能夠控制多種藥物釋放的固體微結構及其制備方法

專利名稱：能夠控制多種藥物釋放的固體微結構及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種能夠控制多種藥物釋放的生物相容性/生物可降解固體微結構及其制備方法。
背景技術：
雖然已經開發了用于治療疾病的各種藥物和治療劑，但是在遞送到人體內的過程中，它們仍然有需要改進的方面，例如透過生物屏障(例如皮膚、口腔粘膜、血-腦屏障等) 傳遞和藥物遞送效率方面。通常，藥物以片劑或膠囊劑的形式口服給藥。但是，因為各種藥物在胃腸道中被消化或吸收，或者由于在肝臟中發生的機制而導致損失，所以這些藥物僅僅通過這種口服給藥不能夠被有效地遞送。另外，一些藥物不能通過腸粘膜有效地擴散。此外，患者的依從性也變成一個問題(例如，對于需要以預定間隔服藥的患者，或不能服藥的危重患者)。另一種用于藥物遞送的常用技術是使用常規的注射針。這種技術比口服給藥更有效，但是可能在注射區域引起疼痛，對皮膚造成局部損害，流血，以及在注射區域引起感染。為了解決這些問題，已經開發了各種微結構(包括微針)。一般而言，生物可降解固體微針已經被用于藥物的體內遞送。使用上述生物可降解固體微針的藥物遞送不是針對向生物循環系統(例如血管或淋巴管)的藥物遞送，而是針對經皮給藥。因此，所述生物可降解固體微針需要無痛刺穿皮膚，并且在制造過程中與藥物混合且在刺穿皮膚之后溶解在活體中以使藥物遞送至目標區域。另外，所述生物可降解微針需要具有足夠的物理硬度以刺穿10至20 μ m厚的皮膚角質層。在2005年，Nano Device and Systems Inc.制造了一種可吸收微針(日本專利公開第2005154321號；以及“作為經皮給藥系統的糖微針”，生物醫學微裝置7 :3，185-188， 2005( "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug DeliverySystem, "Biomedical Microdevices 7 :3，185-188，2005))。這種可吸收微針用于藥物遞送或化妝品中，而不需要去除插入皮內的微針。根據上述方法，通過麥芽糖和藥物混合而制備的組合物被涂覆到模板上，然后固化，從而制得微針。同時，Prausnitz (喬治亞大學(University of Georgia), 美國)提出了一種通過在玻璃上進行蝕刻或光蝕刻來形成模板而制備生物可降解的聚合物微針的方法(生物可降解聚合物微針制備，結構和經皮給藥(BiodegradablePolymer Microneedles -Fabrication, Mechanics and Transdermal Drug Delivery), Journal of Controlled Release 104，51-66，2005)。上述專利公開了制備一種用于藥物經皮吸收的可吸收微針。但是，該藥物的經皮給藥伴隨有疼痛。另外，由于在模板制備中技術的局限性，不可能制備頂部具有適當直徑以實現無痛吸收并具有用于有效遞送藥物所需長度(即，Imm 或更長的長度)的微針。此外，上述專利公開了一種根據高的制備溫度僅僅能夠負載化學藥物的微針。而且，I^rausnitz(喬治亞大學，美國)提出了一種制備多層生物可降解微針的方法(國際專利申請NO.W002/064193 ；和“用來制備新型微結構的基于聚合物粒子的模制，，("Polymer Particle-based Micromolding to FabricateNovel Microstructure，，) Biomedical Microdevices 9 :223_234，2007)。該方法包括通過將由生物可降解塑料形成的微米粒子(microparticle)注入到模板中并通過擠壓使該微米粒子熔化而制備微針，使一部分微針熔化，并通過對模板擠壓部分微針和微米粒子來使部分微米粒子熔化，而制備多層微針。但是，因為所述多層微針相比單一微針而言較弱，所以難以有效地從模板中分離該多層微針，并且該多層微針在皮膚滲透過程中很可能折斷。此外，由于在模板制備中技術上的限制，僅能夠制備一種類型的膠囊化的生物可降解微針。因此，不可能制備能夠控制多種藥物釋放的各種類型的生物可降解微針，從而不能滿足藥物遞送的多樣性。因此，需要開發一種使用化學和生物藥物兩者的生物可降解微針和能夠控制藥物釋放以使藥物遞送效率最大化的生物可降解微針的制備方法。最后，對能夠控制多種藥物中的每一種的釋放的生物可降解固體微針存在持續的需求。在本發明整個說明書中參考了多篇論文和專利文獻作為引用的參考文獻，這些引用的參考文獻的公開內容通過整體引用并入本文以更清楚地描述本發明的技術范圍。

發明內容
本發明人在提出一種使用拉伸法的具有先進外表形狀和硬度的生物可降解固體微結構(PCT申請NO.PCT/KR2007/003506 —種生物可降解的固體型微針及其制備方法(A Biodegradable Solid-type Microneedle and Methods forPreparing it))之后，致力于開發一種具有微尺度直徑與足夠的有效長度和硬度并能夠控制多種藥物釋放的固體微結構。結果，本發明人已發現，通過將生物相容性材料或生物可降解材料與作為藥物載體的微米粒子、納米粒子和/或乳液混合而制備的固體微結構具有上述特征，由此完成了本發明。因此，本發明的目的在于一種制備固體微結構的方法，該固體微結構包含水溶性和脂溶性藥物、化妝品成分或聚合物作為多種藥物，能夠實現多種藥物釋放功能，并具有所需要的性質，例如所需要的有效長度、頂部直徑和硬度。本發明還一目的在于一種使用上述方法制備的固體微結構。參考附圖，從本發明的示例性實施方案的詳細描述和所附的權利要求書中，本發明的上述和其它目的、特征和優點將更顯而易見。根據本發明的一方面，提供一種制備固體微結構的方法，該方法包括(a)制備生物相容性或生物可降解材料作為固體微結構的支架材料；(b)使步驟(a)的生物相容性或生物可降解材料與包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物混合；和(c)使用步驟(b)的混合物制備包含藥物載體的固體微結構。根據本發明的另一方面，提供使用上述本發明的方法制備的固體微結構。本發明人已努力開發了一種具有微尺度直徑和足夠有效的長度與硬度并能夠控制多種藥物釋放的固體微結構。因此，通過使微米粒子或納米粒子和/或乳液作為藥物載體與生物相容性或生物可降解材料混合，開發了一種具有上述優點的新型固體微結構。根據本發明，可以確認根據本發明制備的固體微結構能夠根據時間控制藥物的釋放速度(這是通常不能達到的)，或進一步包含水溶性和脂溶性藥物的混合物、另外的化妝品成分的混合物或聚合物作為多種藥物，或具有所需要的性質，例如所需要的有效長度、頂部直徑和硬度。
下面將詳細描述本發明方法的各個步驟。步驟(a)作為固體微結構的支架材料的牛物相容件或牛物可降解材料的制備在本發明中用于制備固體微結構的材料可以為生物相容性材料或生物可降解材料。在本說明書中，術語“生物相容性材料”是指基本上對人體無毒、化學不活潑且沒有免疫原性的物質。在本說明書中，術語“生物可降解材料”是指可被活體內的體液或微生物降解的物質。在本發明中所使用的生物相容性材料和/或生物可降解材料可以形成所述微結構的支架材料，并且優選為聚羥基鏈烷酸酯(PHA)、聚(α-羥基酸)、聚(β_羥基酸)、 聚(3-羥基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羥基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羥基己酸酯) (PHH)、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、 聚(酯酰胺)、聚(ε-己內酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯(PPE urethane)、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)(poly(tyrosine arylate))、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、 PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinylacetaldiethylamino acetate)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羥丙基醚(dibutylamino hydroxypropylether)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、 2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸(benenic acid)、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、 蜂蠟、石蠟或蓖麻蠟。更優選地，所述生物相容性材料和/或生物可降解材料可以為PLA、 PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽 (酯)、菊粉、淀粉或糖原。最優選地，所述生物相容性材料和/或生物可降解材料可以為 PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖或殼聚糖。當使用纖維素衍生物作為所述生物相容性或生物可降解材料時，該纖維素衍生物優選為纖維素聚合物，更優選為羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素(優選羥乙基纖維素或羥丙基纖維素)、乙基羥乙基纖維素、烷基纖維素或羧甲基纖維素，還更優選為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，且最優選為羧甲基纖會佳ο所述用作微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以具有自粘性或包括其它的粘性改進劑。所述生物相容性或生物可降解材料的粘性可以根據其中包含的材料的種類、濃度和溫度或者取決于是否加入粘性改進劑而不同地變化，并且可以根據本發明的目的進行適當控制。例如，所述生物相容性材料或生物可降解材料的粘性可以通過向固體微結構的主要成分(例如生物相容性材料或生物可降解材料)中加入本領域技術人員通常已知的粘性改進劑來適當控制，上述粘性改進劑例如透明質酸及其鹽、PVP、纖維素聚合物、葡聚糖、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆、印度樹膠、瓜爾豆膠、葡甘露聚糖、葡糖胺、達馬樹脂、酶凝酪素、刺槐豆膠、微纖化纖維素、亞麻籽膠、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯樹膠、藻酸、明膠、結冷膠(gellan gum)、角叉菜聚糖、刺梧桐樹膠、凝膠多糖、殼聚糖、殼多糖、他拉膠(tara gum)、羅望子膠、黃蓍膠、紅藻膠、果膠或支鏈淀粉 (pullulan)0根據本發明的一個示例性實施方案，用在本發明中的生物相容性材料或生物可降解材料可以溶解在適當溶劑中以表現出粘性。對用于制備所述生物相容性材料或生物可降解材料的溶劑不具體限制，且可以選自水、無水或含水的含有1至4個碳原子的低級醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，3_ 丁二醇、己烷、乙醚和乙酸丁酯中。步驟(b)牛物相容件或牛物可降解材料與藥物的混合物而后，所述生物相容性或生物可降解材料可以與藥物混合，該藥物可以包含在微米粒子、納米粒子或乳液中。在本說明書中，術語“微米粒子”是指成形為用來包封藥物的微尺度球，以及術語 “納米粒子”是指成形為用來包封藥物的納米尺度的粒子。在本說明書中，術語“乳液”是指藥物在用作固體微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料中的乳化。所述用作固體微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以使用各種方法與加入的藥物混合。下面現將描述三個上述方法的有代表性的示例性實施方案。根據第一種示例性實施方案，所述生物相容性或生物可降解材料可以與僅僅一種乳液混合(參考圖1至4)。該乳液可以使用本領域中已知的各種方法，通過使藥物在用作固體微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料中乳化而制備。更具體而言，所述乳液可以制備成水包油(0/W)型乳液形式、油包水(W/0)型乳液形式或多重乳液形式。優選地，所述乳液的制備可以包括在乳化劑不存在的情況下將藥物直接分散在生物相容性或生物可降解材料中，或者使用各種天然或合成的乳化劑來加入藥物。當使用乳化劑來制備所述乳液時，該乳液可以更優選使用一種天然乳化劑或增溶劑來使其穩定，其中所述天然乳化劑例如卵磷脂、硼砂、硬脂酸、阿米索軟化劑(amisolsoft)、海立爾凝膠(helio gel)、 蜂蠟、黃原膠、乳化蠟。或者，可以使用至少一種合成乳化劑來制備包含藥物的乳液，該合成乳化劑選自0/W型乳化劑和W/0型乳化劑或它們的組合中，所述0/W型乳化劑包括PEG-8 二月桂酸酯、PEG-150 二硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-40 二硬脂酸酯和PEG-100 二硬脂酸酯，所述W/0型乳化劑包括失水山梨糖醇硬脂酸酯、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇三油酸酯。最優選地，所述乳液可以在沒有乳化劑的情況下制備。例如，脂溶性藥物可以使用均質器在水溶性生物相容性或生物可降解材料中乳化成W/ 0型，從而制得混合物。或者，水溶性藥物可以使用均質器在脂溶性生物相容性或生物可降解材料(例如殼聚糖或生物可降解塑料)中乳化成0/W型，從而制得混合物。此外，含有脂溶性藥物的W/0乳液溶液和水溶性藥物可以使用多重乳液方法，在水溶性生物相容性或生物可降解材料和水溶性藥物的混合物中二次乳化成水包油包水(W/0/W)型，從而制得所述混合物。或者，含有水溶性藥物的0/W乳液溶液和脂溶性藥物可以在脂溶性生物相容性/ 生物可降解材料和脂溶性藥物的混合物中二次乳化成油包水包油(0/W/0)型，從而制得所述混合物。所制備的藥物乳液的尺寸可以根據對乳液進行均質處理時使用的速度而變化。
根據第二種示例性實施方案，所述生物相容性材料或生物可降解材料可以與作為藥物載體的微米粒子或納米粒子混合(參見圖6和7)。將所述生物相容性或生物可降解材料與所述微米粒子或納米粒子混合的方法可以使用本領域中已知的各種方法進行。例如， 所述生物相容性或生物可降解材料可以使用多重乳液方法、分散干燥方法或粒子沉淀方法與所述微米粒子或納米粒子混合。根據第三種示例性實施方案，所述固體微結構可以包含作為藥物載體的微米粒子或納米粒子和乳液(例如W/0乳液、0/W乳液或多重乳液)(參見圖8和9)。對于與所述生物相容性或生物可降解材料混合的藥物沒有具體限制。例如，用在本發明中的藥物可以包括化學藥物、蛋白質藥物、肽藥物、用于基因治療的己烷分子和納米粒子。在本發明中使用的藥物可以包括例如，抗炎劑、止痛藥、抗關節炎藥、解痙劑、抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮靜劑、抗焦慮藥、麻醉藥拮抗劑、抗帕金森氏病藥、膽堿能受體激動劑、抗癌藥、血管生成抑制劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生素、厭食藥、抗膽堿能藥、抗組胺劑、抗偏頭痛藥、激素藥、冠狀血管舒張劑、腦血管舒張劑或外周血管舒張劑、避孕藥、抗血栓藥物、利尿藥、抗高血壓藥、心血管疾病的藥物治療劑或化妝品成分(例如，皺紋增強劑、 皮膚老化抑制劑或皮膚增白劑)，但是本發明不限于這些。在本發明中使用的蛋白質藥物或肽藥物沒有具體限制，且可以包括激素、激素類似物、酶、酶抑制劑、信號轉導蛋白質或其片段、抗體或其片段、單鏈抗體、結合蛋白或其結合域、抗原、粘附蛋白、結構蛋白、調節蛋白、毒蛋白、細胞因子、轉錄因子、凝血因子或疫苗，但是本發明不限于這些。更具體而言，所述蛋白質和肽藥物可以包括胰島素、胰島素樣生長因子I(IGF-I)、生長激素、紅細胞生成素、粒細胞-集落-刺激因子 (G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞-集落-刺激因子(GM-CSF)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-Y、白細胞介素-Ia和β、白細胞介素-3、白細胞介素-4、白細胞介素-6、白細胞介素-2、表皮生長因子(EGF)、降鈣素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、腫瘤壞死因子(TNFs)、 atobisban、布舍瑞林(buserelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、地洛瑞林(deslorelin)、 去氨加壓素(desmopressin)、強啡肽 A (1-13)、依降鈣素(elcatonin)、eleidosin、依替巴肽kptifibatide)、生長激素釋放激素-II (GHRH-II)、戈那瑞林(gonadorelin)、 戈舍瑞林(goserelin)、組氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、賴氨酸加壓素(Iypressin)、奧曲肽(octreotide)、縮宮素(oxytocin)、力口壓素(pitressin)、 胰泌素(secretin)、辛卡利特(sincalide)、特利加壓素(terlipressin)、胸腺噴丁(thymopentin)、胸腺素 al (thymosine α )、曲普瑞林(triptorelin)、比伐盧定 (bivalirudin)、卡貝縮宮素(carbetocin)、環抱菌素(cyclosporin) > exedine、蘭瑞妝 (Ianreotide)、促黃體激素釋放激素(luteini zing-hormone-re leasing hormone) (LHRH)、 那法瑞林(nafarelin)、甲狀旁腺素(parathormone)、普蘭林肽(pramlintide)、恩夫韋地 (enfuvirtide) (T-20)、胸腺法新(thymalfasin)和齊考諾肽(ziconotide)。優選地，包含所述藥物的微米粒子或納米粒子可以使用下述物質來制備聚酯、 PHA、聚(α -羥基酸)、聚(β -羥基酸)、PHBV、PHP、ΡΗΗ、聚羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、？卬、？1^、？6々、？11^、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟或蓖麻蠟。更優選地，包含所述藥物的微米粒子或納米粒子可以使用下述物質來制備PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最優選地，包含所述藥物的微米粒子或納米粒子可以使用下述物質來制備PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖或殼聚糖。當使用纖維素衍生物作為所述生物相容性或生物可降解材料時，所述纖維素衍生物優選為纖維素聚合物，更優選為羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素(優選羥乙基纖維素或羥丙基纖維素)、乙基羥乙基纖維素、烷基纖維素或羧甲基纖維素，還更優選為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，且最優選為羧甲基纖維素。根據本發明的一個示例性實施方案，在本發明中用作微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以為不同于所述微米粒子或納米粒子的材料。根據本發明的一個示例性實施方案，在本發明中用作微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以進一步包含藥物。雖然對包含在生物相容性或生物可降解材料中的藥物沒有限制，但是該藥物可以更優選不同于包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物。最優選，微結構的骨架、微米粒子或納米粒子和乳液可以分別包含不同種類的藥物。本發明的一個主要特征是制備的微結構通過在微結構中負載多種藥物而能夠控制多種藥物的釋放。在本說明書中，術語“控制藥物釋放”是指，利用所述生物相容性或生物可降解材料和所述微米粒子或納米粒子在體內在不同量的時間內生物降解至不同的程度的事實，根據需要在活體內不同地控制數種藥物的遞送效果的能力。本發明的另一個主要特征是以不同方式在微結構中負載一種藥物。在這種情況下，基于微結構的支架材料、微米粒子和納米粒子以不同的速度降解的原則，可以制成能夠被控制用于在所希望的不同時間釋放相同藥物的微結構。對在本發明中使用的藥物沒有具體限制。優選地，包含在微米粒子或納米粒子中的藥物和包含在乳液中的藥物可以以不同的速度釋放。最優選，包含在微結構的支架材料中的藥物和包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物可以以不同的速度釋放。步驟(C)包含藥物載體的固體微結構的制備包含藥物或不含藥物的生物相容性材料或生物可降解材料可以與藥物載體混合， 然后可以最終制成固體微結構。制備固體微結構的方法可以使用本領域中已知的各種方法進行。例如，可以在基體的表面上制備一種通過使藥物在生物相容性或生物可降解材料中以0/W形式或W/0形式乳化而制得的混合物；可以在基體的表面上制備一種通過將生物相容性或生物可降解材料與包含藥物的微米粒子或納米粒子混合而制得的混合物；或者，可以在基體的表面上制備一種通過使一種藥物在包含另一種藥物的生物相容性或生物可降解材料中以0/W形式或W/0形式乳化并使該乳液與包含又一種藥物的微米粒子或納米粒子混合而制得的混合物。對成形為用于容納所述藥物載體和生物相容性或生物可降解材料的混合物的基體沒有具體限制，且該基體可以可以由下列材料形成聚合物、有機化學材料、 金屬、陶瓷材料或半導體材料。隨后，上述混合物的表面可以與制造成所需形狀的支撐物相接觸，進行拉伸和固化以使得該混合物可以形成如下結構從基體朝向混合物和支撐物之間的接觸表面具有減小的直徑。在這種情況下，通過增大拉伸速度來向混合物施加等于或高于拉伸強度的力或通過使用激光切割特定區域，可以制備薄的、細長的生物相容性或生物可降解固體微結構。拉伸條件和拉伸速度可以使用本領域中已知的常規方法，例如根據所述生物相容性或生物可降解材料的粘性或粘合性、藥物載體、粘性改進劑或包含所述混合物的溶劑，進行適當控制。最后，可以切割上述拉伸的混合物的任意區域，由此得到最終的固體微結構。該切割操作可以以本領域已知的各種方法進行，例如，增大拉伸速度或施加等于或高于應力的力的物理切割法，或者激光切割法。本發明可以提供各種微結構。優選地，根據本發明的微結構可以為微針、微釘、微刀片(microblade)、微刀具(microknife)、微纖維、微探針、微倒刺(microbarb)、微陣列或微電極，更優選為微針、微釘、微刀片、微刀具、微纖維、微探針或微倒刺，且最優選為固體微針。微針需要具有足夠薄和細長的結構以無痛刺入皮膚，并在刺入后異物的感覺最小化。根據本發明制備的固體微針可以制成所需的直徑和長度，而沒有限制。根據本發明的示例性實施方案，所述微結構的頂部的直徑可以優選為1至100 μ m,優選2至50 μ m，且最優選5至10 μ m。此外，根據本發明的微結構的有效長度可以優選為100至10，000 μ m，更優選為200至10，000 μ m,還更優選為300至8，000 μ m,且最優選為500至2，000 μ m。根據本發明的上述固體微結構可以被制備成貼片(patch)和卷形(roller form)。在本說明書中，術語“頂部”是指微結構具有最小直徑的一個端部。在本說明書中， 術語“有效長度”是指從微結構的頂部至提升支撐物的表面的垂直長度。在本說明書中，術語“固體微針”是指沒有洞的整體制備的微針。根據本發明的另一方面，提供一種用于藥物釋放的固體微針，其包括生物相容性或生物可降解材料作為固體微結構的支架材料，其中加入了至少一種包含藥物的藥物載體，該藥物載體選自微米粒子、納米粒子和乳液中。因為根據本發明的固體微結構使用上述生物相容性或生物可降解材料、微米粒子、納米粒子或乳液，所以為了清楚起見，將省略對于根據另一方面的固體微針與上述一方面相同部分的描述。根據本發明的一個示例性實施方案，用作微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料可以為選自如下組中的一種材料聚酯、PHA、聚(α-羥基酸)、聚(β-羥基酸)、卩冊￥、卩朋、卩冊、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、？仏、？1^、？64、？11^、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、ΡΡΕ、ΡΡΕ聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚 (碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、 聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、 2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟和蓖麻蠟。更優選地，所述生物相容性材料或生物可降解材料可以為PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最優選地，所述生物相容性材料或生物可降解材料可以為PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖或殼聚糖。根據本發明的一個示例性實施方案，包含所述藥物的微米粒子或納米粒子可以選自如下組中聚酯、PHA、聚(α-羥基酸入聚(β -羥基酸)、PHBV、ΡΗΡ、ΡΗΗ、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、PCL、 PLA、PGA、PLGA、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、 PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、 二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟和蓖麻蠟。更優選地，包含所述藥物的微米粒子或納米粒子可以使用下述材料制備PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、 麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最優選地，包含所述藥物的微米粒子或納米粒子可以使用下述材料制備PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖或殼聚糖。根據本發明的一個示例性實施方案，在本發明中用作固體微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以為不同于所述微米粒子或納米粒子的材料。根據本發明的一個示例性實施方案，固體微結構可以既包含微米粒子或納米粒子又包含乳液作為藥物載體。根據本發明的一個示例性實施方案，在本發明中用作固體微結構的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以進一步包含藥物。雖然對包含在生物相容性或生物可降解材料中的藥物沒有限制，但是更優選該藥物不同于包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物。最優選，固體微結構的骨架、微米粒子或納米粒子和乳液可以分別包含不同種類的藥物。根據本發明的一個示例性實施方案，包含在作為本發明組分的微米粒子或納米粒子中的藥物和包含在乳液中的藥物可以以不同的速度釋放。最優選，包含在微結構的支架材料中的藥物和包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物可以以不同的速度釋放。
本發明的特征和優點總結如下(i)通過將生物相容性或生物可降解材料與作為藥物載體的微米粒子、納米粒子和/或乳液混合，本發明提供了一種制備能夠多種藥物釋放的固體微結構的方法以及使用該方法制備的固體微結構，它們在常規技術中還沒有被采納。(ii)根據本發明，可以制備具有微米級直徑和足夠有效長度與硬度并能夠同時含有多種藥物的固體微結構。(iii)根據本發明，固體微結構可以制備成智能藥物，其包含水溶性和脂溶性藥物的混合物或者化妝品組分或聚合物的混合物作為多種藥物，或能夠控制多種藥物釋放。(iv)根據本發明，固體微結構能夠無痛地以立即釋放方式和/或持續釋放方式， 根據時間控制一種藥物的釋放速度，或遞送多種藥物。


圖1是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的用于藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是使用油包水(W/0)乳液法通過將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含脂溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料與水溶性藥物混合而制得的；圖2是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的能夠控制多種藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是使用水包油(0/W)乳液法通過將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含水溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料與脂溶性藥物混合而制得的；圖3是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的能夠控制多種藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是使用水包油包水(W/0/W)乳液法通過將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含水溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料在和與包含脂溶性藥物和水溶性藥物的W/0乳液溶液二次乳化并混合而制得的；圖4是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的用于多種藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是使用油包水包油(0/W/0)乳液法通過將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含脂溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料在和與包含水溶性藥物和脂溶性藥物的0/W溶液二次乳化并混合而制得的；圖5是圖示說明當圖1、2、3或4所示的固體微結構制成貼劑并敷在皮膚上時通過同時遞送或持續釋放水溶性和脂溶性藥物而控制多種藥物釋放的方法的示意圖；圖6是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的能夠控制多種藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是通過將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含水溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料與包含相同藥物或不同藥物的微米粒子或納米粒子混合而制得的，其中，當所述微米粒子或納米粒子包含相同藥物時，可以在所希望的時間控制該藥物的釋放；圖7是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的能夠控制多種藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是通過將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含脂溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料與包含相同藥物或不同藥物的微米粒子或納米粒子混合而制得的，其中，當所述微米粒子或納米粒子包含相同藥物時，可以在所希望的時間控制該藥物的釋放；圖8是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的能夠控制多種藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針是通過使用0/W乳液法將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含水溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料與脂溶性藥物混合，并將該混合物與包含另一種藥物的微米粒子或納米粒子混合而制得的；圖9是圖示說明根據本發明的一個示例性實施方案的用于藥物釋放的固體微針的結構的示意圖，該固體微針按如下方法制備使用W/0乳液法將生物相容性或生物可降解材料單獨或者包含水溶性藥物的生物相容性或生物可降解材料與脂溶性藥物和水溶性藥物混合，使用W/0/W乳液法將上述混合物二次乳化，和將該W/0/W乳液混合物與包含另一種藥物的微米粒子或納米粒子混合，而制得所述固體微針；圖10是圖示說明當將圖6、7、8或9所示的固體微結構制成貼劑并敷在皮膚上時控制多種藥物釋放的過程的示意圖，其中，圖IOa顯示當將所述固體微針敷在皮膚上時生物相容性或生物可降解材料開始分解，圖IOb顯示水溶性和脂溶性藥物同時被遞送，和圖 IOc顯示在微米粒子或納米粒子中包含的藥物最后被釋放；圖11為顯示實施例1的微針(包含含有鈣黃綠素的乳液)中鈣黃綠素的釋放曲線的曲線圖；圖12為顯示包含微米粒子(其上負載了鈣黃綠素)的麥芽糖生物可降解微針(其上負載了 Cy5.5)的釋放曲線的曲線圖。
具體實施例方式現在將參考附圖更詳細地描述本發明，其中說明了本發明的示例性實施方式。這些示例性實施方案應當被認為僅僅是說明性意義，不旨在限制本發明。因此，對于本領域普通技術人員而言顯然，本發明的范圍并不限于這些示例性實施方案。實施例實施例1使用聚-L-丙交酯(PLA) (Sigma)或聚(DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯) (PLGA) 50 50作為生物可降解聚合物，制備了以W/0形式包封的生物可降解固體微針。將 PLA或PLGA溶解在二氯甲烷(Sigma)溶劑中，與鈣黃綠素(Sigma)溶液混合，并使用均質器以24，OOOrpm的攪拌速度以W/0的形式乳化2分鐘。在將上述W/0型乳液溶液涂布在玻璃平板上后，將直徑200μπι的3X3圖案框與所述玻璃平板相接觸。在由于二氯甲烷的強揮發性使該涂布的W/0型乳液溶液固化時，上述圖案框與上述玻璃基體牢固接觸。在3分鐘后，使用上述與所述PLA或PLGA乳液溶液相接觸的框以25 μ m/s的速度拉伸該涂布的W/0 型乳液溶液90秒，由此制備長度為2，200 μ m的微針。隨后，以更高的速度拉伸所制備的固體微結構或切割所制備的固體微結構，并將其與框分離。通過在140或170°C的真空烘箱中使所制備的固體微結構結晶，制備了頂部直徑為5 μ m和有效長度為2，000 μ m的包封的生物可降解聚合物微針。當用磷酸鹽緩沖鹽水(PBQ浸漬使用包含鈣黃綠素的PLGA乳液制備的固體微針時，鈣黃綠素在10小時內完全釋放出來(參考圖11)。實施例2使用羧甲基纖維素(CMC) (Sigma)作為纖維素衍生物制備了 0/W型生物可降解微針。將水溶性維生素C衍生物(抗壞血酸Sigma)與用作溶劑的水混合，與溶解在用作有機溶劑的二氯甲烷(Sigma)中的脂溶性維生素A衍生物(視黃醇Sigma)混合，并使用均質器以11，OOOrpm的攪拌速度乳化成0/W型。隨后，將CMC溶解在所述乳液溶液中，由此制備包含4% CMC的0/W型乳液溶液。在將所述含有CMC的0/W型乳液溶液涂布在玻璃平板上至預定厚度后，將預先制備的直徑200μπι的3X3圖案框與所述玻璃平板相接觸。然后，將涂布的CMC乳液表面干燥10秒以使所述框與CMC牢固接觸。使用與CMC接觸的框以30 μ m/ s的速度拉伸所涂布的0/W型CMC乳液表面60秒，由此制備有效長度為1，800 μ m的固體微結構。隨后，使用強干燥工序將所述固體微結構濃縮并固化5分鐘，并通過增加拉伸速度或切割與所述框分離。由此，制備了其中包封了維生素A和維生素C的生物可降解纖維素微針，其具有5μπι的頂部直徑和1，800 μ m的有效長度。所述乳液溶液的粒度隨均質器的攪拌速度而變化，并且所制備的固體微結構的長度隨拉伸速度和時間而變化。實施例3使用粉狀麥芽糖一水合物(Sigma)作為天然糖制備了包含包封的微米粒子的生物可降解微針。將麥芽糖粉末在140°C熔融并與Cy5.5(Sigma)混合制備了麥芽糖的糖(maltose candy) 0使用均質器通過多重乳液法制備了含有鈣黃綠素(Sigma)的 PCL(Aldrich)微米粒子，并使用過濾器(Millex)過濾，從而僅得到直徑5mm以下的微米粒子。將麥芽糖的糖混合物溶液與所得到的微米粒子混合，并在玻璃平板上將麥芽糖和微米粒子的糖混合物涂布至預定厚度，并與預先制備的直徑200μπι的2X2圖案框相接觸。然后，使涂布的麥芽糖的糖更牢固地與所述框接觸10秒。使用與所述麥芽糖的糖接觸的框以30 μ m/s的速度拉伸該涂布的麥芽糖的糖60秒，由此制備有效長度為1，800 μ m的固體微針。隨后，所制備的固體微針可以通過增大拉伸速度或切割而與所述框分離。從而，制備了包含包封的微米粒子的生物可降解麥芽糖微針，其能夠負載多種藥物并控制多種藥物釋放，并具有5 μ m的頂部直徑和1，800 μ m的有效長度。使用CMC作為纖維素衍生物來代替麥芽糖可以制備相同類型的微針。微米粒子的大小根據均質器的攪拌速度和取決于所使用的過濾器的存在而變化，且所制備的微針的長度根據拉伸速度和拉伸時間而不同。當包含微米粒子(其上負載了鈣黃綠素)的麥芽糖生物可降解微針(其上負載了 Cy5. 5)用PBS浸漬時，包含在麥芽糖中的Cy5. 5在1小時內完全釋放，而包含在微米粒子中的鈣黃綠素在7 天內完全釋放，因此該麥芽糖生物可降解微針能夠控制多種藥物的多種藥物釋放(參考圖 12)。實施例4使用CMC通過0/W乳液法和微米粒子包封法制備了能夠控制多種藥物釋放的生物可降解微針。將水溶性維生素C衍生物(抗壞血酸Sigma)與用作溶劑的水混合，與溶解在用作有機溶劑的二氯甲烷(Sigma)中的脂溶性維生素A衍生物(視黃醇Sigma)混合，并使用均質器以11，OOOrpm的攪拌速度乳化成0/W型。隨后，將CMC溶解在所述乳液溶液中， 由此制備4% CMC的0/W型乳液溶液。此外，通過多重乳液法制備了含有鈣黃綠素(Sigma) 的PLC(Sigma)微米粒子，并使用過濾器(Millex)過濾，由此僅得到直徑5mm以下的微米粒子。將含有CMC的0/W型乳液溶液與含有包封的鈣黃綠素的微米粒子混合，在玻璃平板上將所得到的混合物溶液涂布至預定厚度，并與預先制備的直徑200 μ m的2X2圖案框相接觸。然后，將包含所述微米粒子的含有CMC的乳液的涂布表面干燥10秒以使CMC與所述框牢固接觸。使用與CMC接觸的框以30 μ m/s的速度拉伸所述含有CMC的0/W型乳液的涂布表面60秒，由此制備有效長度為1，800 μ m的固體微針。隨后，使用強干燥工序將所制備固體微針濃縮并固化5分鐘，并通過增大拉伸速度或切割而與所述框分離。結果，制備了包含包封的視黃醇、BSA和鈣黃綠素的生物可降解纖維素微針，其能夠控制多種藥物釋放， 并具有5 μ m的頂部直徑和1，800 μ m的有效長度。所述乳液和微米粒子的粒度根據均質器的攪拌速度并取決于所使用的過濾器的存在而不同，且所制備的微針的長度根據拉伸速度和拉伸時間而不同。 對本領域普通技術人員而言，顯然在不偏離本發明的精神和范圍的情況下可以對本發明的上述示例性實施方案進行多種改變。因此，本發明旨在涵蓋所有這些改變，只要它們落入所附權利要求及其等同技術方案的范圍內。
權利要求
1.一種制備用于藥物釋放的固體微結構的方法，包括(a)制備生物相容性材料或生物可降解材料作為固體微結構的支架材料；(b)將步驟(a)的生物相容性材料或生物可降解材料與包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物混合；和(c)使用步驟(b)的混合物制備包含藥物載體的固體微結構。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述用作固體微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料為選自如下組中材料的一種聚酯、聚羥基鏈烷酸酯(PHA)、聚 (α -羥基酸)、聚(β -羥基酸)、聚(3-羥基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3_羥基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羥基己酸酯)(PHH)、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε-己內酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、 聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、 聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、 淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟和蓖麻蠟。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述生物相容性材料或生物可降解材料為PLA、 PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽 (酯)、菊粉、淀粉或糖原。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述包含藥物的微米粒子或納米粒子使用選自如下組中材料的一種制備聚酯、PHA、聚(α-羥基酸入聚(0-羥基酸)、？冊￥、？朋1冊、聚 (4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、 PCL、PLA、PGA、PLGA、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、 PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、 二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟和蓖麻蠟。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述用作固體微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料是與所述微米粒子或納米粒子不同的材料。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，所述固體微結構既包含微米粒子或納米粒子又包含乳液作為藥物載體。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述用作固體微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料還包含藥物。
8.根據權利要求6所述的方法，其中，包含在微米粒子或納米粒子中的藥物和包含乳液中的藥物以不同的速度釋放。
9.根據權利要求7所述的方法，其中，包含在固體微結構的支架材料中的藥物和包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物以不同的速度釋放。
10.根據權利要求6所述的方法，其中，所述固體微結構的支架材料、所述微米粒子或納米粒子以及所述乳液分別包含不同種類的藥物。
11.根據權利要求1所述的方法，其中，所述微結構是選自微針、微釘、微刀片、微刀具、 微纖維、微探針、微倒刺、微陣列和微電極中的一種。
12.一種用于藥物釋放的固體微結構，其包含生物相容性材料或生物可降解材料作為固體微結構的支架材料，其中至少一種包含藥物的藥物載體被加入到上述生物相容性材料或生物可降解材料中，所述藥物載體選自微米粒子、納米粒子和乳液中。
13.根據權利要求12所述的固體微結構，其中，所述作為固體微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料為選自如下組中材料的一種聚酯、聚羥基鏈烷酸酯 (PHA)、聚(α-羥基酸)、聚(日-羥基酸)、聚(3-羥基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3_羥基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羥基己酸酯)(PHH)、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε-己內酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、 聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、 聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、 淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟和蓖麻蠟。
14.根據權利要求13所述的固體微結構，其中，所述生物相容性材料或生物可降解材料為PLA、PGA、PLGA、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉或糖原。
15.根據權利要求12所述的固體微結構，其中，所述含有藥物的微米粒子或納米粒子使用選自如下組中的一種材料制備聚酯、聚羥基鏈烷酸酯(PHA)、聚(α-羥基酸)、聚 (β -羥基酸)、聚(3-羥基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羥基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羥基己酸酯)(PHH)、聚(4-羥基酸)、聚(4-羥基丁酸酯)、聚(4-羥基戊酸酯)、聚(4-羥基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε -己內酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧雜環己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羥基乙酸-co-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚 (碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亞烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羥基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羥丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明質酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、纖維素或其衍生物、麥芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、殼聚糖、肝素、藻酸鹽(酯)、菊粉、淀粉、糖原、殼多糖、軟骨素、糊精、硫酸角質素、牛脂、鯨蠟、蜂蠟、石蠟和蓖麻蠟。
16.根據權利要求12所述的固體微結構，其中，所述用作固體微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料是與所述微米粒子或納米粒子不同的材料。
17.根據權利要求12所述的固體微結構，其中，所述固體微結構既包含微米粒子或納米粒子又包含乳液作為藥物載體。
18.根據權利要求12所述的固體微結構，其中，所述用作固體微結構的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料還包含藥物。
19.根據權利要求17所述的固體微結構，其中，包含在微米粒子或納米粒子中的藥物和包含乳液中的藥物以不同的速度釋放。
20.根據權利要求18所述的固體微結構，其中，包含在固體微結構的支架材料中的藥物和包含在微米粒子、納米粒子或乳液中的藥物以不同的速度釋放。
21.根據權利要求17所述的固體微結構，其中，所述固體微結構的支架材料、所述微米粒子或納米粒子和所述乳液分別包含不同種類的藥物。
22.一種使用權利要求1至12中的任意一項的方法制備的固體微結構。
全文摘要
本發明提供一種制備能夠控制多種藥物釋放的固體微結構的方法，該方法采用將生物相容性或生物可降解材料與作為藥物載體的微米粒子或納米粒子和/或乳液混合，以及本發明提供使用上述方法制備的固體微結構。
文檔編號A61K9/10GK102238943SQ200980148243
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月1日 優先權日2008年10月1日
發明者丁炯一, 李光 申請人:Nurim-M Wellness株式會社