專利名稱：5-氨基-2-(1-羥基-乙基)-四氫吡喃衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型5-氨基-2-(1-羥基-乙基)-四氫吡喃衍生物、含有這些的醫藥抗菌組合物及這些化合物在制造用來治療感染(例如細菌感染)的藥劑中的用途。這些化合物是有效抵抗各種人類及獸類病原體(尤其包含革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細菌及分枝桿菌)的有用抗微生物劑。
背景技術：
抗生素的大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力，以產生基于遺傳的抗藥性機制。現代醫藥及社會-經濟行為因為病原體微生物創造緩慢生長的環境(例如在人工關節中)、及因支持了長期宿主貯主(例如，在免疫力低下患者中)而加劇抗藥性發展的問題。在醫院環境下，越來越多的金黃色葡萄球菌(Maphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正變得抗多種藥物且因此(如果是可能的也)很難處理-金黃色葡萄球菌對β-內酰胺、喹諾酮具有抗藥性且現在甚至對萬古霉素 (vancomycin)亦具有抗藥性；-肺炎鏈球菌正變得對青霉素或喹諾酮抗生素具有抗藥性且現在甚至對新穎大環內酯類亦具有抗藥性；-腸球菌(Enteroccocci)對喹諾酮及萬古霉素具有抗藥性且β-內酰胺抗生素對抵抗這些菌株無效；-MMM (Enterobacteriacea) )^ (cephalosporin) R^^M^^iHM
性；-綠膿桿菌對β-內酰胺及喹諾酮具有抗藥性。此外，抗多種藥物的革蘭氏陰性菌株(例如腸桿菌科及綠膿桿菌)的發病率正穩定增加且新出現的生物(如不動桿菌屬(AcinetcAacterspp.)或難辨梭菌(Clostridium difficile)，其已在利用目前所用抗生素治療期間選出)正在成為醫院環境下的一個現實問題。因此，醫學上高度需求新抗細菌劑，其能克服抗多種藥物的革蘭氏陰性桿菌，例如鮑氏不動桿菌(A. baumannii)、產生ESBL的大腸桿菌(E. coli)及克雷白氏桿菌(Klebsiella species)及綠膿桿菌(Clinical hfectiousDiseases Q006)，42，657-68)。另外，正引起持續性感染的微生物正越來越多地被視為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的病原體或輔因子。WO 2006/03M66公開了式(Al)的抗菌化合物
權利要求
1.式I化合物，
2.如權利要求1所述的式I化合物，其中R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2或 CH2CH2 ；或此化合物的鹽。
3.如權利要求1所述的式I化合物，其中 R1表示(C1-C3)烷氧基；且R3> R4、R5及R6中至多一個表示D且A表示CH2或CH2CH2,或者R3、R4、R5及R6各自表示 H 且 A 表示 CH2、CH2CH2 或 CD2CD2 ； 或此化合物的鹽。
4.如權利要求1或2所述的式I化合物，其也是式Ip的化合物
5.如權利要求1至4中任一項所述的式I化合物，其中R1是甲氧基； 或此化合物的鹽。
6.如權利要求1至5中任一項所述的式I化合物，其中R2表示H； 或此化合物的鹽。
7.如權利要求1至5中任一項所述的式I化合物，其中R2表示F； 或此化合物的鹽。
8.如權利要求1至7中任一項所述的式I化合物，其中W表示N； 或此化合物的鹽。
9.如權利要求1至7中任一項所述的式I化合物，其中W表示CH； 或此化合物的鹽。
10.如權利要求1至9中任一項所述的式I化合物，其中Y表示CH； 或此化合物的鹽。
11.如權利要求1至9中任一項所述的式I化合物，其中Y表示N； 或此化合物的鹽。
12.如權利要求1所述的式I化合物，其是選自下列(15)-1-{(25，5幻-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(15)-1-{(25，5幻-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(15)-1-{(25，5幻-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5- [ (2，3- 二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(13)-1-{(25，51 )-5-[(2，3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；(IS)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-l-{(2S，5R)-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-茚滿-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙醇；(IS) -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1- {(2S, 5R) -5-[ (3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-茚滿-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(3,4- 二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶 _6_ 基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘 _3_基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(1幻-1-{(25，51 )-5-
二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘 _3_基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-dl)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇；(IS)-1-((2S, 5R) -5-(((2,3- 二氫-[1,4] 二氧雜環己烯并-2,2,3, 3_d4-[2，3_c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基) 乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-l_dl ； (S)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-dl)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基_1，5-萘啶-4-基)乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并-[2，3_c]吡啶 _7_ 基)甲基)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2_dl ； (S)-1-((2S, 5R) -5- (((2，3- 二氫-[1，4]氧硫雜環己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基) 氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2_dl ；(S)-1-G2S，5R)-5-(((2,3-二氫-[1，4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基) 氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-l_dl ；(S)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7- 二氫 _8_ 氧雜-5-硫雜 _1，2- 二氮雜-萘-3-基甲基-dl)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-d2)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇； 或此化合物的鹽。
13.如權利要求1至12中任一項所定義的式I化合物、或其藥學上可接受的鹽，其用作為藥物。
14.藥物組合物，其含有作為有效成份的如權利要求1至12中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
15.如權利要求1至12中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其是用于制造用來預防或治療細菌感染的藥物的用途。
16.如權利要求1至12中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其是用于預防或治療細菌感染。
全文摘要
本發明涉及一種式I的抗細菌化合物，其中R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；R2表示H或F；R3、R4、R5及R6各自獨立地表示H或D；V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2；且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；及所述化合物的鹽。
文檔編號A61P31/04GK102232078SQ200980148242
公開日2011年11月2日 申請日期2009年12月11日 優先權日2008年12月12日
發明者克里斯汀·許布希韋爾朗, 柯妮麗婭·桑普蘭阿克林, 格奧爾格·魯埃迪, 簡-菲利普·索里維特 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司