專利名稱：(r)-3-((e)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶、其鹽、其合成方法 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及結合和調節神經元煙堿乙酰膽堿受體活性的化合物、其新的鹽、這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療各種病癥和障礙，包括與中樞神經系統(CNS)功能障礙相關的那些病癥和障礙的方法。
背景技術：
靶向神經元煙堿受體(NNRs)、也稱作煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物的治療潛能已經成為幾個綜述的主題。例如，參見Breining等人，Arm. R印.Med. Chem. 40 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol.Disord. 3 :123(2004)。在作為療法提出針對NNR配體的適應征類型中有如下舉出的CNS障礙。在中樞和外周神經系統中都存在nAChR亞型的非純一分布。例如，在脊椎動物腦中占優勢的nAChR亞型是 α4β2、α 7和α 3 β 2，而在自主神經節上占優勢的那些是α 3 β 4且神經肌肉接頭的那些是 α β γδ 禾口 α β γε。一些煙堿化合物的局限在于它們因非特異性結合多種nAChR亞型而與各種不期望的副作用相關。例如，結合和刺激肌肉和神經節nAChR亞型可以導致副作用，它們可以限制特定煙堿結合化合物作為治療劑的應用。藥物候選物的商業化研發涉及許多步驟，包括研發成本有效的適合于大規模生產工藝的合成方法。商業化研發還涉及對有關藥物物質的鹽形式的研究，這些形式顯示適合的純度、化學穩定性、藥物特性和有利于便利操作和加工的特征。此外，包含藥物物質的組合物應具有足夠的貯存期限。即，它們不應在可評估的時間期限內貯存時在理化特征方面顯示顯著改變，例如、但不限于化學組成、含水量、密度、吸濕度、穩定性和溶解性。另外，在對患者給藥時藥物的可再現和恒定血漿濃度特性也是重要因素。因以優先方式顯示這些特性的趨向而一般優選固體鹽形式用于口服制劑；且就堿性藥物而言，酸加成鹽通常是優選的鹽。然而，不同鹽形式在其施加這些特性的能力方面明顯改變，且可不能以合理的準確性預測這種特性。例如，一些鹽在環境溫度為固體，而其他鹽在環境溫度是液體、粘性油或樹膠。此外，一些鹽形式對在極度條件下加熱和光穩定，而其他鹽形式在適度得多的條件下易于分解。鹽在其吸濕度方面也改變明顯，吸濕性低更為有利。因此，研發用于藥物組合物的堿性藥物的適合的酸加成鹽是高度不可預測的過程。外消旋5-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶、其合成及其半乳糖二酸鹽形式公開在WO 04/078752及其副本中，將其引入參考。由于單一對映體優于其外消旋體的有利藥理學特性，所以對立體特異性合成存在需求，優選適合于大規模生產的方法。此外，對展示出改善的特性例如純度、穩定性、溶解性和生物利用度的鹽形式存在需求。這些新的鹽形式的優選特征包括可以增加活性成分生產及其制備成商業化藥物產品的便利性或效率和在延長時間期限內改善的藥物穩定性的那些特征。發明概述
本發明的一個方面是(R) -3- ((E) -2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽。本發明的一個方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶一 -L-蘋果酸鹽或其水合物或溶劑合物。另一個方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基) 吡啶半乳糖二酸鹽或其水合物或溶劑合物。另一個方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基) 乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶草酸鹽或其水合物或溶劑合物。另一個方面是 (R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽或其水合物或溶劑合物。本發明的一個方面是基本上不含(S)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶的(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽。在一個實施方案中，(S)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶以低于25%重量的量存在。在一個實施方案中， (S)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶以低于15%重量的量存在。在一個實施方案中，(S)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶以5%重量低于的量存在。在一個實施方案中，⑶-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶以低于2%重量的量存在。在一個實施方案中，(S)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶以低于重量的量存在。在一個實施方案中，(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶不含有實際意義數量⑶-3- ((E) -2-(吡咯烷-3-基) 乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶。本發明的一個方面是藥物組合物，其包含本文公開的化合物和一種或多種藥學可接受的佐劑、載體或賦形劑。在一個實施方案中，該藥物組合物還包含一種或多種另外的治療劑。本發明的一個方面包括化合物(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶一-L-蘋果酸鹽或半乳糖二酸鹽或草酸鹽或二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽，用作NNR介導的障礙的藥物。另一個方面包括治療或預防NNR介導的障礙的方法，包含對有這種治療需要的哺乳動物給予治療有效量的(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽。另一個方面包括化合物(R)-3-((E)-2_(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽在制備治療NNR介導的障礙的藥物中的應用。在上述舉出的化合物、方法或應用的一個實施方案中，所述障礙選自CNS障礙、炎癥、與細菌和/或病毒感染相關的炎癥應答、疼痛、代謝綜合征、自體免疫疾病。在一個實施方案中，所述CNS障礙選自精神分裂癥中的認知功能障礙(CDS)、阿爾茨海默病(AD)、注意缺陷障礙(ADD)、早老癡呆癥(阿爾茨海默病早發)、阿爾茨海默型癡呆、輕度認知缺損、與年齡相關的記憶缺陷和注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)。本發明的另一個方面包括藥物組合物的給藥方案，包含給予7-2200yg/kg用量的(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽。
在所述方面和實施方案中，另一個實施方案包括，其中將(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶作為其一-L-蘋果酸鹽、半乳糖二酸鹽、草酸鹽或二 -對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽提供。另一個方面包括新中間體，包括(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸二乙酯；(R)-2-(l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸；(R)-3-(2-羥乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；和(R)-3-(2-碘乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。另一個方面包括(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶的制備方法，通過以(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸二乙酯、 (R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸、(R)-3-(2-羥乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-(2-碘乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中一種或多種為中間體進行。另一個方面包括(R)-3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備方法，通過以 (R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸二乙酯、(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸、(R)-3-(2-羥乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-(2-碘乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中一種或多種為中間體進行。另一個方面包括相對于異構體(R)-3-((Z)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶和㈨-3-(1-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶而言純化(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基) 吡啶的方法，通過轉化成草酸鹽和再生游離堿來進行。各方面和實施方案的組合構成本發明的其他實施方案。附圖簡述
圖1描述了下文稱作化合物A的(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)_5_(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其鹽的新目標識別(NOR)與劑量的關系。對低至0.004yM/kg 的劑量觀察到了具有統計學顯著性的效果。圖2描述了化合物A- (R) -3- ((E) _2_ (吡咯烷_3_基)乙烯基)_5_ (四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其鹽以0.004 μ M/kg的劑量的新目標識別(NOR)與時間的關系。在給藥后他觀察到了具有統計學顯著性的效果。圖3描述了旋臂迷宮(RAM)研究的結果，其中化合物A (R) _3_ ((E) _2_ (吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其鹽克服了東莨菪堿誘發的旋臂迷宮中的缺陷。詳細描述定義下列定義用于使定義的術語清楚、但非限制。如果本文所用的具體術語沒有具體定義，則這種術語不應被視為不明確的。而是在其可接受的含義內使用術語。本文所用的術語“化合物”可以用于指(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶(式I)的游離堿形式或鹽形式，視上下文而定，這將是顯而易見的。本領域技術人員能夠區分這種差異。本文所用的術語“藥學可接受的”意指與混合物的其他成分相容且對藥物組合物的接受者而言無害的載體、稀釋劑、賦形劑或式I化合物的鹽形式。本文所用的術語“藥用級”意指適合于用作藥物的標準化合物或組合物。就本文討論的而言，本發明的藥用級化合物、特別是其鹽形式展示出適合的特性，包括用在藥品中的純度、穩定性、溶解性和生物利用度。優選特性包括可以增加活性成分及其組合物制備成商業化藥物產品的便利性或效率的那些特征。此外，可以使用適合于大規模生產的立體選擇性合成來合成本發明的藥用級化合物，即展示出足夠的純度和收率。本文所用的術語“藥物組合物”意指本發明的化合物任選與一種或多種藥學可解釋的載體、稀釋劑或賦形劑混合。藥物組合物優選顯示對環境條件的穩定度，以便它們能夠適合于生產和商業化目的。本文所用的術語"有效量"、“治療量"或"有效劑量"意指足以引起期望的藥理學或治療效果的本發明化合物的量，由此導致對障礙的有效預防或治療。預防障礙可以通過延緩或防止該障礙進展和延緩或防止與該障礙相關的癥狀發作表現出來。可以通過癥狀減少或消除、障礙進程抑制或逆轉和任何其他促成患者好轉來表現治療障礙。正如下文更詳細討論的并且參照圖1和2，對低至0. 004 μ M/kg劑量的式I化合物或其藥學可接受的鹽觀察到了具有統計學顯著性的效應，包括觀察到給藥后達他的效應。 有效劑量可變，這取決于例如患者病情、障礙癥狀的嚴重性和藥物組合物的給藥方式這樣的因素。因此，本文所用的有效劑量可以低于lOOmg，在另一個實施方案中，可以低于50mg， 在另一個實施方案中，可以低于10mg，或在另一個實施方案中，可以低于lmg。這些有效劑量典型地代表作為單劑量或在24h期限內作為一次或多次給藥劑量給予的用量。本文所用的術語“基本上’或‘足夠’量、純度或純包括大于20%、優選大于30% 且更優選大于40% (例如大于任意50、60、70、80或90% )的質量或純度。本文所用的術語“穩定性”包括化學穩定性和固態穩定性，其中術語“化學穩定性” 包括在正常貯存條件下以分離形式或藥物組合物形式貯存鹽的可能性，所述藥物組合物形式以與藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑的混合物形式提供，例如口服劑型，例如片劑、膠囊等，其中化學降解或分解程度不明顯，且術語“固態穩定性”包括在正常貯存條件下以分離的固體分離形式或固體藥物組合物形式貯存鹽的可能性，所述固體藥物組合物形式以與藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑的混合物形式提供，例如口服劑型，例如片齊U、膠囊等，其中固態轉化程度不明顯，例如結晶、重結晶、固態相轉變、水化、脫水、溶劑化或去溶劑化。“正常貯存條件”的實例包括如下的一種或多種溫度_80°C _50°C、優選0°C -40°C 且最優選環境溫度例如15°C -30°C，壓力0. 1-2巴、優選大氣壓，相對濕度5-95%、優選 10-60%和接觸4601ux以下的UV/可見光，延長的期限，例如大于或等于6個月。在這種條件下，本發明的鹽低于5%、更優選低于2%且尤其是低于的化學降解或分解或固態轉化據發現是適當的。本領域技術人員將要理解上述舉出的溫度、壓力和相對濕度上下限代表了正常貯存條件的極端值，且這些極端值的一些組合在正常貯存過程中沒有經歷(例如 50°C溫度和0. 1巴壓力)。除非另有說明，否則本文所用的術語“障礙”意指與NNR受體活性相關的任意病癥、功能障礙或疾病。化合物本發明的一個實施方案涉及(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶(式I)或其藥學可接受的鹽。
權利要求
1.(R) -3- ((E) -2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶一 -L-蘋果酸鹽或其水合物或溶劑合物。
2.(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶半乳糖二酸鹽或其水合物或溶劑合物。
3.(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶草酸鹽或其水合物或溶劑合物。
4.(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽或其水合物或溶劑合物。
5.(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽，基本上不含( -3- ((E) -2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶。
6.藥物組合物，包含權利要求1-5任一項的化合物和一種或多種藥學可接受的佐劑、 載體或賦形劑。
7.權利要求6的藥物組合物，還包含一種或多種另外的治療劑。
8.化合物(R)-3- ((E) -2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃_4_基氧基)吡啶一 -L-蘋果酸鹽或半乳糖二酸鹽或草酸鹽或二 -對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽，用作治療NNR 介導的障礙的藥物。
9.治療或預防NNR介導的障礙的方法，包含對有這種治療需要的哺乳動物給予治療有效量的00-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽。
10.化合物00-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽在制備治療NNR介導的障礙的藥物中的應用。
11.權利要求8-10的化合物、方法或應用，其中所述障礙選自CNS障礙、炎癥、與細菌和 /或病毒感染相關的炎癥應答、疼痛、代謝綜合征、自體免疫疾病。
12.權利要求11的化合物、方法或應用，其中所述CNS障礙選自精神分裂癥中的認知功能障礙(CDS)、阿爾茨海默病(AD)、注意缺陷障礙(ADD)、早老癡呆癥(阿爾茨海默病早發)、阿爾茨海默型癡呆、輕度認知缺損、與年齡相關的記憶缺陷和注意力缺陷伴多動障礙 (ADHD)。
13.藥物組合物的給藥方案，包含給予7-2200yg/kg用量的(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶或其藥學可接受的鹽。
14.權利要求8-13的化合物、方法、應用或給藥方案，其中將(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶作為其一-L-蘋果酸鹽、半乳糖二酸鹽、草酸鹽或二 -對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽提供。
15.相對于異構體(R)-3-((Z)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶和00-3-(1-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶而言純化(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶的方法，通過轉化成草酸鹽和再生游離堿來進行。
16.(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶的制備方法，通過(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸二乙酯、(R)-2-(l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙二酸、(R)-3-(2-羥乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-(2-碘乙基)吡咯烷-ι-甲酸叔丁酯中一種或多種作為中間體進行。
全文摘要
本發明涉及(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶、其鹽形式和以足夠純度和質量商業化規模生產用于藥物組合物的這些化合物的方法。本發明還涉及該化合物在生產治療CNS相關障礙的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/00GK102232072SQ200980148072
公開日2011年11月2日 申請日期2009年11月30日 優先權日2008年12月1日
發明者D·約翰內斯, G·J·加托, G·M·達爾, J·A·穆諾茨, J·P·小米切納, J·杰努斯, N·費奧多羅夫, P·A·奧滕, P·S·哈蒙德, S·R·布雷寧, S·R·阿基雷迪, T·J·卡思伯森 申請人:塔加西普特公司