食物無花果、橄欖油,樓干文獻表明，飽和和不飽和脂肪酸具有抗菌和抗病毒活性，脂肪酸在對粘膜和皮膚感染的自然防護中發(fā)揮作用，參見例如Kabara(1978)。體外研究表明，游離脂肪酸殺死有包膜病毒例如單純皰疹病毒-1和單純皰疹病毒_2、革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌例如幽門螺桿菌、以及真菌(參見 Khulushi 等人，(1995) ,Thormar 等人，(2007), Carballeira (2008)) 必需脂肪酸的飲食和營養(yǎng)益處是公知的，飲食補充劑例如魚油已經使用了很長時間，它提供多不飽和脂肪酸(PUFA)，也稱作高不飽和脂肪酸(HUFA)，其三酰甘油(TAG)形式也稱作甘油三酯。所謂必需ω-3脂肪酸是特別有益的。ΕΡ420056討論了脂肪基質的栓劑，特別是基于非月桂可可脂取代物的栓劑，可以導致由脂肪基質誘導的刺激。該文獻建議加入栓劑脂肪酸、脂肪酸鹽或脂肪酸酯，以減少由脂肪基質誘導的刺激。非常需要開發(fā)出新的具有較少副作用和不適感的緩瀉藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明是基于下列令人驚奇的發(fā)現脂肪酸具有明確且顯著的緩瀉效果，可以有利地用于在患有便秘和/或硬糞便的患者中誘導排便，或者清潔直腸和下腸道。本文提供的實例證實了在這方面脂肪酸的明確而令人信服的效果?；谶@些發(fā)現提供了藥物劑型和醫(yī)療方法。胃腸道壁(直腸粘膜)包含多型性傷害感受器，所述感受器是由很多的力學性、化學性或滲透性刺激物激活的，通過初級傳入神經元將信息傳導至腸神經系統(tǒng)(內在神經支配)并通過交感神經和副交感神經途徑傳導至CNS(外在神經支配)。本發(fā)明人已經發(fā)現，游離脂肪酸和脂肪酸混合物作為化學性腸刺激物，作用于直腸粘膜中的多型性傷害感受器， 誘導排便過程。基于脂肪酸的抗炎、抗病毒和抗菌作用，也提供用于其它醫(yī)學病癥的藥物劑型。本文提供了治療包括痔瘡、肛門裂和肛門瘙癢的疾病和病癥的劑型。公開了脂肪酸的新的和有用的組合物，包括包含脂肪酸和環(huán)糊精的組合物，據顯示該組合物是穩(wěn)定而有效的。痔瘡、肛門裂和肛門瘙癢都是常見的良性肛門疾病，一般是依靠基于皮質留類的藥物來進行它們的治療。除了將這些產品作為緩瀉藥使用以外，本發(fā)明采用由天然來源例如魚油得到的非留體產品來替代這些包含留類的藥物。
具體實施例方式在第一個方面，為達到誘導排便(腸運動)，即誘導和/或刺激該過程的目的，本發(fā)明提供一種施用于直腸和/或大腸的藥物劑型。該劑型包含一種或多種脂肪酸作為活性成分。所述一種或多種脂肪酸適當地是選自游離脂肪酸、具有藥學可接受的抗衡離子的脂肪酸的鹽、脂肪酸乙酯和脂肪酸單甘油酯的形式。游離脂肪酸是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。所述一種或多種脂肪酸優(yōu)選具有范圍為4-36個碳原子的鏈長，例如范圍為4-M 的鏈長，更優(yōu)選范圍為8-M個碳的鏈長。更優(yōu)選所述一種或多種脂肪酸包含脂肪酸的混合物，所述混合物可以由適當的天然脂類物質例如動物或植物、其餾分或其混合物來源的油獲得。用于本發(fā)明的脂肪酸包括飽和脂肪酸，例如己酸(6:0)、庚酸(7:0)、辛酸(8:0)、 壬酸(9:0)、癸酸(10:0)、十一碳烯酸(11:0)、月桂酸(12:0)，十三烷酸(13:0)、肉豆蔻酸 (14:0)、棕櫚酸(16:0)和硬脂酸(18:0)。有用的不飽和脂肪酸包括棕櫚油酸(16:ln-7)、 油酸(18:lri-9)、反油酸(18:1)、亞油酸(18:2ri-6)、亞麻酸(18:3)、花生四烯酸(20:4n-6)、 鱈油酸(20:lri-ll)、二十碳-11-烯酸；順式-11-二十碳烯酸)、芥酸(22:ln_9) 和鯨蠟烯酸ln-11)。作為本發(fā)明的脂肪酸的原料有用的植物油包括紅花油、玉米油、杏仁油、芝麻油、 大豆油、亞麻籽油、菜籽油、葡萄籽油、向日葵油、麥芽油、大麻油及其任意混合物。在優(yōu)選的實施方案中，所述脂肪酸來源于藥學可接受的且根據藥典標準(藥物級油)規(guī)定的油類物質。這些油包括海洋動物的ω油例如ω-3魚油(Lysi，Iceland)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述一種或多種脂肪酸包含脂肪酸的混合物，所述混合物包含至少約20wt%的不飽和脂肪酸和至少約5wt%的多不飽和脂肪酸。術語多不飽和脂肪酸是指在其?；鶄孺溨芯哂幸粋€以上雙鍵的脂肪酸，在本文中可以與術語高度不飽和脂肪酸或HUFA互換使用。很多天然油都提供了這樣的脂肪酸組合物，例如上述的植物油、魚油和其他海洋動物油，它們都提供了高比例的PUFA。用于本發(fā)明的多不飽和脂肪酸是ω-3脂肪酸α-亞麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18 3)、十八碳_4，8，12，15-四烯酸(18:如-3)，二十碳三烯酸(20:3)、二十碳四烯酸(204)、二十碳五烯酸(20:5 ；EPA), 二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳五烯酸02: 和二十二碳六烯酸02:6 ;DHA)、二十四碳五烯酸04: 和二十四碳六烯酸04:6)。其他有用的多不飽和脂肪酸是ω-6脂肪酸， 包括亞油酸(18:2ri-6)、Y-亞麻酸(18:3ri-6)、二十碳二烯酸^0: 。括號中的標記表示酰基鏈中碳原子的總數和雙鍵的數量，因此18:3是具有18個碳原子和3個雙鍵的脂肪酸。 ω數表示第一個雙鍵到?；湹挠H脂末端的距離，當用于上述其他不飽和脂肪酸時也用η 表示。在一個有用的實施方案中，所述藥物劑型包含由海洋生物得到的脂肪酸混合物。用作脂肪酸物質來源的海洋生物包括由動物來源得到的選自包括鱈魚肝油的魚肝油、鮪魚油的海洋動物油；魚肉或魚粉，包括來自青魚、毛鱗魚、鯖魚、鯡魚、沙丁魚、鱭魚、竹莢魚、藍鱈魚和鮪魚的肉或粉；浮游生物、烏賊和貝類。油類例如上述的那些很容易通過水解轉化為游離脂肪酸。如上所述，將用于緩瀉作用的本發(fā)明的藥物劑型適當地配制成用于施用于直腸和 /或下腸道。因此，適合在所述位點施用的任何類型的劑型都在本發(fā)明的范圍內。當前關注的劑型包括栓劑、軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑和灌腸遞送制劑。栓劑是本領域公知的，它們一般配制成在室溫和最高至少約30°C下為固態(tài)，但是具有低于正常人體溫度37°C的熔化溫度。因此，通常用符合上述熔點標準的脂肪基質例如可可脂來配制栓劑?？煽芍窃谑覝叵驴梢栽诠虘B(tài)下處理但在體溫下完全熔化的飽和和不飽和脂肪酸的甘油三酯的混合物。最新的物質包括所謂可可脂替代品(CBQ，它包括下列分類相互酯化的完全氫化的棕櫚仁油、完全氫化的棕櫚仁硬脂酸、富含反式脂肪酸和半合成甘油酯的氫化植物油的中間餾分。適合本發(fā)明的有用的市售脂肪基質包括Suppocire (Gattefosse)親脂性基質， 它是一種半合成的基于植物的油性基質，可分為多個等級，包括Suppocire AS, AS2X， ΝΑ, Novata (Henkel Int. ) ； 1 Novata A> Novata B 禾口 Novata BC ；ffitepsol (Dynamit Nobel Ab)，例如 Wit印sol H5、H12、H15、H32、H35、W25、W31、W32、W32、W35 和 W45 ；Massa Estarinum (SASOL)，包括 B、BC、E 和 299 級的 Massa Estarinum 。本發(fā)明的栓劑可以適當地包括任何上述物質作為基質。親水性蠟類也可以用于本發(fā)明，例如聚乙二醇(例如PEG 1500, PEG 3000、PEG4000及其混合物)。Suppocire AP是一種包含飽和聚乙二醇化甘油酯的兩性基質?？梢赃m當地加入其它基質組分，例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟等。在一些實施方案中所述栓劑劑型還可包含其它的賦形劑，例如但不限于粘合劑和粘著劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑和填充劑。本發(fā)明的栓劑劑型一般包含范圍為50_2000mg的脂肪酸活性成分，優(yōu)選范圍為 50-1000mg,例如范圍為 100-750mg，包括約 lOOmg，約 200mg，約 300mg，約 400mg 或約 500mg。 兒科使用的較小的栓劑也在本發(fā)明的范圍內，其一般較小，包含范圍為50-750mg的脂肪酸活性劑，例如范圍為50-500mg,例如約50mg,約75mg,約IOOmg,約200mg,約300mg或約400mg。根據栓劑的所需劑量和所需的合計的大小，所包含的脂肪酸活性成分的量可以在該劑型總重量的約5wt % -約75wt %的范圍內，例如范圍為約5-50wt %，包括范圍為約 10-50wt%，例如范圍為約10-40wt%。根據本發(fā)明，成人用的模塑或捏合栓劑的通常大小在約2_3ml的范圍內，例如約 2. 0ml，約2. 2ml或約2. 5ml。根據賦形劑組合物，這一般對應于范圍為約1. 5-約3g的重量，因此本發(fā)明的栓劑適當地在所述的重量范圍內，例如為約1. 8g，約2. 0g，約2. 2g或約 2. 5go兒科栓劑的適當大小一般是上述大小的約一半左右，例如范圍為0. 5-1. 5ml，例如約 0. 5ml，約 0. 8ml，約 1. 0ml，約 1. 2 或約 1. 5ml。已經發(fā)現，本發(fā)明的栓劑劑型中包括賦形劑油性組分例如三酰甘油(在本文中術語三酰甘油是指天然、合成或混合型油，其主要包含甘油三酯，例如任何上述的油，但是也可包括一些比例的二酰甘油和單酰甘油)是有用的，從而降低藥物作用和腸運動期間的不適感。因此，本發(fā)明的劑型優(yōu)選包含范圍為約5-50wt%的三酰甘油，包括范圍為約 5-35襯％的三酰甘油，例如更優(yōu)選范圍為約5-25wt%，例如約5wt%，約10襯％，約15wt% 或約20wt%。在這些實施方案中，基質的組成使得該劑型的所有組合物具有期望的熔點。 優(yōu)選地，所述三酰甘油是一種藥物級油，例如上述來自魚油的ω油或其他適當的明確定義的藥學可接受的油。本發(fā)明的劑型中包括抗氧化劑是有用的，例如但不限于丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸或其鹽、硫脂鹽、檸檬酸、沒食子酸丙酯、α -生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯。根據所選擇的抗氧化劑化合物，適當的量是例如范圍為約0. 05-0. 5wt%，例如范圍為 0. 1-0. 3wt%。在一些實施方案中還可以包括防腐劑，例如由苯甲酸或其衍生物組成的組中的任意那些，包括對羥基苯甲酸Cp6-烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、 對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及其混合物。在一個特別關注的實施方案中，防腐劑是重量比為約3 1-約5 1、優(yōu)選重量比為約4 1的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物?；谥苿┻M行計算，存在于制劑中的一種或多種防腐劑的濃度是約0. 05-0. 2%重量，該濃度達不到損害脂或脂類活性的任何較大范圍。本發(fā)明的栓劑劑型優(yōu)選是在獨立的包裝中提供的，以進一步抑制空氣氧化，例如鋁-鋁泡罩包裝、Duma容器等。灌腸制劑一般是用適當的藥物級灌腸用直腸探測器施用的液體或半液體制劑。優(yōu)選的探測器是通過破壞打開密封的劑型容器而遞送適當劑量的制劑的那些，例如如專利 US4, 657，900中所述的那些。在另一個方面，本發(fā)明提供一種刺激和/或誘導排便過程的方法，包括將一種或多種脂肪酸施用于直腸和/或下腸道。該方法是基于脂肪酸對直腸粘膜中的多型性傷害感受器的刺激作用。所述脂肪酸優(yōu)選選自上述的脂肪酸和脂肪酸混合物的任一種，其可以配制成適當的劑型，例如上述的任意劑型。從上述討論可以理解，在該方法中游離脂肪酸是脂肪酸的優(yōu)選形式，盡管也涵蓋其他形式，例如脂肪酸乙酯、脂肪酸的鹽和脂肪酸單甘油酯。該方法一般包括施用范圍為約100-2000mg的脂肪酸，例如范圍為lOO-lOOOmg，或
任意的上述范圍和量。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，該方法包括將所述活性成分施用于直腸和/或下腸道。因此，該方法優(yōu)選包括施用如上所述的劑型，包括栓劑、灌腸劑或經肛引入的其他制劑類型。本發(fā)明的另一個方面提供用作刺激和誘導排便過程的藥物的脂肪酸。本文提供的實例表明了脂肪酸作為用于所述醫(yī)學適應癥和臨床作用的活性成分的明顯臨床效果。如實施例6所示，該效果是由脂肪酸而非用作賦形劑的三酰甘油產生的。本發(fā)明的脂肪酸優(yōu)選是游離脂肪酸的形式或上述定義的其他任何形式，優(yōu)選所述脂肪酸是作為脂肪酸混合物提供的。適當和實用的混合物可以由天然來源獲得，由動物或植物油或其混合物獲得，如上述的那些。在下文實施例1中描述了如何通過海魚魚油的酸性水解制備游離脂肪酸的優(yōu)選提取物。因此，用作緩瀉藥的由天然油例如植物油或魚油的水解而獲得的脂肪酸混合物包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的脂肪酸優(yōu)選配制成本發(fā)明的劑型，如本文進一步描述優(yōu)選地，例如特別是作為栓劑。用于本發(fā)明的脂肪酸可以適當地通過天然油例如上述那些的水解提供。甘油三酯的水解可以是酸或堿催化的。如所附的實施例所示，天然油例如魚油的酸水解得到有用的脂肪酸，所得脂肪酸混合物的組成基本上與油原料的脂肪酸的組成類似，根據天然來源而不同，通過在水解前混合不同的來源，或者混合天然油或者混合各脂肪酸或脂肪酸混合物， 可以得到任何所需的組成。不同的魚類和魚油的脂肪酸組成是文獻普遍記載且技術人員已知的?？梢酝ㄟ^游離脂肪酸的酯化，例如用適當的脂肪酶酯化，來獲得用于本發(fā)明的脂肪酸乙酯，所述脂肪酶是例如但不限于來自米赫根毛霉(MML)、假單胞菌屬脂肪酶(PSL)和假單胞菌熒光素脂肪酶(PFL)的脂肪酶。參見例如Halldorsson等人(2004)，W095/24459， W000/49117 和 US 7，491，522。甘油單酯可以通過在適當的反應條件下用甘油和脂肪酶進行選擇性酯化來獲得， 其綜述參見Osman等人Q006)。本發(fā)明的另一個方面提供含有脂肪酸和環(huán)糊精的藥物制劑和劑型。環(huán)糊精類是環(huán)狀的低聚糖，用于與親水性分子形成主賓絡合物。本發(fā)明已經發(fā)現，脂肪酸干粉可以與環(huán)糊精類組合而很容易地提供。用于本發(fā)明的環(huán)糊精化合物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和 Y -環(huán)糊精和它們的衍生物，例如2-羥丙基-α -環(huán)糊精、2-羥丙基-Y -環(huán)糊精和磺丁基醚Y-環(huán)糊精。有用的脂肪酸干粉可以包含比例為約1 1的脂肪酸和環(huán)糊精、或范圍為 1:2-2: 1的脂肪酸和環(huán)糊精，例如比例為約2 1(67 33)的脂肪酸環(huán)糊精，或比例為約3 2，或約1 1，或約2 3，或2 1。我們發(fā)現，本發(fā)明的環(huán)糊精-脂肪酸組合物比脂肪酸穩(wěn)定得多。在一些實施方案中，本發(fā)明的劑型是口服劑型，例如片劑、藥囊或膠囊。如本文所述，這些劑型可以通過常規(guī)方法，用轉化為干燥形式的脂肪酸-環(huán)糊精絡合物來配制。片劑是一個優(yōu)選的實施方案，它們可以通過例如直接壓片、干法制粒(預壓法或碾壓法)或濕法制粒來容易地配制，直接壓片是本發(fā)明優(yōu)選的。干法制粒包括混合，預壓各成分，干燥過篩，潤滑并壓制。濕法制粒法用于將粉末混合物轉化為具有適于壓片的流動性和粘合性的顆粒。該方法包括在適當的混合器中混合干燥成分，然后在剪切力下向該混合粉末中加入制粒溶液，得到顆粒。通過適當的篩子將該濕塊過篩，并通過盤干燥或流化床干燥來干燥?？商娲?，可以將該濕塊干燥并通過粉碎機。完整的方法包括稱重，混合干粉末，濕法制粒，干燥，粉碎，混合潤滑并壓制。直接壓片是一種相對較快的方法，其中直接壓制粉末化的物質，而不改變該藥物的物理和化學性質。在壓制成片前，混合該脂肪酸化合物、直接壓片用賦形劑和任何其他的輔料例如助流劑和潤滑劑，例如在雙殼拌合器或類似的低剪切力裝置中。可以存在的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和著色劑中的一種或多種。可以加入助流劑來改善混合的粉末在進料斗中和進入壓片模具的流動性。通常加入潤滑劑來防止壓片物質粘附到穿孔器上、最小化壓片過程中的摩擦，并使所壓制的片劑易于從模具中取出。潤滑劑一般以通常小于重量的量包含于最終的片劑混合物中。可用于本發(fā)明的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油和硬脂酰富馬酸鈉。本發(fā)明的片劑還可以包含一種或多種稀釋劑，加入以增加混合物的容量，以達到壓片的實際大小和/ 或影響壓片用混合物的性質。可使用的典型的稀釋劑包括例如磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素(優(yōu)選微晶纖維素)、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、預膠化淀粉和其他糖類。粘合劑用于向粉末化物質傳遞粘合性質。有用的粘合劑包括淀粉，明膠，糖類例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖和乳糖，天然和合成膠，羧甲基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纖維素和蠟類。可以摻入崩解劑以確保片劑具有可接受的崩解速率。典型的崩解劑包括淀粉衍生物、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素和羧甲基纖維素的鹽。一些粘合劑例如淀粉和纖維素也是優(yōu)良的崩解劑。本發(fā)明的另一種有用的劑型是膠囊。對于給定的劑量大小，適當大小的適當膠囊是技術人員公知的，包括但不限于硬膠囊、軟膠囊，更優(yōu)選羥丙甲基纖維素膠囊。在本發(fā)明的劑型中，活性成分的量可以相對較大，例如范圍為約50-2000mg的脂肪酸，包括范圍為約100-2000mg，例如范圍為約lOO-lOOOmg，例如約200_1000mg，包括約200mg，約250mg，約 300mg，約500mg，約750mg或約lOOOrng。因此，優(yōu)選本發(fā)明的片劑或膠囊中賦形劑的總量為不向該劑型中加入太多量。因此優(yōu)選所包含的賦形劑小于約25wt%，例如小于約20wt%， 更優(yōu)選小于約15wt%。其他有用的實施方案包括局部施用的劑型，例如但不限于軟膏、霜劑、洗劑、凝膠劑、乳劑、脂質體或糊劑。這些劑型是用常規(guī)成分和賦形劑適當配制的。例如用于離子電滲療法的凝膠劑，混懸液和乳劑，包括油/水(w/o) >w/o,o/w/o,w/o/w乳劑或微乳劑。這些劑型適當地是通過在疏水性或親水性基質中混合脂肪酸-環(huán)糊精絡合物的干粉末和適當成分來提供的。所述基質可以包含烴類例如硬、軟或液體石蠟，甘油，蠟類(例如，蜂蠟、巴西棕櫚蠟)，金屬皂，膠漿劑，天然來源的油，例如玉米油、杏仁油、蓖麻油或橄欖油，礦物油，動物油(全羥基角鯊烯)；或含有醇例如乙醇、異丙醇和丙二醇的脂肪酸例如硬脂酸或油酸。 該制劑可以包括任何適當的表面活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，例如山梨坦或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括助懸劑，例如天然膠、纖維素衍生物或無機物質例如硅酸鹽(silicaceous silicas)。該制劑還可以包含吸收促進劑、穩(wěn)定劑，例如本領域已知的蛋白質穩(wěn)定劑。局部用劑型優(yōu)選包括抗氧化劑，例如上述用于口服劑型的任意物質。實施例實施例1 脂肪酸提取物的制備
從魚油中制備脂肪酸混合物在水性介質中水解后，從魚油(例如魚肝油，如鱈魚肝油)中提取脂肪酸混合物。將氫氧化鈉(130g)溶于1. OL乙醇和1. 5L純凈水的混合物中。然后加入IOOOg鱈魚肝油，將該混合物在85°C在回流下加熱8小時。然后在冷卻至5°C 后，加入800ml的6M鹽酸，從水性溶液中分離出油相。然后在50°C下用800ml純凈水洗滌該油4次，最后在真空和室溫下干燥。通過氣相色譜法確定該提取物的脂肪酸組成和用于制備該提取物的鱈魚肝油。該提取物的相對脂肪酸組成大致與未水解油(表4)相同。表2 在鱈魚肝油及其脂肪酸提取物中發(fā)現的甘油三酯的脂肪酸組成
權利要求
1.一種施用于直腸和/或大腸誘導排便的藥物劑型，所述劑型包含一種或多種脂肪酸作為活性成分。
2.權利要求1的藥物劑型，其中所述一種或多種脂肪酸是選自游離脂肪酸、脂肪酸乙酯和脂肪酸單甘油酯的形式。
3.權利要求1的藥物劑型，其中所述一種或多種脂肪酸包含碳鏈長度在C4-C36范圍內的一種或多種飽和或不飽和脂肪酸。
4.權利要求1的藥物劑型，其中所述一種或多種脂肪酸包含脂肪酸的混合物，所述混合物包含至少約20wt%的不飽和脂肪酸和至少約5wt%的多不飽和脂肪酸。
5.權利要求4的藥物劑型，其中所述脂肪酸的混合物包含由植物油得到的脂肪酸，所述植物油選自紅花油、玉米油、杏仁油、芝麻油、大豆油、亞麻籽油、菜籽油、葡萄籽油、向日葵油、麥芽油、大麻油及其任意混合物。
6.權利要求4的藥物劑型，其中所述脂肪酸的混合物包含由海洋生物得到的脂肪酸。
7.權利要求6的藥物劑型，其中所述脂肪酸的混合物是由海洋生物物質得到的，所述海洋生物物質選自由動物來源得到的海洋動物油，選自包括鱈魚肝油的魚肝油、鮪魚油； 魚肉或魚粉，包括來自青魚、毛鱗魚、鯖魚、鯡魚、沙丁魚、鱭魚、竹莢魚、藍鱈魚和鮪魚的肉或粉；浮游生物、烏賊和貝類，及其任意混合物。
8.權利要求1的藥物劑型，其為選自栓劑、軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑和灌腸遞送制劑的形式。
9.權利要求8的藥物劑型，包含范圍為50-2000mg的脂肪酸，優(yōu)選范圍為100_750mg。
10.權利要求8的藥物劑型，其為栓劑形式，包含范圍為約5wt%-75wt%的脂肪酸，優(yōu)選范圍為約5wt% -50wt%的脂肪酸。
11.權利要求1的藥物劑型，其包含范圍為10-50wt%的脂肪酸，并且還包含范圍為 5-25wt%三酰甘油。
12.權利要求1的藥物劑型，還包含環(huán)糊精。
13.一種刺激和/或誘導排便過程的方法，包括向直腸和/或腸施用一種或多種脂肪酸，以刺激直腸粘膜中的多型性傷害感受器。
14.權利要求13的方法，其中所述一種或多種脂肪酸是選自游離脂肪酸、脂肪酸乙酯和脂肪酸單甘油酯的形式。
15.權利要求13的方法，包括施用范圍為50-2000mg的脂肪酸。
16.權利要求13的方法，其中所述一種或多種脂肪酸是以栓劑、軟膏和灌腸遞送制劑的形式施用的。
17.權利要求13的方法，其中所述一種或多種脂肪酸是由海洋生物物質得到的，所述海洋生物物質選自由動物來源得到的海洋動物油，選自包括鱈魚肝油的魚肝油、鮪魚油； 魚肉或魚粉，包括來自青魚、毛鱗魚、鯖魚、鯡魚、沙丁魚、鱭魚、竹莢魚、藍鱈魚和鮪魚的肉或粉；浮游生物、烏賊和貝類。
18.權利要求16的方法，其中所述一種或多種脂肪酸配制到還包含范圍為約5-25wt% 的三酰甘油的栓劑中。
19.脂肪酸，用作誘導排便過程的藥物。
20.權利要求19的脂肪酸，其是選自游離脂肪酸、脂肪酸乙酯和脂肪酸單甘油酯的形式。
21.權利要求19的脂肪酸，其是鏈長在C4-C36范圍內，優(yōu)選在8- 范圍內的飽和或不飽和脂肪酸。
22.權利要求19的脂肪酸，選自己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、 十三烷酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、順-異油酸、油酸、反油酸、鱈油酸、二十碳-11-烯酸、鯨蠟烯酸、亞油酸、α-亞油酸、Y-亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、十八碳四烯酸、十八碳_4，8，12，15-四烯酸、二十碳-11-烯酸、芥酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、 二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、鯨蠟烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其任意混合物。
23.權利要求19的脂肪酸，為包含超過20wt%的不飽和脂肪酸和超過5wt%的多不飽和脂肪酸的脂肪酸混合物的形式。
24.權利要求19的脂肪酸，用作施用于直腸和/或下腸道的藥物。
25.權利要求M的脂肪酸，其中所述藥物是選自栓劑、軟膏和灌腸遞送制劑的形式。
26.一種選自栓劑、軟膏、霜劑、洗劑、糊劑和灌腸遞送制劑的形式的藥物劑型，包含范圍為約5-75wt%的一種或多種脂肪酸作為活性成分，用于刺激和/或誘導腸運動，治療痔瘡、細菌感染、病毒感染、包括單純皰疹病毒感染、和炎癥，以及抗肛門裂和肛門瘙癢。
27.權利要求沈的藥物劑型，包含由魚油通過將魚油甘油酯水解成游離脂肪酸而得到的脂肪酸混合物。
28.權利要求沈的藥物劑型，其中所述一種或多種脂肪酸是游離脂肪酸形式。
29.權利要求28的藥物劑型，還包含范圍為5-25wt%的三酰甘油。
30.一種藥物劑型，包含范圍為約5-75wt%的一種或多種脂肪酸作為活性成分，所述脂肪酸與環(huán)糊精一起配制成絡合物。
31.權利要求30的藥物劑型，其中所述脂肪酸是游離脂肪酸的形式。
32.權利要求30的藥物劑型，其中所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊
33.權利要求30的藥物劑型，其中所述脂肪酸和環(huán)糊精是以粉末形式提供的。
34.權利要求30的藥物劑型，為選自片劑和膠囊的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及刺激直腸粘膜誘導排便過程的脂肪酸，發(fā)揮緩瀉藥的作用。此外，本發(fā)明涉及在藥物制劑例如栓劑、軟膏、片劑和膠囊中的游離脂肪酸、脂肪酸混合物和海洋生物脂類的脂肪酸提取物在治療和預防多種疾病例如便秘、痔瘡、細菌感染(例如幽門螺桿菌)、病毒感染(例如單純皰疹病毒感染)和炎癥，以及抗肛門裂和肛門瘙癢中的應用。
文檔編號A61K9/02GK102245176SQ200980149999
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月30日 優(yōu)先權日2008年10月31日
發(fā)明者E·斯特凡森, T·羅夫特森 申請人:脂質醫(yī)藥有限公司