界面層傷口敷料的制作方法

專利名稱：界面層傷口敷料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及傷口敷料及其用途，特別是用于處理清創(chuàng)的傷口床的用途。敷料包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫基質(zhì)和親水性多糖，該親水性多糖以干的形式被布置在基質(zhì)內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。
背景技術(shù)：
皮膚傷口破壞在人體內(nèi)部器官和外部環(huán)境之間的保護(hù)性組織界面的連續(xù)性。皮膚傷口的起因包括由暴露于熱極端條件、輻射(UV或電離)或化學(xué)品引起的燒傷；機(jī)械性損傷以及與壞死并發(fā)癥特別地與糖尿病、高血壓和血管疾病相關(guān)的病理學(xué)情況。傷口床準(zhǔn)備(WBP)指目的是以下中的任一個(gè)或所有的醫(yī)療介入活動(dòng)清潔傷口床的任何外來物質(zhì)和/或死亡組織(例如在燒傷的皮膚的情況下的焦痂)；增加慢性且頑固的傷口中的肉芽組織的量；降低在傷口中或在傷口邊緣處的異常細(xì)胞或衰老細(xì)胞的數(shù)目； 減少滲出物和水腫；以及降低細(xì)菌負(fù)荷，以便開始和促進(jìn)傷口愈合過程。所選擇的用于WBP 的技術(shù)取決于傷口病原學(xué)并且轉(zhuǎn)而影響傷口床的性質(zhì)和后續(xù)反應(yīng)。清創(chuàng)通常是傷口床準(zhǔn)備的必要組成。手術(shù)清創(chuàng)涉及切除臨床診斷的死亡組織，并且在外科醫(yī)生通?；诔鲅Ｊ綌喽▊诖彩乔鍧崟r(shí)終止。這種方法是創(chuàng)傷性的且非選擇性地犧牲大量的未受損傷的組織， 但是快速且有效的。手術(shù)清創(chuàng)的傷口床的特征是具有尖銳橫斷的皮膚組分的創(chuàng)面(raw surface)，主要是真皮膠原基質(zhì)、皮膚附屬物(發(fā)根、汗液和皮脂腺)和血管。橫斷的真皮基質(zhì)是出血的、平的且光滑的。如果用來自附屬物的上皮成分保持足夠的真皮，那么提供適當(dāng)?shù)臈l件后，該床可以通過上皮形成而愈合?？梢酝ㄟ^在穩(wěn)定化且保護(hù)性的敷料下的自體移植來修復(fù)近全層缺損或全層缺損。該方案典型地用于急性的和燒傷的傷口。常規(guī)的(或“保守的”)非手術(shù)清創(chuàng)涉及在一段長時(shí)期內(nèi)即多達(dá)數(shù)周化學(xué)品和/或其它局部制劑的施用、浸濕和反復(fù)敷料。因此，該技術(shù)大大地比手術(shù)清創(chuàng)慢且效率低。所形成的傷口床通常是暴露的組織、肉芽組織、具有可能的焦痂的纖維蛋白沉積物、膿和細(xì)菌團(tuán)塊的混合物。愈合可能需要另外的手術(shù)和自體移植。該情況代表慢性的、頑固的且慢愈合急性傷口?！N更近期的清創(chuàng)技術(shù)，特別地用于燒傷傷口，是使用蛋白水解酶的混合物的快速酶清創(chuàng)。特別有效的是從菠蘿植物的莖提取的蛋白水解酶，如本發(fā)明的發(fā)明人例如在WO 98/053850和WO 2006/0006167中所公開的，以及如以商品名為Debrase 銷售的產(chǎn)品中所提供的。該技術(shù)被報(bào)道在施用四小時(shí)內(nèi)選擇性地去除死亡組織，并使健康組織基本上無損傷。因此，當(dāng)僅有死亡組織被消除時(shí)，快速酶清創(chuàng)也被稱為“選擇性的酶清創(chuàng)”。所形成的傷口床的特征是具有“毛皮”外觀的創(chuàng)面真皮基質(zhì)，與手術(shù)清創(chuàng)和尖銳橫斷的組織形成對(duì)比。 在傷口床中的血管和皮膚附屬物可以被局部地閉塞，并且真皮的很大部分用來自附屬物的上皮成分保存。提供適當(dāng)?shù)臈l件后，該類型的傷口床可以通過上皮形成而愈合?？梢酝ㄟ^在穩(wěn)定化且保護(hù)性的敷料下的自體移植來修復(fù)近全層缺損或全層缺損。在快速酶清創(chuàng)之后留下的創(chuàng)面包括留下的健康組織的上層，并可以定義為“界面層”。在界面層中的所有可見成分，例如上皮元件和真皮殘留物，構(gòu)成用于自發(fā)的上皮形成和愈合的基礎(chǔ)。界面層具有不同于手術(shù)清創(chuàng)的床或常規(guī)的非手術(shù)清創(chuàng)的床的生物學(xué)和生理學(xué)特征。例如，手術(shù)清創(chuàng)的床由橫斷的組織和其結(jié)構(gòu)組成并且需要保護(hù)，主要為抗干燥保護(hù)。常規(guī)的非手術(shù)清創(chuàng)的床包含更少量的或更大量的肉芽組織，這需要與創(chuàng)面不同的護(hù)理， 特別地在細(xì)菌生物膜形成時(shí)。由選擇性的酶清創(chuàng)產(chǎn)生的界面層需要應(yīng)該遵循其變化的需要的特定的、動(dòng)態(tài)的敷料以便促進(jìn)愈合過程?，F(xiàn)有技術(shù)沒有提供用于在界面層中提供動(dòng)態(tài)且可調(diào)節(jié)的微環(huán)境的任何這樣的手段。現(xiàn)有技術(shù)公開了各種合成的聚合物_生物聚合物復(fù)合材料，包括用于燒傷和其它創(chuàng)傷的覆蓋物和敷料。許多這樣的材料包括開孔聚合物泡沫，即具有朝外表面敞開的相互連接的孔或?qū)Ч艿奶卣鞯呐菽＿@樣的泡沫常常形成多層結(jié)構(gòu)的一部分；在一些情況下，由諸如透明質(zhì)酸的生物聚合物構(gòu)成隔離層。其它公開內(nèi)容涉及共聚物、交聯(lián)形式以及聚氨酯與透明質(zhì)酸的共價(jià)結(jié)合的組合。

美國專利號(hào)7，112,417公開了一種用于組織工程學(xué)和其它的組織應(yīng)用的復(fù)合材料，包括生物相容的絲狀的第一層和生物相容的泡沫第二層，其中泡沫優(yōu)選地具有梯度結(jié)構(gòu)，是生物可吸收的并尤其是脂肪族聚酯。根據(jù)該公開，泡沫的相互連接的孔是從約10 μ m 至約200 μ m或更大的尺寸范圍，并且可以是用藥學(xué)上活性的化合物或生物聚合物尤其是透明質(zhì)酸共凍干、涂布或填充的。美國專利號(hào)6，552，244描述了多層的傷口敷料，其包括(a)吸收層尤其是纖維層，該吸收層包括形成凝膠的纖維尤其是透明質(zhì)酸，具有至少10g/g的水吸收能力和低的側(cè)芯吸速率；(b)傳輸層尤其是聚氨酯泡沫，具有高的濕氣滲透率，在使用期間覆蓋在離傷口最遠(yuǎn)的所述吸收層的側(cè)面上；以及(c)擴(kuò)散層，該擴(kuò)散層具有高的側(cè)芯吸速率，被布置在吸收層和傳輸層之間。美國專利號(hào)6，855，860公開了非閉合的復(fù)合材料傷口敷料，該復(fù)合材料傷口敷料包括天然聚合物傷口愈合層和合成的聚合物泡沫層，所述天然聚合物傷口愈合層包括分離的聚合物纖維，所述合成的聚合物泡沫層具有接觸所述天然層并物理地粘附到所述天然層的至少一個(gè)含孔表面(pore-containing surface)。根據(jù)該公開，合成的聚合物可以是開孔的聚氨酯泡沫，天然聚合物可以是多糖，并且天然聚合物層可以并入傷口愈合劑尤其是葡萄糖胺聚糖。美國專利號(hào)7，041，868公開了一種傷口敷料，該傷口敷料包括位于鄰接傷口的第一層和與第一層接觸的第二層，第一層包括纖維的無紡布生物可吸收的材料，具有尺寸范圍在50微米-400微米的孔，適于充當(dāng)用于細(xì)胞附著和增殖的支架，第二層包括形成凝膠的吸收性材料并適于充當(dāng)對(duì)細(xì)胞粘附和滲透的阻擋物。根據(jù)該公開，第一層可以尤其由交聯(lián)的透明質(zhì)酸形成，或可以包括作為纖維涂層的透明質(zhì)酸，或其可以是泡沫，并且第二層可以尤其是泡沫或水凝膠或在水合狀態(tài)時(shí)具有小于約10微米孔徑的任何結(jié)構(gòu)。美國專利號(hào)6，596，293公開了一種用于生物活性劑的控制釋放的聚合物遞送設(shè)備，該設(shè)備通過以下形成用交聯(lián)劑處理生物聚合物，由此交聯(lián)劑被同時(shí)聚合并且與生物聚合物形成交聯(lián)部分。根據(jù)該公開，優(yōu)選交聯(lián)劑是多異氰酸酯封端的聚氨酯或聚氨酯脲預(yù)聚物，其在使用水作為溶劑時(shí)形成泡沫材料。還公開了，合適的生物聚合物包括來自動(dòng)物組織的葡萄糖胺聚糖。
美國專利號(hào)6，656，974公開了一種用于傷口敷料的泡沫材料，該泡沫材料包含陰離子聚合物的固體交聯(lián)形式，其優(yōu)選地是藻酸鹽并還可以包含透明質(zhì)酸。根據(jù)該公開，泡沫可以尤其并入親水性聚合物或傷口愈合劑。美國專利號(hào)5，644，049公開了一種包含非化學(xué)交聯(lián)的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)的生物材料，該生物材料包含選自透明質(zhì)酸酯和透明質(zhì)酸鹽的第一組分和為合成的化學(xué)聚合物的第二組分。該專利尤其公開了通過各種透明質(zhì)酸衍生物和聚氨酯的汞合來形成透明的均勻 膜。美國專利申請公布號(hào)2007/0185426公開了一種用于將減壓組織治療應(yīng)用到組織部位尤其燒傷傷口的遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)包括具有包含支架的組織接觸層、釋放層和歧管層的多層裝置。根據(jù)該公開，該發(fā)明是生物相容的傷口敷料，該生物相容的傷口敷料包含泡沫墊，優(yōu)選地包含高度網(wǎng)狀的開孔聚氨酯泡沫，并且組織接觸層可以尤其包含透明質(zhì)酸。 支架的孔徑可以是在50微米至500微米之間。PCT公布號(hào)WO 2005/052043公開了一種含有按質(zhì)量計(jì)0. 001%至2%透明質(zhì)酸的用于化妝粉撲的軟質(zhì)聚氨酯泡沫，該軟質(zhì)聚氨酯泡沫通過包括將有機(jī)多異氰酸酯、多元醇、 催化劑、泡沫穩(wěn)定劑、透明質(zhì)酸水溶液和惰性氣體混合，隨后發(fā)泡和固化的工藝來形成。PCT公布號(hào)WO 2004/039421公開了一種用于傷口填充物的聚氨酯泡沫敷料，該聚氨酯泡沫敷料包含親水性泡沫，該親水性泡沫包含具有50微米至400微米直徑的多個(gè)開孔和具有10微米至80微米直徑的多個(gè)孔。根據(jù)該公開，通過將40襯％至75襯％預(yù)聚物、 15 1%至45 1%起泡劑、5 1%至35 1%交聯(lián)劑、0. 5 {%至15wt%含有表面活性劑、潤濕劑和顏料的添加劑混合并攪拌，將所產(chǎn)生的混合物注入模中，并且當(dāng)該混合物被注入模時(shí)使其發(fā)泡而生成泡沫。還公開了，添加劑和/或潤濕劑可以尤其是透明質(zhì)酸。Cho等人公開了聚氨酯泡沫傷口敷料的制備和相對(duì)效力，該聚氨酯泡沫傷口敷料包含各種添加劑尤其是透明質(zhì)酸，該透明質(zhì)酸是單獨(dú)的或結(jié)合磺胺嘧啶銀的透明質(zhì)酸。根據(jù)該公開，浸漬的聚氨酯泡沫通過將添加劑加到聚氨酯發(fā)泡反應(yīng)而被形成，并具有50微米至 200 微米的開孔和 0. 234g/cm3 至 0. 26g/cm3 的密度(Cho 等人，(2002) J Mater Sci Mater Med. 13(9) :861_5)。Davidson等人公開了在藻酸鈉媒介物中的透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸乙酯制劑在閉合的聚氨酯敷料下用于在動(dòng)物試驗(yàn)系統(tǒng)中的傷口愈合的用途(Davidson等人，(1991)Clin Mater 8(1-2) 171-7)。例如在美國專利號(hào)6, 803, 495 ；5，844，013 ；5，782，787 ；4，733，659 ；4，655，210 ； 4，550，126 ；4，233，969 ；3，978，266 ；3，927，669 和 3，648，692 以及在專利申請公布號(hào) 2007/0254974中公開了并入親水性、吸水性聚氨酯材料的傷口敷料。許多傷口敷料是市場上可買到的，包括例如基于泡沫的產(chǎn)品例如Po 1 yMem 和 Biatain ,基于玻尿酸的產(chǎn)品例如Hyalomatrix 、Jaloskin 和基于膠原的產(chǎn)品例如 Fibracol 和Integra 。現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品既沒有設(shè)計(jì)用于快速酶清創(chuàng)之后的傷口床，現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品也不能夠根據(jù)在界面層中變化的條件和愈合的漸進(jìn)階段來遞送不同的藥劑而不用移開敷料層且不破壞愈合傷口。還存在對(duì)以下的傷口敷料的未滿足的需求所述傷口敷料根據(jù)在界面層微環(huán)境中變化的條件和愈合的漸進(jìn)階段來促進(jìn)不同的藥劑或藥物的遞送、交換或取出而不用移開敷料層且不破壞愈合傷口。還存在對(duì)適合用于通過包括快速酶清創(chuàng)的各種手段而清創(chuàng)后的傷口床的傷口敷料的未滿足的需求。發(fā)明_既述本發(fā)明提供了一種用于施用于清創(chuàng)后的傷口床上的傷口敷料，及其用于產(chǎn)生有益于傷口愈合的界面層微環(huán)境(ILM)的方法。本發(fā)明人在研究酶清創(chuàng)的傷口床的臨床管理期間獲得本發(fā)明，用于酶清創(chuàng)的傷口床的合適的動(dòng)態(tài)敷料先前不可得到。特別地，利用快速且選擇性的酶清創(chuàng)的傷口床準(zhǔn)備的相對(duì)新的方法引入一種不能通過現(xiàn)有技術(shù)傷口敷料有效地解決的新類型的臨床情況。已驚人地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明對(duì)促進(jìn)使用源自被稱作菠蘿蛋白酶的菠蘿產(chǎn)品的酶制劑來進(jìn)行選擇性的酶清創(chuàng)后的傷口的愈合是特別有效的。一種這樣的產(chǎn)品目前是在臨床試驗(yàn)的后期(Rosenberg等人，Burns. 2004年12月；30(8) :843_50)。本發(fā)明還有效用在通過其它方式例如手術(shù)清創(chuàng)和“保守的”非手術(shù)清創(chuàng)來治療的傷口床上。本發(fā)明的傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和親水性多糖，親水性多糖以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。導(dǎo)管在泡沫內(nèi)形成通道的互連網(wǎng)絡(luò)，并且由于它們在泡沫的外表面處具有開口所以它們是“敞開式的”。 導(dǎo)管的直徑是足夠大的以便允許流體通過，甚至當(dāng)親水性多糖在基質(zhì)內(nèi)是水合的溶脹態(tài)時(shí)。應(yīng)明確理解，本發(fā)明不包括聚合物泡沫和親水性多糖被設(shè)置在分開的不同層例如多層傷口敷料中的敷料。此外，應(yīng)理解，親水性多糖和聚合物泡沫不是以下中的任何形式 共聚物、交聯(lián)的軛合物或共價(jià)結(jié)合的軛合物。相反，在本發(fā)明中，親水性多糖被加到預(yù)成形的泡沫中，并且作為分散的沉積物或涂層以干的形式存在于泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。任選地，親水性多糖可以被另外地設(shè)置在泡沫的外表面中的至少一個(gè)上，優(yōu)選地在泡沫的面向傷口表面或意圖直接接觸傷口表面的外表面上。不希望被任何特定理論或作用機(jī)理所束縛，本發(fā)明的基質(zhì)傷口敷料提供了一種用于愈合傷口床內(nèi)的組織的粘附的物理框架，并且提供了一種遞送藥劑而不破壞愈合組織的裝置。而且，在導(dǎo)管內(nèi)的親水性多糖吸收來自傷口的滲出物和漿液，從而形成提供對(duì)于愈合過程所必需的潤濕介質(zhì)的水合的凝膠。因?yàn)橥ㄟ^大的導(dǎo)管開口和愈合組織的相互作用來使敷料粘附到愈合表面，這基本上避免了肉芽組織或上皮不期望地生長到敷料內(nèi)。敷料優(yōu)選地是不可生物降解的，因?yàn)榉罅系慕到鈺?huì)刺激愈合組織中的炎性過程和其它不利的情況。本發(fā)明的傷口敷料比先前已知的敷料有利，因?yàn)楸景l(fā)明的傷口敷料能夠通過根據(jù)傷口床中的變化的條件和/或漸進(jìn)的愈合階段來遞送不同的藥劑來調(diào)節(jié)傷口表面處的條件而不需要移開敷料。因?yàn)榇蟮膶?dǎo)管泡沫無需過多粘性而粘附到傷口床，所以本發(fā)明的傷口敷料的使用不需要會(huì)干擾愈合過程并引起不舒服的常規(guī)的粘合劑。本發(fā)明的傷口敷料還控制感染、疼痛、含濕量并允許早期活動(dòng)和排放；且其能夠使組織保留、上皮形成增強(qiáng)和成纖維細(xì)胞活性調(diào)節(jié)。本發(fā)明可以應(yīng)用到未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)地清創(chuàng)的傷口床而不用廣泛地清潔該部位，并且本發(fā)明與通過目前采用的所有的方式即手術(shù)方式、化學(xué)方式、酶方式準(zhǔn)備的清創(chuàng)的傷口床是相容的。另外，本發(fā)明與植入的植皮的表面是相容的、容易使用、有成本效益、易于得到、具有長的保存期限并且使用合成的基質(zhì)。在第一方面，本發(fā)明提供了一種傷口敷料，其以合成聚合物泡沫基質(zhì)的干的平片(flat sheet)形式，具有兩個(gè)相對(duì)的外表面，其中第一外表面配置成面向傷口床且第二外表面暴露于外部環(huán)境，所述基質(zhì)包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種形成凝膠的親水性多糖，其中多糖以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的敞開式導(dǎo)管的內(nèi)表面上。在特定的實(shí)施方式中，多糖還以干的形式被布置在泡沫的相對(duì)的外表面中的至少一個(gè)上。在特定的實(shí)施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫的配置成面向傷口床的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面上。如本文所使用的，術(shù)語“泡沫的相對(duì)的外表面”指泡沫的配置成面向傷口床的第一外表面和泡沫的暴露于環(huán)境的第二相對(duì)的外表面。在目前優(yōu)選實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫，且親水性多糖包括透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在特定的實(shí)施方式中，聚氨酯選自由聚酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯和交聯(lián)型聚氨酯組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括選自由以下組成的組的材料聚烯烴、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和聚氧化乙烯。在特定的實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫是基本上不可生物降解的。在特定的實(shí)施方式中，在聚合物泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑為至少300μπι。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約1000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑為約500 μ m。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑在約1000 μ m至約4000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑在約1000 μ m至約3000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑大于5000 μ m。每一種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方式。在特定的實(shí)施方式中，合成聚合物泡沫基質(zhì)的干的平片的厚度在約2mm至約12mm 的范圍。在特定的實(shí)施方式中，所述厚度為約4mm至約8mm。如本文所使用的，厚度指在水合之前測量的基質(zhì)在泡沫的相對(duì)的外表面之間的尺寸。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫基質(zhì)具有基于重量每重量(w/w)至少50%的吸收。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫基質(zhì)的吸收大于100% (w/w) 0在特定的實(shí)施方式中，在聚合物泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的至少75%在泡沫的相對(duì)的外表面之間是基本上連續(xù)的。在特定的實(shí)施方式中，在聚合物泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的基本上100%在泡沫的相對(duì)的外表面之間是基本上連續(xù)的。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫具有從約100至約1000個(gè)導(dǎo)管開口每cm2。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫基質(zhì)具有約200至約500個(gè)導(dǎo)管開口每cm2。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫基質(zhì)具有約300個(gè)導(dǎo)管開口每cm2。如本文所使用的，導(dǎo)管開口的數(shù)目指在泡沫的外表面上每單位表面積的導(dǎo)管開口的數(shù)目或其平均值。 在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫的密度在約0. lg/cm3至約0.4g/cm3之間。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫的密度在約0. lg/cm3至約0. 2g/cm3之間。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫的密度在約0. lg/cm3至約0. 15g/cm3之間。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫基質(zhì)的空氣傳輸速率在約30升/min至約90升/min之間。在特定的實(shí)施方式中，空氣傳輸速率為約60升/min。如本文所使用的，空氣傳輸速率指在施加5個(gè)大氣壓力的情況下穿過具有IOOmm2表面積的材料的IOOmm厚度的空氣傳輸?shù)乃俾省?br> 在特定的實(shí)施方式中，多糖選自由以下組成的組透明質(zhì)酸、硫酸化糖胺聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素衍生物、果膠、阿拉伯樹膠、淀粉、其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合。在目前優(yōu)選實(shí)施方式中，多糖是透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸是交聯(lián)的。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸是非交聯(lián)的。在特定的實(shí)施方式中，親水性多糖以從約0. 001克至約1. 0克每cm3聚合物泡沫的量存在于傷口敷料中。在特定的實(shí)施方式中，親水性多糖以從約0.001克至約0.01克每 cm3聚合物泡沫；或從約0. 01克至約0. 1克每cm3聚合物泡沫；或從約0. 1克至約1. 0克每 cm3聚合物泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括敞開式導(dǎo)管聚氨酯，且親水性多糖包括透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約1000 μ m之間，其中所述透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以從約0. 001克至約0. 01克每cm3 聚氨酯泡沫的量存在，并且其中透明質(zhì)酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫內(nèi)的敞開式導(dǎo)管的內(nèi)表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸還以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的一個(gè)外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸還以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的配置成面向傷口床的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸還以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以從約0. 001克至約0. 1克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以從約0. 001克至約0.01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以約0. 001,0. 002,0. 003,0. 004,0. 005,0. 006,0. 007、 0. 008,0. 009或0. 01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以約 0. 005克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑為約500 μ m。在特定的實(shí)施方式中，聚氨酯泡沫具有從約200至約500個(gè)導(dǎo)管開口每cm2 表面積，例如約300個(gè)導(dǎo)管每cm2。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷 料還包括選自由以下組成的組的藥劑皮質(zhì)類固醇、 生長因子、殺菌劑、抗生素、另外的多糖和植物提取物。在特定的實(shí)施方式中，植物提取物源自海鼠李(沙棘(Hippophae rhamnoides)) 0在特定的實(shí)施方式中，用藥學(xué)上可接受的疏水性賦形劑配制藥劑。在特定的實(shí)施方式中，疏水性賦形劑是微粒形式。在特定的實(shí)施方式中，賦形劑選自由以下組成的組油、膠束和蠟。在特定的實(shí)施方式中，藥劑被布置在泡沫基質(zhì)的暴露于外部環(huán)境且不直接接觸傷口床的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，藥劑是選自由溶液、油、泡沫、凝膠、乳膏和軟膏組成的組的形式。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料以無菌的形式被設(shè)置在包裝材料內(nèi)。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料以單元格式被設(shè)置在包裝材料內(nèi)。在特定的實(shí)施方式中，單元格式是單單元或多單元格式。在特定的實(shí)施方式中，包裝材料是真空包裝。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料不是多層敷料。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料基本上無粘合劑材料。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料是包含聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸的單層敷料。在特定的實(shí)施方式中，提供了一種生產(chǎn)本發(fā)明的傷口敷料的方法，所述方法包括 (i)將溶液或凝膠形式的親水性多糖施用于聚合物泡沫的至少一個(gè)外表面以便覆蓋所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫經(jīng)受真空下的干燥。在特定的實(shí)施方式中，真空下的干燥包括真空干燥或冷凍干燥。在特定的實(shí)施方式中，所述方法還包括(iii)將在(i)中所施用的親水性多糖浸漬到聚合物泡沫內(nèi)的敞開式導(dǎo)管中，其中在(ii)之前進(jìn)行(iii)。在特定的實(shí)施方式中， (iii)包括選自由離心分離、負(fù)壓的施加、正壓的施加和真空的施加組成的組的操作。在特定的實(shí)施方式中，在(i)中施用于聚合物泡沫的外表面的親水性多糖的量為從約0. 1毫克至約20. 0毫克(mg)每cm2聚合物泡沫的所述外表面。在特定的實(shí)施方式中， 所施用的親水性多糖的量為從約1. Omg至約10. Omg每cm2聚合物泡沫的所述外表面。在特定的實(shí)施方式中，所述方法包括(i)將溶液形式的透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物施用于敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫的至少一個(gè)外表面以便覆蓋所述外表面； 以及(ii)使在(i)中得到的泡沫經(jīng)受真空下的干燥。在特定的實(shí)施方式中，真空下的干燥包括真空干燥或冷凍干燥。在特定的實(shí)施方式中，所述方法還包括(iii)使在(i)中得到的泡沫經(jīng)受選自離心分離和真空的施加的操作，其中在(ii)之前進(jìn)行(iii)。在特定的實(shí)施方式中，在(i)中施用于聚氨酯泡沫的外表面的透明質(zhì)酸的量為從約1.0至約10. Omg每 cm2聚氨酯泡沫的所述外表面。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于促進(jìn)需要其的受試者中清創(chuàng)的傷口床的愈合的方法，該方法包括將傷口敷料施用于清創(chuàng)的傷口床上的步驟，其中傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種形成凝膠的親水性多糖，其中親水性多糖以干的形式被布置在泡沫的暴露的表面上，從而促進(jìn)受試者的清創(chuàng)的傷口床的愈合。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中透明質(zhì)酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上，并且其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以從約0. 001克至約0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。 在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸還以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的一個(gè)外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸還以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的配置成面向傷口床的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸還以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸是交聯(lián)的。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸是非交聯(lián)的。傷口敷料的其它的實(shí)施方式為如在上文所描述的。在特定的實(shí)施方式中，在酶清創(chuàng)的傷口床上進(jìn)行所述方法。在特定的實(shí)施方式中， 在酶清創(chuàng)程序后進(jìn)行所述方法。在特定的實(shí)施方式中，酶清創(chuàng)包括選自由以下組成的組的酶的施用菠蘿蛋白酶衍生物、debridase、膠原酶、木瓜蛋白酶衍生物、鏈激酶、舒替蘭酶、 纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、磷蝦衍生物(krill derivative)、胰蛋白酶及其組合。在特定的實(shí)施方式中，在手術(shù)清創(chuàng)的傷口床上進(jìn)行所述方法。在特定的實(shí)施方式中，在非手術(shù)常規(guī)清創(chuàng)的傷口床上進(jìn)行所述方法。在特定的實(shí)施方式中，在源自選自由慢性傷口和急性傷口組成的組的傷口的傷口床上進(jìn)行方法。在特定的實(shí)施方式中，慢性傷口選自由靜脈/動(dòng)脈機(jī)能不全下肢潰瘍(venous/arterial insufficiency leg ulcer)、壓力性潰瘍和糖尿病足潰瘍組成的組。在特定的實(shí)施方式中，急性傷口選自由燒傷、截肢傷口、急性創(chuàng)傷、皮膚移植供體部位、咬傷、凍傷、擦皮和手術(shù)傷口組成的組。在特定的實(shí)施方式中，燒傷是三度燒傷 (full-thickness burn)或三度燒傷(partial-thickness burn) 0 在特定的實(shí)施方式中，在無粘合劑材料下進(jìn)行施用傷口敷料的步驟。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料被維持在傷口床上持續(xù)至少一周時(shí)間。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料被維持在傷口床上持續(xù)多達(dá)2周時(shí)間。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料被維持在傷口床上持續(xù)多達(dá)4周時(shí)間。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料被維持在傷口床上直至上皮形成完成。在特定的實(shí)施方式中，所述方法還包括將藥劑施用于泡沫基質(zhì)的不面向傷口床的外表面。在特定的實(shí)施方式中，藥劑是選自由溶液、油、泡沫、凝膠、乳膏和軟膏組成的組的形式。在特定的實(shí)施方式中，藥劑選自由以下組成的組另外的多糖、皮質(zhì)類固醇、生長因子、殺菌劑、抗生素和植物提取物。在特定的實(shí)施方式中，藥劑是皮質(zhì)類固醇。在特定的實(shí)施方式中，植物提取物源自海鼠李(沙棘)。在特定的實(shí)施方式中，在傷口愈合的選自由發(fā)炎、肉芽形成和上皮形成組成的組的至少一個(gè)階段期間進(jìn)行施用藥劑的步驟。在特定的實(shí)施方式中，所述方法包括在傷口愈合的肉芽形成階段期間施用皮質(zhì)類固醇的步驟。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于處理需要其的受試者中酶清創(chuàng)的傷口床的方法，該方法包括將傷口敷料施用于傷口床上的步驟，其中傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中透明質(zhì)酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上，并且其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約 5000 μ m之間，從而處理在受試者中酶清創(chuàng)的傷口床。在另一方面，本發(fā)明提供了一種敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種形成凝膠的親水性多糖用于制備用于促進(jìn)需要其的受試者中清創(chuàng)的傷口床的愈合的傷口敷料的用途，其中傷口敷料包含以干的形式被布置在聚合物泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上的親水性多糖，并且其中傷口敷料用于在清創(chuàng)的傷口床上施用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物用于制備用于處理需要其的受試者中酶清創(chuàng)的傷口床的傷口敷料的用途，其中傷口敷料包含以干的形式被布置在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上的透明質(zhì)酸， 并且其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間，并且其中傷口敷料用于在酶清創(chuàng)的傷口床上施用。從下面的描述和附圖，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯。附圖簡述

圖1是以橫截面示出的本發(fā)明的傷口敷料的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。圖2是圖1的傷口敷料施用到混合深度的傷口床的示意圖，其以橫截面示出。圖3是圖2示出的處理的傷口床的傷口愈合過程的示意圖。圖4示出了記錄成年男性的前臂上持續(xù)的二度燙傷的處理和愈合的一系列圖片。 用主要由在內(nèi)表面上涂布有透明質(zhì)酸的聚氨酯泡沫組成的本發(fā)明的傷口敷料(被表示為 ILM)或用主要由羧甲基纖維素鈉和離子銀組成的傷口敷料(Aquacel Ag ；被表示為AqAg) 來處理燒傷的鄰近區(qū)域。
圖4a示出了用Debmse 進(jìn)行快速酶清創(chuàng)之后的燒傷傷口。 圖4b示出了用ILM或用AqAg進(jìn)行敷料后第3天。圖4c示出了敷料后第5天的特寫圖。圖4d示出了敷料后第7天ILM維持其完整性，而AqAg顯示撕裂和組織向內(nèi)生長 (in-growth)。圖4e示出了敷料后第9天皮質(zhì)類固醇溶液的施用。圖4f示出了敷料后第13天ILM容易被剝落，而AqAg仍然粘附到傷口床。圖5示出了記錄小豬試驗(yàn)系統(tǒng)中遭受的標(biāo)準(zhǔn)深度燒傷傷口的處理和愈合的一系列圖片。圖5a示出了緊接著遭受燒傷之后第1天的傷口。圖5b示出了遭受燒傷后4小時(shí)用Debmse 進(jìn)行酶清創(chuàng)并且然后用在內(nèi)表面上涂布有透明質(zhì)酸的敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫進(jìn)行敷料以形成ILM之后第1天的傷口。圖5c示出了第4天的敷料的傷口，顯示了具有全層缺損特征的變色，并且是在敷料的非粘附的邊緣被切割之后。圖5d示出了用廣譜抑菌劑溶液(Sulfamylon )浸泡ILM之后第7天的傷口。圖5e示出了第9天的ILM，具有清晰且清潔的外觀。圖5f示出了第12天的ILM，顯示了愈合的進(jìn)展，并且是在切除敷料的自由邊之后。圖5g示出了第12天將透明質(zhì)酸乳膏施用于敷料上。圖5h示出了通過15天愈合的進(jìn)展，此時(shí)已愈合的傷口上的敷料被切除，剩下在愈合全層傷口 (healing full thickness wound)上的小的粘附島(adherent island)。圖5i示出了在第17天，敷料從傷口的已愈合的部分被剝離，而傷口的還未愈合的中心部分呈現(xiàn)出平的清潔的床。圖5 j示出了第22天的傷口，顯示完成上皮形成。發(fā)明詳述傷口部位的快速且選擇性的酶清創(chuàng)是用于傷口床準(zhǔn)備的新興的新技術(shù)，在酶應(yīng)用的四小時(shí)內(nèi)選擇性地去除死亡組織并使健康組織基本上無損傷。因此，新的技術(shù)不傷害未受損傷的組織和皮膚(與手術(shù)清創(chuàng)形成對(duì)比)，并且在短時(shí)間范圍內(nèi)完成(與涉及反復(fù)的敷料和局部藥物的施用的“保守的”非手術(shù)清創(chuàng)形成對(duì)比)。通過快速酶清創(chuàng)產(chǎn)生的傷口床與使用前述現(xiàn)有的清創(chuàng)技術(shù)產(chǎn)生的傷口床顯示不同的臨床癥象(clinic picture)和行為，并且因此特別地需要促進(jìn)和優(yōu)化傷口修復(fù)的可相容的敷料。根據(jù)本發(fā)明的傷口敷料理想地適合于在通過快速酶清創(chuàng)處理的傷口床上施用，且還可以有效地在其它的傷口床上使用以產(chǎn)生有益于傷口修復(fù)的界面層微環(huán)境。有利地，本發(fā)明的傷口敷料提供各種能力，包括“漏液的”流膿的傷口的干燥、形成有益于上皮形成和創(chuàng)面保留的富潮濕層、去除滲出物以及用于將藥物(例如抗菌劑、生長因子、皮質(zhì)類固醇和微量元素)遞送到愈合表面的裝置。此外，本發(fā)明可以結(jié)合其它的治療方法使用，例如負(fù)壓或氣體例如氧氣或臭氧，如例如在美國專利申請公布號(hào)2007/0185426 中所描述的。^JL如本文所使用的，術(shù)語“傷口床”指傷口部位的最上的可見的組織層。
如本文所使用的，“界面層”指在皮膚壞死傷口的快速且選擇性的酶清創(chuàng)之后剩余的組織創(chuàng)面。如本文所使用的，“界面層微環(huán)境”或“ ILM"指用根據(jù)本發(fā)明的傷口敷料包裹的酶清創(chuàng)的傷口床的部位。 如本文所使用的，術(shù)語“基質(zhì)”指敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫，該敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫具有以干的形式布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上的多糖。術(shù)語“導(dǎo)管”、“通道”和“孔(cell) ”在本文可互換地用來指在泡沫內(nèi)的隔室，該隔室相互連接以形成結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。如本文使用的，術(shù)語“敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫”和“開孔聚合物泡沫”可互換地指任何三維形狀的聚合物泡沫材料例如聚氨酯泡沫，聚合物泡沫材料具有內(nèi)部配置，在內(nèi)部配置中，導(dǎo)管的大多數(shù)在泡沫的任何兩個(gè)外表面之間是基本上連續(xù)的并在這樣的外表面處具有開口。例如，在呈立方體形狀的泡沫板中的敞開式導(dǎo)管在該立方體的兩個(gè)相對(duì)的或兩個(gè)相鄰的側(cè)面上具有開口。因此，例如在本發(fā)明的傷口敷料中，導(dǎo)管可以在泡沫的不面向或不直接接觸傷口床的外表面上和在泡沫的面向或直接接觸傷口床的相對(duì)的外表面上具有開口。相反，“封閉式導(dǎo)管”或“閉孔”泡沫的特征為在泡沫的內(nèi)部的導(dǎo)管或孔在泡沫的外表面處基本上沒有開口。泡沫的“敞開度”的程度可以被表示成在泡沫的任何兩個(gè)外表面之間是基本上連續(xù)的并在泡沫的兩個(gè)外表面處具有開口的導(dǎo)管的百分比。如本文所使用的，術(shù)語“外表面”指可以提供與外部環(huán)境或傷口部位的界面的泡沫基質(zhì)的任何外表面。如本文所使用的，術(shù)語“相對(duì)的外表面”指泡沫的配置成面向傷口床的第一外表面和泡沫的暴露于環(huán)境的第二相對(duì)的外表面。如本文所使用的，“開放性”指在聚合物泡沫中的導(dǎo)管的非堵塞的狀態(tài)和/或程度。 高度開放性是期望的以便允許氣體和液體在泡沫的任何兩個(gè)外表面之間的傳輸，例如在泡沫的不接觸傷口床的外表面和泡沫的直接接觸傷口床的相對(duì)的外表面之間。根據(jù)本文所公開的本發(fā)明的特定的實(shí)施方式，傷口敷料由敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫制成，并且包括直接接觸傷口床的第一外表面和不直接接觸傷口床的第二相對(duì)的外表面。如本文所使用的，在提及本發(fā)明的傷口敷料時(shí)的術(shù)語“直接接觸傷口床的表面”指面向傷口床并通常是與傷口床直接物理接觸的第一外表面。第二相對(duì)的外表面不直接接觸傷口床，而是經(jīng)由形成聚合物泡沫的基質(zhì)的導(dǎo)管間接接觸傷口床。如本文所使用的，術(shù)語“導(dǎo)管的內(nèi)表面”指在聚合物泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的壁。如本文所使用的，在提及親水性多糖時(shí)的術(shù)語“以干的形式布置”意指多糖作為被施用、擴(kuò)散、沉積、涂布或分散在導(dǎo)管壁上的結(jié)果而以干的形式存在于導(dǎo)管壁上。用于這樣的施用、擴(kuò)散、沉積、涂布或分散的過程可以使用任何形式的多糖，并還可以包括干燥步驟， 任何形式的多糖包括例如多糖的溶液形式、凝膠形式或粉末形式。如本文所使用的，在提及傷口敷料時(shí)的術(shù)語“層”指包含一種或多種材料的任何三維形狀的連續(xù)的片、膜或板。如本文所使用的，在提及傷口敷料時(shí)的術(shù)語“多層”指一個(gè)放置在另一個(gè)上的多個(gè)層，在層之間基本上沒有成一體，除在不同層之間的界面或接點(diǎn)之外。如本文所使用的，術(shù)語“干的”及其變化形式指脫水的或無水的物理狀態(tài)，即基本上沒有液體的物理狀態(tài)。本發(fā)明的干的形式的多糖優(yōu)選地具有小于10%殘留水分，并更優(yōu)選地小于5%殘留水分。術(shù)語“冷凍干燥”指通過快速冷凍和在冷凍狀態(tài)下的脫水(有時(shí)被稱為升華)來制備干的形式的組合物材料。這個(gè)過程可以在減少的大氣壓力在真空下發(fā)生，導(dǎo)致在比全壓下所需的溫度低的溫度下干燥。 如本文所使用的，術(shù)語“聚氨酯泡沫”指通過通常使用起泡劑使異氰酸酯或多異氰酸酯與異氰酸酯反應(yīng)性的含氫化合物反應(yīng)而得到的產(chǎn)品。聚氨酯泡沫包括使用水作為反應(yīng)性起泡劑(涉及水與異氰酸酯基團(tuán)的反應(yīng)，生成脲鍵合和二氧化碳并生成聚脲_聚氨酯泡沫)并使用二元醇、多元醇、氨基醇和/或多胺作為異氰酸酯反應(yīng)性化合物而得到的產(chǎn)品。如本文所使用的，“透明質(zhì)酸”指任何形式的透明質(zhì)酸，包括鹽、混合的鹽、游離酸及其混合物、以及包括具有不同交聯(lián)度的交聯(lián)形式、化學(xué)地連接到其它化合物的形式的化學(xué)改性的衍生物、及其組合。如本文所使用的，“不可生物降解的”指當(dāng)與生理環(huán)境接觸從幾分鐘至約一年的一段時(shí)間以后不可生物吸收和/或不能降解和/或不能分解成組分同時(shí)維持原始材料的結(jié)構(gòu)完整性的材料。當(dāng)提及聚合物時(shí)，術(shù)語“不可生物降解的”意指聚合物鏈不被裂開并且意指分子量保持不變。本發(fā)明的實(shí)施方式本發(fā)明的傷口敷料包含聚合物泡沫的基質(zhì)，該基質(zhì)具有多糖涂布的在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管。在傷口表面上部署傷口敷料之前，導(dǎo)管壁界定在基質(zhì)內(nèi)的未被占據(jù)或部分地被占據(jù)的隔室或通道。在使用期間，多糖通過吸收傷口滲出物變成水合的并從而形成凝膠且凝膠膨脹。膨脹的多糖幾乎全部地和/或部分地占據(jù)先前未被占據(jù)的隔室或通道，但保留充分的開放性用于氣體和液體在泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面之間，即不直接接觸傷口床且暴露于外部環(huán)境的外表面和直接接觸傷口床的相對(duì)的外表面之間的傳輸。上述相對(duì)的外表面在此還參考它們相對(duì)于傷口表面的位置而分別被稱為泡沫的“向外”表面和“向內(nèi)”表面。圖1圖示了本發(fā)明的傷口敷料(10)的橫截面圖。聚合物泡沫的內(nèi)表面(22)(或 “壁”)界定導(dǎo)管(24)。干的形式的親水性多糖(20)被布置在泡沫的內(nèi)表面上和相對(duì)的外表面上以形成基質(zhì)。未被占據(jù)的空間保持在導(dǎo)管內(nèi)。導(dǎo)管開口(30)存在于泡沫的外表面處。圖2圖示了本發(fā)明的傷口敷料(10)位于混合深度傷口床(100)上的橫截面圖。傷口床包括具有保留的表皮(122)的未受損傷的皮膚(102)；具有一級(jí)表皮損傷的區(qū)域(104)； 具有二級(jí)漸進(jìn)真皮損傷的區(qū)域(106)；和三級(jí)全層缺損(108)。區(qū)域(104)和(106)包括一些保留的皮膚附屬物(120)和真皮(124)，而區(qū)域(108)已暴露皮下結(jié)構(gòu)，特別是在皮膚附屬物的底部的具有很少表皮殘余的脂肪組織(110)。由于從傷口床吸收液體，在傷口敷料的大部分區(qū)域內(nèi)的親水性多糖處于膨脹形式(26)。未被占據(jù)的空間(24)保持在包含膨脹的多糖(26)但變窄的導(dǎo)管內(nèi)。在傷口敷料內(nèi)的更小面積中，親水性多糖保持干的形式(20)。圖3圖示了在圖2示出的敷料的傷口中的傷口愈合過程的進(jìn)展。在傷口床(100) 中，源于表皮邊緣和皮膚附屬物(120)的上皮形成前沿(128)在保留的真皮(124)上前行。 肉芽組織(126)在非上皮形成表面上形成。施用于傷口敷料基質(zhì)的外表面的藥劑(28)滲透過透明質(zhì)酸占據(jù)的導(dǎo)管(26)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，傷口敷料是包含聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸的單層敷料，具有圖1示出的配置并如在試驗(yàn)實(shí)施例1中所描述的。此外，傷口敷料優(yōu)選地基本上無粘合劑材料，例如環(huán)氧化合物和本領(lǐng)域公知的用于傷口覆蓋物和敷料的其它的粘合劑材料。聚合物泡沬 本發(fā)明提供了一種用于在傷口床中產(chǎn)生界面層微環(huán)境的傷口敷料，該傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種多糖。特別優(yōu)選的敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括敞開式導(dǎo)管聚氨酯。在特定的實(shí)施方式中，聚合物基本上由敞開式導(dǎo)管聚氨酯組成。聚氨酯可以是聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯， 和/或可以是交聯(lián)型聚氨酯。通過通常在催化劑、表面活性劑和發(fā)泡劑的存在下使多元醇與多異氰酸酯反應(yīng)來生成的聚氨酯泡沫是本領(lǐng)域公知的，如例如在K. Ashida的Polyurethane and Related Foams :Chemistry and Technology (聚氨酯和相關(guān)泡沬化學(xué)與技術(shù))(2006) , CRC Press 中所公開的。簡單而言，多異氰酸酯即具有兩個(gè)或更多個(gè)異氰酸酯官能團(tuán)的式R_(N = C = O) n&2的分子，與多元醇即具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基官能團(tuán)的式R' -(0H)n&2的分子，形成含尿烷鍵合的式-RNHC00R'-的聚合物反應(yīng)產(chǎn)物。合適的多異氰酸酯可以是芳族的，例如二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)或甲苯二異氰酸酯(TDI)；或脂族的，例如六亞甲基二異氰酸酯(HDI)或異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)。 同樣合適的是聚合異氰酸酯，例如聚合二苯基甲烷二異氰酸酯，其是具有兩個(gè)異氰酸酯基的分子、具有三個(gè)異氰酸酯基的分子和具有四個(gè)異氰酸酯基的分子或具有更多個(gè)異氰酸酯基的分子的共混物。異氰酸酯可通過與多元醇部分反應(yīng)形成預(yù)聚物而進(jìn)一步改性。多元醇可以是二元醇、三元醇或更高官能度的，通常通過將氧化丙烯(PO)、氧化乙烯(EO)堿催化加成到含有羥基或胺的引發(fā)劑中來形成或通過使二元酸例如己二酸與二醇例如乙二醇或二丙二醇(DPG)聚酯化來形成。用PO或EO擴(kuò)鏈的多元醇是聚醚多元醇。已知具有至少2. 0官能度的聚醚多元醇適合于生成軟質(zhì)聚氨酯泡沫。術(shù)語“聚醚多元醇”包括直鏈聚醚和支鏈聚醚(具有醚鍵合)，并且包含至少兩個(gè)羥基。聚酯多元醇是通過聚酯化形成的多元醇。對(duì)影響聚氨酯聚合物的物理性質(zhì)的引發(fā)劑、擴(kuò)鏈劑和多元醇的分子量的選擇在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力內(nèi)?？梢杂檬灏防缍谆h(huán)己胺或用有機(jī)金屬化合物例如二月桂酸二丁基錫、辛酸鉍來催化聚合反應(yīng)，如在本領(lǐng)域已知的。為生產(chǎn)聚氨酯泡沫，發(fā)泡劑例如水被用于當(dāng)與異氰酸酯反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，在混合過程期間，二氧化碳?xì)怏w填充所形成的孔且使其膨脹，從而產(chǎn)生泡沫。在被稱為起泡(frothing)的技術(shù)中，使用具有低于室溫的沸點(diǎn)的發(fā)泡劑，以便甚至在反應(yīng)物之間的任何實(shí)質(zhì)性的反應(yīng)之前或在任何熱量被釋放之前發(fā)生起泡。表面活性劑通常被用來控制所得到的起泡的聚氨酯的量和品質(zhì)，例如使開孔量最大。擴(kuò)鏈劑和交聯(lián)劑，通常為低分子量羥基和胺封端的化合物，可以被用來影響聚氨酯泡沫的聚合物形態(tài)，如本領(lǐng)域已知的。在例如美國專利號(hào)3，194,773 ；3，383，351 ；3，454，505 ；3，978，266 ；3，975，567 ； 3,993, 576 ；4, 385，133 ；4, 670, 477 ；4, 950, 694 和 4，863，976 中公開了生產(chǎn)聚氨酯泡沫的方法。為在本發(fā)明中使用，聚氨酯泡沫可以是使用商業(yè)上可得到的聚氨酯預(yù)聚物例如以商品名Hypol (Dow)銷售的聚氨酯預(yù)聚物而生產(chǎn)的聚氨酯泡沫?？蛇x擇地，制備的聚氨酯泡沫可從商業(yè)供應(yīng)商購買。可選擇的聚合物泡沫材料可以用于傷口敷料，例如纖維素衍生物、聚烯烴、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和聚氧化乙烯。還可以使用這些材料的任何合適的共混物或共聚物。通常優(yōu)選，聚合物泡沫基質(zhì)是合成材料或半合成材料。用于本發(fā)明的優(yōu)選聚合物泡沫是基本上不可生物降解的。根據(jù)本發(fā)明，聚合物泡沫具有至少300μπι的導(dǎo)管直徑。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管直徑在約300 μ m至約 1000 μ m之間，或約1000 μ m至約3000 μ m之間，或約1000 μ m至約4000 μ m之間。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑大于5000 μ m。在特定的實(shí)施方式中，導(dǎo)管的直徑為約500 μ m。 每一種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方式。應(yīng)理解，在傷口敷料中，由于干的形式的多糖沉積到導(dǎo)管的內(nèi)表面上，所以有效的導(dǎo)管直徑會(huì)減小。然而，在使用之前，多糖涂布的內(nèi)表面仍然界定基質(zhì)內(nèi)的未被占據(jù)或部分地未被占據(jù)的隔室或?qū)Ч?。在使用期間，由于吸收傷口滲出物，多糖變成水合的并從而膨脹，以致全部地和/或部分地占據(jù)先前未被占據(jù)的隔室或?qū)Ч?，如在圖2和圖3所圖示的。不期望被任何特定理論束縛，認(rèn)為聚合物泡沫基質(zhì)中的大尺寸的導(dǎo)管與在其中含有的親水性多糖結(jié)合提供了獨(dú)特且協(xié)同的效應(yīng)，使傷口敷料比現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品顯著地有利。 大的導(dǎo)管尺寸能夠容納相當(dāng)大的量的親水性多糖，該親水性多糖充當(dāng)從傷口表面吸收的液體和施用于敷料的外表面上的藥劑之間的界面和通路。大的導(dǎo)管尺寸允許液體以及粘性材料例如乳膏和軟膏并且甚至多糖(如果其補(bǔ)給是必須的)的通過。從傷口表面吸收的液體有助于使敷料粘附到傷口床。通過經(jīng)來自外表面的任選的另外的吸收敷料(即紗布)的蒸發(fā)或吸收、經(jīng)導(dǎo)管的傳輸和來源于傷口或供應(yīng)在外表面上的可得到的流體來補(bǔ)償多糖的水合。而且，水合的敷料-傷口界面用作上表面，在傷口愈合過程中的上皮形成期，上皮前部在所述上表面的下方前行，如在圖3中所圖示的。這種水合的敷料-傷口界面還用作調(diào)節(jié)表面以控制不期望的肉芽組織的形成。相比之下，閉合的(occlusive)敷料，即使由缺少親水性多糖的大的導(dǎo)管(例如 ^ 200 μ m)開孔聚合物泡沫提供的閉合的敷料，呈現(xiàn)許多缺點(diǎn)。這樣的惰性基質(zhì)可以用滲出物變得飽和并被滲出物填充，但其完全不能夠主動(dòng)地從傷口床吸取液體和滲出物。不流動(dòng)的滲出物快速地凝結(jié)并在敷料表面下提供用于快速的細(xì)菌增殖和感染的繁殖地。而且， 這樣的敷料將不粘附到傷口，也將不允許來自外表面的物質(zhì)穿過敷料。另一個(gè)缺點(diǎn)是愈合組織可能生長到基質(zhì)內(nèi)，上皮細(xì)胞在導(dǎo)管的壁上粘附并繁殖，使敷料嵌入傷口。當(dāng)導(dǎo)管開始對(duì)孔而言變得太寬而不能形成固體多孔的柱時(shí)，它們作為開放組織培養(yǎng)基(open tissue culture)起作用而形成通常平的上皮形成層或肉芽形成層。相似地，缺少親水性多糖的小的導(dǎo)管(例如彡200 μ m)開孔聚合物泡沫將不能粘附到傷口且不能促進(jìn)來自傷口的液體或來自外表面的物質(zhì)通過敷料傳遞至傷口。一般而言，合成的聚合物泡沫基質(zhì)是具有約2mm至約12mm厚度的片的形式。在特定的實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫的厚度為約4mm至約8mm。如本文所使用的，厚度指在水合之前所測量的泡沫基質(zhì)的相對(duì)的外表面之間的尺寸。即，泡沫在不意圖直接接觸傷口床的外表面和意圖直接接觸傷口床的外表面之間的寬度。在特定的實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫具有基于重量每重量(w/w)至少 50%的吸收。在特定的實(shí)施方式中，敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫的吸收大于100% (w/w) 0在特定的實(shí)施方式中，在聚合物泡沫中的導(dǎo)管的至少75%是敞開的，即在泡沫的相對(duì)的外表面之間是連續(xù)的并在泡沫的相對(duì)的外表面處具有開口。在特定的實(shí)施方式中，在聚合物泡沫中的導(dǎo)管的基本上100%是敞開的。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫具有從約200至約 500個(gè)導(dǎo)管開口每cm2。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫具有約300個(gè)導(dǎo)管開口每cm2。如本文所使用的，導(dǎo)管數(shù)目每cm2指在泡沫的任一外表面上每單位表面積的導(dǎo)管開口的數(shù)目或其平均數(shù)。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫的密度在約0. lg/cm3至約0. 4g/cm3之間，例如在約0. lg/cm3至約0. 2g/cm3之間，或在約0. lg/cm3至約0. 15g/cm3之間。在特定的實(shí)施方式中，聚合物泡沫的空氣傳輸速率在約30升/min至約90升/min 之間。在特定的實(shí)施方式中，空氣傳輸速率為約60升/min。如本文所使用的，空氣傳輸速率指在施加5個(gè)大氣壓力下穿過具有IOOmm2表面積的材料的IOOmm厚度的空氣傳輸?shù)乃俾?。多糖所選擇的多糖應(yīng)該是充分親水的以便吸收從傷口床滲出的液體和滲出物。合適的多糖包括但不限于透明質(zhì)酸、硫酸化糖胺聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素衍生物、果膠、阿拉伯樹膠、淀粉、其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合。在當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方式中，多糖是透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。透明質(zhì)酸可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。透明質(zhì)酸(還稱作透明質(zhì)酸鹽或玻尿酸)是主要由通過 β 1-4和β 1-3鍵合連接的N-乙酰-D-氨基葡糖和D-葡萄糖醛酸的二糖重復(fù)單元組成的直鏈多糖。透明質(zhì)酸是所有結(jié)締組織的細(xì)胞外基質(zhì)的普遍存在的組分，并存在于例如臍帶、 玻璃體液、關(guān)節(jié)液、公雞冠和皮膚中。透明質(zhì)酸還作為A組和C組溶血性鏈球菌中的細(xì)胞外分泌物被生成。透明質(zhì)酸具有一系列天然存在的分子量，從數(shù)千道爾頓至1000萬道爾頓以上變化。與透明質(zhì)酸的生物相容性和免疫中性(immimoneutrality)結(jié)合的透明質(zhì)酸的獨(dú)特的粘彈性質(zhì)已導(dǎo)致其在各種臨床應(yīng)用中的用途，包括傷口愈合和發(fā)炎的控制。在本發(fā)明的傷口敷料中使用的透明質(zhì)酸可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)從任何已知的源獲得，只要透明質(zhì)酸有足夠的純度和黏度以在本文公開的傷口敷料中是治療上有效的。而且，透明質(zhì)酸可以例如通過交聯(lián)被化學(xué)改性，并還可以與包括藥物、另外的聚合物和其它的官能化合物的其它部分結(jié)合或相關(guān)聯(lián)。透明質(zhì)酸可以源自公雞冠，如例如在美國專利號(hào)4，141，973和美國專利號(hào) 4，303，676中所描述的；源自鏈球菌細(xì)菌培養(yǎng)基，如例如在美國專利號(hào)4，517，295、美國專利號(hào)4，780，414、美國專利號(hào)4，784，990和美國專利號(hào)4，946，780中所描述的；或源自重組體DNA技術(shù)，如例如在美國專利號(hào)5，015，577中所描述的。得到高純透明質(zhì)酸及其鹽形式的另外的方法、分離技術(shù)和用于檢測純度的分析方法被公開，例如在美國專利號(hào)3，396，081、 4，736，024和4，808，576中。透明質(zhì)酸可以具有非常高的分子量即900萬道爾頓-2500萬道爾頓，如例如在美國專利號(hào)6，610，666中所公開的。
通過天然的透明質(zhì)酸的化學(xué)改性和/或交聯(lián)而得到的各種透明質(zhì)酸衍生物可以在本發(fā)明中使用。用于透明質(zhì)酸的化學(xué)改性的首要靶標(biāo)是羥基官能和羧基官能。經(jīng)由羥基官能改性主要地用于通過與雙官能團(tuán)交聯(lián)劑例如二乙烯砜和二環(huán)氧甘油醚反應(yīng)來制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸，如例如在美國專利號(hào)4，582，865和4，713，448中所公開的。羧基官能的改性可用于引入側(cè)官能度(pendant functionality)，該側(cè)官能度可以進(jìn)一步用于得到交聯(lián)的產(chǎn)品或作為用于各種化學(xué)品例如藥物和生物化學(xué)試劑的共價(jià)連接的部位。通常使用酰胼或胺來進(jìn)行這些改性。主要通過使用水溶性的碳化二亞胺類尤其是1-乙基-3_(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺(EDC)來在水介質(zhì)中進(jìn)行透明質(zhì)酸的羧基官能的活化以便被酰胼或胺親核進(jìn)攻。例如在美國專利號(hào)5，616，568,5, 874，417和 6，630，457中公開了用于進(jìn)行這樣的活化的方法。還可以采用透明質(zhì)酸的酰胺衍生物，如例如在國際專利公布號(hào)WO 00/01733中所公開的。本文所公開的凝膠可以包括基于交聯(lián)的透明質(zhì)酸和親水性聚合物例如多糖、蛋白質(zhì)或糖蛋白的藥物遞送凝膠，如例如在美國專利號(hào)5，128，326中所公開的。被布置在傷口敷料的導(dǎo)管的內(nèi)表面上的干的透明質(zhì)酸通常是以鹽的形式，例如透明質(zhì)酸鈉。還可預(yù)期透明質(zhì)酸的其它的鹽，包括與堿金屬、堿土金屬、鎂、鋁、銨和取代的銨離子形成的鹽。應(yīng)理解，對(duì)所使用的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽的分子量沒有特定的上限或下限，只要當(dāng)與液體接觸時(shí)其具有足夠的分子量和粘度來呈現(xiàn)凝膠狀連續(xù)性并具有高的液體保持能力。應(yīng)理解，對(duì)所使用的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽的純度沒有特定的上限或下限，只要其具有足夠的純度使得不促進(jìn)微生物生長并且其可以包含不可溶解的材料和顆粒、油、蠟和固體。用于生產(chǎn)傷口敷料的方法在本發(fā)明的傷口敷料中，多糖以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上，并且任選地被布置在泡沫的至少一個(gè)外表面上。對(duì)于制備傷口敷料，通過下述方法使多糖以干的形式布置在泡沫的導(dǎo)管的內(nèi)表面上，所述方法包括(i)將溶液或凝膠形式的多糖施用于泡沫的至少一個(gè)外表面以便覆蓋所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫經(jīng)受真空下的干燥。干燥步驟可以包括真空干燥或冷凍干燥。所述方法還可以包括另外的步驟(iii)將在(i)中所施用的親水性多糖浸漬到聚合物泡沫內(nèi)的敞開式導(dǎo)管中，其中在(ii)之前進(jìn)行(iii)。為進(jìn)行步驟(iii)，使多糖經(jīng)受促進(jìn)其被引入通過導(dǎo)管的力。步驟(iii)可以包括選自由離心分離、負(fù)壓的施加、正壓的施加和真空的施加組成的組的操作。在(ii)的干燥步驟之前進(jìn)行步驟(iii)。真空的施加可以用于步驟(ii)和(iii)兩者。例如，在步驟(iii)時(shí)可以首先施加短的相對(duì)強(qiáng)的真空沖擊以便將多糖浸漬遍及導(dǎo)管。然后，在步驟(ii)時(shí)可以使用長久且溫和的真空期以使多糖干燥到導(dǎo)管壁上。在特定的實(shí)施方式中，在(i)中施用于聚合物泡沫的外表面的親水性多糖的量為從約0. 1至約20. 0毫克(mg)每cm2聚合物泡沫的所述外表面。在特定的實(shí)施方式中，所施用的親水性多糖的量為從約1. 0至約10. Omg每cm2聚合物泡沫的所述外表面。
在制造的泡沫基質(zhì)中，多糖以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上和泡沫的相對(duì)的外表面中的至少一個(gè)上。在特定的實(shí)施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上和泡沫的直接接觸傷口床的外表面上。在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上和泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，親水性多糖以從約0. 001克至約1. 0克每cm3聚合物泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，親水性多糖以從約0. 001克至約0. 01克每cm3聚合物泡沫、或從約0. 01克至約0. 1克每cm3聚合物泡沫、或從約0. 1克至約1. 0克每cm3聚合物泡沫的量存在。對(duì)于制備包含聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸的泡沫基質(zhì)，所述方法可以包括(i)將溶液形式的透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物施用于敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫的至少一個(gè)外表面以便覆蓋所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫經(jīng)受真空下的干燥。如上文所描述的，在干燥步驟(ii)之前，可以利用另外的步驟(iii)以將透明質(zhì)酸浸漬遍及導(dǎo)管。在特定的實(shí)施方式中，步驟(iii)包括真空的施加。在試驗(yàn)實(shí)施例1中描述了在其中使用不同的真空力來進(jìn)行步驟(iii)和(ii)的實(shí)施方式。在特定的實(shí)施方式中，在(i)中施用于聚合物泡沫的外表面的透明質(zhì)酸的量為從約1. 0至約10. Omg每cm2聚氨酯泡沫的所述外表面。在步驟(ii)中的干燥透明質(zhì)酸優(yōu)選地以慢的方式進(jìn)行。這個(gè)過程的目標(biāo)為水從導(dǎo)管內(nèi)的全部透明質(zhì)酸的緩慢蒸發(fā)，以便使透明質(zhì)酸以均勻的沉積物在導(dǎo)管壁上干燥和收縮而不形成會(huì)阻塞導(dǎo)管的塊?？梢允褂迷谠囼?yàn)實(shí)施例1中描述的真空干燥過程的變化形式，例如通過根據(jù)透明質(zhì)酸的濃度、導(dǎo)管的尺寸和泡沫的厚度來改變干燥過程的持續(xù)時(shí)間。 例如，具有較大的導(dǎo)管的泡沫比具有較小的導(dǎo)管的泡沫，會(huì)需要更高的真空和/或更久的干燥時(shí)間，因此過程應(yīng)該是更慢的。相似地，與較薄的泡沫相比，較厚的泡沫會(huì)需要延長的干燥條件。在目前優(yōu)選實(shí)施方式中，傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫，其中導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間，并還具有以干的形式被布置在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上和聚氨酯泡沫的相對(duì)的外表面中的一個(gè)上的透明質(zhì)酸。特別優(yōu)選的是透明質(zhì)酸以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上和泡沫的直接接觸傷口床的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以干的形式被布置在泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上和泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，包含聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸的傷口敷料是單層敷料。透明質(zhì)酸可以以從約0. 001克至約0. 01克每cm3聚合物泡沫的量存在。例如，透明質(zhì)酸以約 0. 001,0. 002,0. 003,0. 004,0. 005,0. 006,0. 007,0. 008,0. 009 或 0. 1 克每 cm3
聚合物泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸以約0. 5克每cm3聚合物泡沫的量存在。在特定的實(shí)施方式中，聚氨酯泡沫的導(dǎo)管的直徑為約500μπι。在特定的實(shí)施方式中， 存在約200至約500個(gè)導(dǎo)管開口每cm2泡沫的外表面面積。傷口敷料優(yōu)選地以無菌形式設(shè)置在包裝材料內(nèi)，便利地以單單元或多單元格式。 傷口敷料還可以被設(shè)置在真空包裝中，特別地，以使多糖在使用之前維持干的形式。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料基本上無粘合劑材料。藥物成分
傷口敷料還可以包含選自由以下組成的組的藥物成分或藥劑皮質(zhì)類固醇、生長因子、殺菌劑、抗生素和植物提取物。植物提取物的一個(gè)非限制性實(shí)例是源自海鼠李(沙棘)的一種。在特定的實(shí)施方式中，藥物成分被布置在泡沫的不直接接觸傷口床但由于基質(zhì)的獨(dú)特的特性而使成分可以滲透過基質(zhì)至傷口表面上的外表面上。在特定的實(shí)施方式中，藥物成分是選自由溶液、油、泡沫、凝膠、乳膏和軟膏組成的組的形式。皮質(zhì)類固醇包括但不限于倍他米松二丙酸酯、雙醋二氟拉松、鹵倍他索丙酸酯、安西奈德、去羥米松、去炎舒松、氟輕松、雙醋二氟松、哈西奈德、氟輕松醋酸酯及其組合。生長因子包括但不限于成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)、轉(zhuǎn)化生長因子-α (TGF-α )、β -血小板球蛋白、胰島素樣生長因子(IGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(例如IL-UIL-2等)、集落刺激因子(例如G-CSF、GM-CSF、促紅細(xì)胞生成素)、神經(jīng)生長因子(NGF)和干擾素(例如IFN-α、IFN-β、 IFN-γ)。生長因子可以是天然的或合成的(即化學(xué)地或重組地制造)，并且可以是人類或其它哺乳動(dòng)物類型的?？梢允褂靡蜃拥暮铣深愃莆铮ㄐ》肿恿康挠?，只要合成類似物呈現(xiàn)與天然分子基本上相同類型的活性。這樣的類似物可通過常規(guī)的基因工程技術(shù)制備，例如經(jīng)由合成基因的表達(dá)或通過定點(diǎn)誘變而改變的基因的表達(dá)。生長因子可以以其天然形式 (例如在PDGF情況下的血小板)或作為未加工的或部分地純化的制劑被并入到傷口敷料中?？蛇x擇地，因子可以以基本上無污染物質(zhì)的基本上純的形式被并入。殺菌劑包括但不限于葡萄糖酸氯己定、苯扎氯銨、碘、過氧化脲 (ureaperhydrate)、三氯生、含銀化合物(例如膠體銀、硝酸銀)、醋酸甲磺滅膿、次氯酸鈉和水楊酸?？股匕ǖ幌抻诨前匪庮?、青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類、紅霉素類、氨基糖苷類、多肽抗生素、氟喹諾酮類、氯霉素、克林霉素、利福平、大觀霉素、萬古霉素、桿菌肽、 環(huán)孢菌素、氨苯砜、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、異煙胼、呋喃妥因、吡嗪酰胺和甲氧芐氨嘧啶。植物提取物包括但不限于月見草油、豆油、茶樹油、椰子油、荷荷芭油、源自甘菊、 海鼠李或蘆薈的提取物及其混合物。如果包含另外的多糖，那么另外的多糖可以與以干的形式被布置到導(dǎo)管內(nèi)和其表面上的親水性多糖相同或不同。另外的多糖可以選自但不限于透明質(zhì)酸、硫酸化糖胺聚糖、 殼聚糖、藻酸鹽、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素衍生物、果膠、阿拉伯樹膠、淀粉、其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合。另外的多糖可以是與以干的形式被布置在泡沫表面上的化學(xué)個(gè)體相同的化學(xué)個(gè)體，但其可以是以不同的形式。例如，透明質(zhì)酸可以是以干的形式被布置在導(dǎo)管的內(nèi)表面上的多糖。如在愈合過程中所需的，以凝膠或乳膏形式的或結(jié)合微粒形式的疏水性材料(例如油性膠束、蠟)的透明質(zhì)酸可以被施用于傷口敷料的外表面。在傷口敷料中還可以存在另外的組分，例如濕潤劑以助于維持ILM中的水分。合適的濕潤劑包括甘油、山梨醇、軟石蠟、尿素乳膏、羊毛脂、吡咯烷酮羧酸鈉、、亞麻酸及其組合。此外，可以用藥學(xué)上可接受的賦形劑例如疏水性賦形劑來配制多糖和藥物成分。 在特定的實(shí)施方式中，疏水性賦形劑是微粒形式。在特定的實(shí)施方式中，賦形劑選自由以下組成的組油、膠束和蠟。這樣的賦形劑可以被有利地包含在干的形式的多糖中以便延遲蒸發(fā)并引入油基活性藥物。當(dāng)多糖溶解時(shí)，具有生物活性或表面活性的固體顆?？梢曰旌系蕉嗵侵?，在與傷口接觸時(shí)發(fā)揮它們的活性。用于處理清創(chuàng)的傷口床的方法本發(fā)明還提供了一種基于ILM的用于處理需要其的受試者中清創(chuàng)的傷口床的方法，所述方法包括將傷口敷料施用于傷口床上的步驟，其中傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種形成凝膠的親水性多糖，其中親水性多糖以干的形式被布置在敞開式導(dǎo)管泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。特別優(yōu)選的是形成泡沫的基質(zhì)的導(dǎo)管的直徑為至少300μπι。如本文所使用的，術(shù)語“處理清創(chuàng)的傷口床”包括促進(jìn)傷口床的愈合和上皮再形成。親水性多糖還可以沉積在泡沫的外表面中的一個(gè)或兩個(gè)上，即直接接觸傷口床的表面和不接觸傷口床的表面。目前優(yōu)選的傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸，其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間，并且其中透明質(zhì)酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。傷口敷料的另外的實(shí)施方式為如在上文所描述的。所述方法可以在已通過任一方式被清創(chuàng)的傷口床上進(jìn)行，所述任一方式包括手術(shù)清創(chuàng)技術(shù)、酶清創(chuàng)技術(shù)、化學(xué)清創(chuàng)技術(shù)和自溶清創(chuàng)技術(shù)及其組合。手術(shù)清創(chuàng)涉及切除臨床診斷的死亡組織，并且在當(dāng)外科醫(yī)生通?；诔鲅Ｊ絹砼卸▊诖彩乔鍧崟r(shí)終止。酶清創(chuàng)涉及將蛋白水解酶和任選的其它的外源酶施用于傷口表面以分解壞死組織。酶清創(chuàng)可以是相對(duì)地慢的過程，結(jié)合其它的局部制劑、浸濕和反復(fù)敷料進(jìn)行數(shù)周時(shí)間以上。可選擇地，可以使用多酶產(chǎn)品來完成快速酶清創(chuàng)，多酶產(chǎn)品為例如從菠蘿植物的莖提取的產(chǎn)品，如例如在W098/053850和WO 2006/0006167中所公開的，以及如以商品名 Debmse 銷售的產(chǎn)品中所提供的。用于酶清創(chuàng)的程序通常利用酶，例如菠蘿蛋白酶衍生物、debridase、膠原酶、木瓜蛋白酶衍生物、鏈激酶、舒替蘭酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、磷蝦衍生物、胰蛋白酶或其組合。自溶清創(chuàng)依賴增強(qiáng)以下自然過程由于巨噬細(xì)胞和內(nèi)源性蛋白水解作用而在傷口中出現(xiàn)的壞死組織和焦痂從健康組織的選擇性液化、分離和消化。這通過使用閉合的、半閉合的或濕的交互式敷料來實(shí)現(xiàn)。待通過本發(fā)明的方法處理的傷口床的源可以是慢性傷口或急性傷口。慢性傷口包括但不限于靜脈性下肢潰瘍、壓力性潰瘍和糖尿病足潰瘍。急性傷口包括但不限于燒傷、跌打損傷、截肢傷口、皮膚移植供體部位、咬傷、凍傷、擦皮和手術(shù)傷口?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的方法處理的燒傷包括三度燒傷和二度燒傷。在特定的實(shí)施方式中，在無粘合劑材料下進(jìn)行施用傷口敷料的步驟。應(yīng)注意，由于傷口敷料將保持粘附到傷口床，所以常規(guī)的粘合劑材料通常是不需要的。根據(jù)本發(fā)明，傷口敷料被維持在傷口床上持續(xù)至少一周時(shí)間。在特定的實(shí)施方式中，傷口敷料被維持在傷口床上持續(xù)多達(dá)2周時(shí)間，或持續(xù)多達(dá)4周時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方式中，傷口敷料被維持在傷口床上直至完成上皮形成。所述方法還可以包括將選自由溶液、 油、泡沫、凝膠、乳膏和軟膏組成的組的形式的藥物成分施用于傷口敷料的不直接接觸傷口床的外表面的步驟。藥物成分可以選自皮質(zhì)類固醇、生長因子、殺菌劑、抗生素、含銀化合物、另外的多糖和植物提取物，其實(shí)施方式是如上文所描述的?？梢栽谒x擇的傷口愈合階段例如發(fā)炎、肉芽形成或上皮形成期間來進(jìn)行施用藥物成分的步驟。在愈合的肉芽形成階段施用皮質(zhì)類固醇會(huì)是特別有益的。傷口愈合是再生真皮和上皮組織的身體的自然過程。該過程涉及在時(shí)間上重疊但可以被人為地歸類為不同階段的一系列復(fù)雜的生物事件。在發(fā)炎階段，細(xì)菌和碎屑被吞噬和去除，并且因子被釋放，導(dǎo)致在增殖期涉及的細(xì)胞的遷移和分裂。在肉芽組織形成階段中，當(dāng)生成膠原和纖連蛋白時(shí)形成新的臨時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)。過度的肉芽期會(huì)轉(zhuǎn)變成厚疤。 在上皮形成階段，上皮細(xì)胞沿傷口床遷移以覆蓋傷口床并形成上皮。上皮細(xì)胞在傷口的外圍處的表皮邊緣中和在保留的真皮中的保留的表皮附屬物(發(fā)根、汗液和皮脂腺)中產(chǎn)生。 上皮形成過程依賴于充分的上皮細(xì)胞灶、充足的真皮床以及適當(dāng)?shù)乃趾蛯?dǎo)向表面。本發(fā)明還提供了一種用于處理酶清創(chuàng)的傷口床的方法，該方法包括將傷口敷料施用于傷口床上的步驟，其中傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間，并且其中透明質(zhì)酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。本發(fā)明還提供了一種敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種親水性多糖用于制備用于處理需要其的受試者中清創(chuàng)的傷口床的傷口敷料的用途，其中傷口敷料包含以干的形式被布置在敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫的導(dǎo)管的內(nèi)表面上的親水性多糖，并且其中傷口敷料用于在清創(chuàng)的傷口床上施用。本發(fā)明還提供了一種敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸用于制備用于處理需要其的受試者中酶清創(chuàng)的傷口床的傷口敷料的用途，其中在聚氨酯泡沫內(nèi)的導(dǎo)管的直徑在約 300 μ m至約5000 μ m之間，并且其中透明質(zhì)酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的導(dǎo)管的內(nèi)表面上，并且其中傷口敷料用于在酶清創(chuàng)的傷口床上施用。
實(shí)施例下面的普通實(shí)施例闡述了根據(jù)本發(fā)明的包含在內(nèi)表面上涂布有透明質(zhì)酸的大孔敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫的傷口敷料在處理嚴(yán)重程度不一的傷口的多功能性。普通實(shí)施例1.清潔的、存活的真皮傷口床的處理在傷口表面處分泌的漿液沿導(dǎo)管壁前行，被其中的透明質(zhì)酸吸收，使透明質(zhì)酸全部地或部分地水合(如在圖2中所描述的)，這取決于傷口表面處的流體量(水分)。變濕的透明質(zhì)酸防止愈合傷口的干燥，這增強(qiáng)通過敷料表面導(dǎo)向的愈合傷口的上皮形成。透明質(zhì)酸與在分泌的流體中的纖維蛋白的復(fù)合使敷料粘附到傷口，形成阻止任何感染灶的增殖的“人造的、加固的痂”。當(dāng)進(jìn)行如在圖3中所描述的上皮形成時(shí)(通常在真皮殘余物上)， 角質(zhì)化的表皮層使傷口敷料與傷口分離?？梢杂眉舻都舻舴蛛x的傷口敷料區(qū)域。將粘附的傷口敷料留在允許在門診病人條件下早期傷口護(hù)理的位置。只要存在該“人造的痂”，敷料就維持其初始顏色和外觀。如果未愈合傷口在超過透明質(zhì)酸的水合能力下持續(xù)存在(通常在全層缺損的情況下)，那么由于分泌的流體的改變，則出現(xiàn)濕的、更暗的變色區(qū)域。這可以用作處理改變的診斷標(biāo)記。為了避免肉芽組織形成，可以將皮質(zhì)類固醇溶液或乳膏施用于傷口敷料的表面上，滲透到傷口表面(如在圖3中所描述的)。如果敷料變干且區(qū)域是小的，那么可以將傷口敷料保持在適當(dāng)位置直至完成愈合(上皮形成)。如果敷料繼續(xù)改變外觀，那么可以切除變色的區(qū)域以允許傷口的直接護(hù)理(即移植法)。在長期存在的敷料中( >一周)，可以通過將在水溶液中的透明質(zhì)酸施用于敷料的外表面上而將透明質(zhì)酸加到傷口敷料中。普通實(shí)施例2.具有局部地持久的焦痂或光污染的傷口床的處理如在普通實(shí)施例1中所描述的，在傷口表面處分泌的漿液沿導(dǎo)管壁前行，被透明質(zhì)酸吸收，使透明質(zhì)酸全部地或部分地水合(如在圖2中所描述的)，這取決于傷口表面處的流體量(水分)。變濕的透明質(zhì)酸防止愈合傷口的干燥，這增強(qiáng)通過敷料表面導(dǎo)向的愈合傷口的上皮形成。潮濕的環(huán)境連同正常的發(fā)炎反應(yīng)促進(jìn)焦痂殘余物的浸軟(“自溶”)和受污染的灶的消退。被透明質(zhì)酸吸收的自溶產(chǎn)物連同在分泌的流體中的纖維蛋白使敷料粘附到傷口，形成阻止任何感染灶的增殖的“人造的、加固的痂”。與在普通實(shí)施例1 一樣，進(jìn)行如在圖3中所描述的上皮形成(通常在真皮殘余物上)，且角質(zhì)化的表皮層使傷口敷料從傷口分離?？梢杂眉舻都舻舯环蛛x的傷口敷料區(qū)域。粘附的傷口敷料允許在門診病人條件下早期傷口護(hù)理。只要存在該人造的痂，敷料就維持其初始顏色和外觀。如果未愈合傷口在超過透明質(zhì)酸的水合能力下持續(xù)存在(通常在全層缺損的情況下)，那么由于分泌的流體， 出現(xiàn)濕的、更暗的變色區(qū)域。這可以用作處理改變的診斷標(biāo)記。為了避免肉芽組織形成，可以將皮質(zhì)類固醇溶液或乳膏施用于傷口敷料的表面上，滲透到傷口表面。如果敷料變干且區(qū)域是小的，那么可以將傷口敷料保持在適當(dāng)位置直至完成愈合(上皮形成)。如果敷料繼續(xù)改變外觀，那么可以切除變色的區(qū)域以允許傷口的直接護(hù)理(即移植法)。如前所述，在長期存在的敷料中( >一周)，可以通過將透明質(zhì)酸施用于外表面而將透明質(zhì)酸加到傷口敷料中。普通實(shí)施例3.具有持久的嚴(yán)重污染的焦痂的傷口床的處理如在普通實(shí)施例1和2中所描述的，在傷口表面處分泌的漿液和膿汁沿導(dǎo)管壁前行，被透明質(zhì)酸吸收，使透明質(zhì)酸全部地或部分地水合(如在圖2中所描述的)，這取決于傷口表面處的流體量(水分)。膿汁的性質(zhì)改變并玷污了允許正確的微生物培養(yǎng)、診斷和處理的傷口敷料表面。變濕的透明質(zhì)酸防止愈合傷口的干燥，這增強(qiáng)通過敷料表面導(dǎo)向的愈合傷口的上皮形成。潮濕的環(huán)境連同正常的或增強(qiáng)的發(fā)炎反應(yīng)促進(jìn)焦痂殘余物的浸軟(“自溶”)和通常地受污染的灶的消退。被透明質(zhì)酸吸收的自溶產(chǎn)物連同在分泌的流體中的纖維蛋白使敷料粘附到傷口，形成通常阻止感染的增殖的“人造的、加固的痂”。如在先前實(shí)施例中，進(jìn)行上皮形成(通常在真皮殘余物上)，角質(zhì)化的表皮層使傷口敷料從傷口分離?？梢杂眉舻都舻舯环蛛x的傷口敷料區(qū)域。粘附的傷口敷料允許在門診病人條件下早期傷口護(hù)理。只要存在該人造的痂，雖然顏色可能被干燥過的含膿的分泌物玷污，但敷料保持干的。 如果未愈合傷口或感染在超過透明質(zhì)酸的水合能力下持續(xù)存在(通常在全層缺損或污染的焦痂的情況下)，那么由于分泌的流體，出現(xiàn)濕的、更暗的褪色或玷污的(根據(jù)污染物細(xì)菌)區(qū)域。這可以用作處理改變的診斷標(biāo)記。為了對(duì)抗感染，可以將抗菌劑或抗生素溶液或乳膏施用于傷口敷料的表面上，滲透到傷口表面。如果感染減弱，敷料變干，那么傷口敷料可被保持在適當(dāng)?shù)奈恢弥敝镣瓿捎?上皮形成)。如果敷料繼續(xù)含膿且潮濕并且改變外觀，那么可以將抗菌劑溶液(例如5%醋酸甲磺滅膿)施用于敷料上。在一些情況下，可以將真空施加到外表面。在感染持續(xù)的稀有情況下，可以將變色區(qū)域切除以允許傷口的直接護(hù)理(即局部藥物處理、排膿、切除或刮削)。在長期存在的敷料中( >一周)，可以通過將透明質(zhì)酸施用于敷料的外表面上而將透明質(zhì)酸加到傷口敷料中。良好的粘附同時(shí)避免組織向內(nèi)生長，通過經(jīng)過敷料而通常不破壞地改變活性藥物來進(jìn)行診斷的可能性以及傷口護(hù)理的調(diào)節(jié)是獨(dú)特的且有益的。試驗(yàn)實(shí)施例1.包含透明質(zhì)酸的聚氨酯泡沫的生產(chǎn)用透明質(zhì)酸鈉溶液處理敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫以提供具有約0. 005克干的透明質(zhì)酸鈉每cm3泡沫的聚氨酯泡沫敷料。通過施用40ml 2. 的透明質(zhì)酸鈉溶液(從以色 Μ Bio-Technology General Ltd.得到)，將其覆蓋在聚氨酯泡沫(300個(gè)導(dǎo)管每cm2表面積，導(dǎo)管直徑約500 μ m，從以色列Ashkelon Polymers Industries Ltd.得到)的平片 (0.4X 20 X 20cm)的上表面上。將覆蓋的片放置在真空箱的20 X 20cm可滲透的屏壁上，并且施加低真空沖擊(-20mmHg)持續(xù)5分鐘。當(dāng)在泡沫的表面上溶液不再可見時(shí)，就將所述片放置到真空干燥箱中并在恒定真空(-550mmHg)下在26°C保持48小時(shí)。在使用前，將處理的泡沫片保存在干的環(huán)境中。 試驗(yàn)實(shí)施例2.深二度燒傷的處理在皮膚科門診病人臨床環(huán)境中，通過用Debmse 進(jìn)行快速酶清創(chuàng)隨后進(jìn)行傷口敷料來處理沿右前臂(肘部至手掌)具有持久的深二度燙傷的成年男性病人。用如在試驗(yàn)實(shí)施例1中制備的開孔聚氨酯泡沫(4mm厚度；孔直徑約500 μ m ；300孔/cm2)對(duì)酶清創(chuàng)的傷口的鄰近區(qū)域進(jìn)行敷料以便覆蓋在具有干的透明質(zhì)酸(ILM)的暴露的表面上，或用商業(yè)上可得到的產(chǎn)品AquacefAg(AqAg)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行敷料。圖4記錄了經(jīng)約2周的愈合過程。 圖4a示出用Debmse 進(jìn)行快速酶清創(chuàng)后的燒傷傷口。圖4b示出在兩個(gè)不同部位用ILM敷料和用AqAg敷料進(jìn)行敷料后第3天的燒傷傷口。由于通過外部紗布敷料吸收了分泌出的流體，所以ILM敷料部位呈現(xiàn)出非常清楚的外觀，且傷口敷料保留其連續(xù)性和顏色，而AqAg 部位相對(duì)地被傷口分泌物玷污和吸入。圖4c示出了敷料后第5天的燒傷傷口的特寫圖。照片的上面區(qū)域顯示清潔的ILM邊緣，而在右側(cè)可見皮革樣干的AqAg。在中心處，AqAg移動(dòng)并撕裂愈合床表面的出血床是明顯的。圖4d示出敷料后第7天的燒傷傷口。ILM敷料保持其完整性，而AqAg敷料已經(jīng)歷意外撕裂和組織向內(nèi)生長。圖4e示出敷料后第9天的燒傷傷口，顯示上皮形成的進(jìn)展。在愈合的傷口部分上的ILM敷料被切掉和去除，并且施用皮質(zhì)類固醇溶液以控制肉芽組織和上皮形成。相比之下，AqAg部位顯示了還沒有將任何藥物遞送到愈合床的被玷污的干的表面。圖4f示出敷料后第13天的燒傷傷口，顯示在ILM敷料的部位完成愈合。ILM敷料容易地從上皮形成的傷口剝離，而AqAg敷料牢固地粘附到床。試驗(yàn)實(shí)施例3.受損傷的燒傷傷口的處理圖5示出了記錄在小豬試驗(yàn)系統(tǒng)(20kg_25kg動(dòng)物)中的受損傷的燒傷傷口的處理的一系列圖片。使遭受標(biāo)準(zhǔn)的深度燒傷(4. 5cmX4. 5cm)，在標(biāo)準(zhǔn)的深度燒傷中，每個(gè)燒傷的中心是三度燒傷而剩余部分是真皮的深二度燒傷。圖5a示出了緊接遭受燒傷后的第1天的燒傷傷口的外觀。圖5b示出了遭受燒傷之后四小時(shí)用商業(yè)制劑菠蘿蛋白酶衍生的酶進(jìn)行的快速酶清創(chuàng)之后第1天的燒傷傷口的外觀。然后用根據(jù)在試驗(yàn)實(shí)施例1中所描述來制備的開孔聚氨酯泡沫透明質(zhì)酸敷料對(duì)酶清創(chuàng)的傷口進(jìn)行敷料。圖5C示出了第4天的傷口，呈現(xiàn)具有全層缺損特征的變色。敷料的非粘附邊緣被切掉。圖5d示出了用Sulfamylon 浸泡敷料后第7天的傷口。圖5e示出了第 9天的傷口，呈現(xiàn)清楚且清潔的外觀，并比圖5d中的傷口外觀具有顯著的改進(jìn)。圖5f和圖 5g示出了第12天的傷口。愈合正在很慢地進(jìn)行，敷料的自由邊被切除(圖5f)，并且透明質(zhì)酸乳膏被施用到敷料上(圖5g)。圖證示出第15天的傷口愈合的進(jìn)展。在愈合的傷口上的敷料被切除，剩下在愈合全層傷口上的小的粘附島。圖5i示出了第17天的傷口。敷料已經(jīng)從愈合傷口被剝離，顯示中心的全層傷口還沒有愈合，呈現(xiàn)平的清潔的床。圖5j示出第22天的傷口，顯示完成上皮形成。 具體的實(shí)施方式的上述描述將如此充分地揭示本發(fā)明的一般性質(zhì)，使得其他人可以通過應(yīng)用當(dāng)前知識(shí)對(duì)這樣的具體的實(shí)施方式容易地進(jìn)行修改和/或改編用于各種應(yīng)用而無過多試驗(yàn)且不偏離一般概念，并且因此這樣的改編和修改應(yīng)該且意圖被包含在所公開的實(shí)施方式的等同物的意思和范圍內(nèi)。應(yīng)理解，本文所采用的用語或術(shù)語是用于描述目的而不是限制目的。用于進(jìn)行各種公開的功能的方式、材料和步驟可以采取多種可選擇的形式而不偏離本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種傷口敷料，其以合成聚合物泡沫基質(zhì)的干的平片形式，具有兩個(gè)相對(duì)的外表面， 配置成面向傷口床的第一外表面和暴露于外部環(huán)境的第二外表面，所述基質(zhì)包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫和至少一種形成凝膠的親水性多糖，其中所述多糖以干的形式被布置在所述泡沫內(nèi)的所述敞開式導(dǎo)管的內(nèi)表面上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括選自由以下組成的組的材料聚氨酯、纖維素衍生物、聚烯烴、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、 聚丙烯酸酯、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和聚氧化乙烯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括敞開式導(dǎo)管聚氨酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的傷口敷料，其中所述聚氨酯選自由聚酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯和交聯(lián)型聚氨酯組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫是基本上不可生物降解的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述形成凝膠的親水性多糖選自由透明質(zhì)酸、硫酸化糖胺聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素衍生物、果膠、 阿拉伯樹膠、其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物及其組合組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的傷口敷料，其中所述形成凝膠的親水性多糖是透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述多糖還以干的形式被布置在所述泡沫的所述相對(duì)的外表面中的至少一個(gè)上。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的傷口敷料，其中所述多糖被布置在所述泡沫的配置成面向所述傷口床的所述外表面上。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的傷口敷料，其中所述多糖還以干的形式被布置在所述泡沫的兩個(gè)相對(duì)的外表面上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中在水合之前，所述泡沫的干的片的厚度為從約2mm至約12mm。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述親水性多糖以從約0.001克至約1. 0克每cm3聚合物泡沫的量存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的傷口敷料，其中所述親水性多糖以從約0.001克至約0. 01 克每cm3聚合物泡沫的量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫包括敞開式導(dǎo)管聚氨酯，并且其中所述形成凝膠的親水性多糖是透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
15.一種用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求14所述的傷口敷料的方法，所述方法包括以下步驟 (i)將溶液形式的透明質(zhì)酸施用于所述聚氨酯泡沫的至少一個(gè)外表面上以便覆蓋所述外表面，以及(ii)使在(i)得到的所述泡沫經(jīng)受真空下的干燥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述方法還包括步驟(iii)使所述親水性聚合物溶液浸漬到在所述泡沫內(nèi)的所述敞開式導(dǎo)管中，其中在(ii)之前進(jìn)行(iii)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中(iii)包括選自由離心分離、負(fù)壓的施加、正壓的施加和真空的施加組成的組的操作。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中在⑴被施用于所述聚氨酯泡沫的所述外表面的所述透明質(zhì)酸的量為從約1. O至約10. Omg每cm2所述聚氨酯泡沫的所述外表面。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的傷口敷料，其中所述透明質(zhì)酸以從約0.001克至約0. 01克每cm3聚合物泡沫的量存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中在所述聚合物泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的直徑在約300 μ m至約5000 μ m之間。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的傷口敷料，其中所述導(dǎo)管的直徑在約300μ m至約IOOOym 之間。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的傷口敷料，其中所述導(dǎo)管的直徑為約500μ m。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中在所述聚合物泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的至少 75%在所述泡沫的所述相對(duì)的外表面之間是基本上連續(xù)的。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述聚合物泡沫具有從約200至約500個(gè)導(dǎo)管開口每cm2。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述聚合物泡沫基質(zhì)的密度為從約0.Ig/ cm3 至約 0. 4g/cm3。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，還包含選自由以下組成的組的藥物成分皮質(zhì)類固醇、生長因子、殺菌劑、抑菌劑、抗生素、另外的多糖和植物提取物，其中所述藥物成分被布置在所述泡沫基質(zhì)的不意圖直接接觸所述傷口床的所述外表面上。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的傷口敷料，其中所述聚合物泡沫基質(zhì)包括敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫，其中在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的直徑在約300μπι至約IOOOym之間，并且其中所述至少一種多糖包括透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，以從約0. 001克至約0. 01克每cm3聚合物泡沫的量存在。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的傷口敷料，其中在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的直徑為約 500 μ m。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的傷口敷料，其中所述透明質(zhì)酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的內(nèi)表面上和所述聚氨酯泡沫的相對(duì)的外表面中的一個(gè)上。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的傷口敷料，其中所述透明質(zhì)酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的內(nèi)表面上和所述聚氨酯泡沫的配置成面向所述傷口床的所述外表面上。
31.一種用于促進(jìn)需要其的受試者中清創(chuàng)的傷口床的愈合的方法，所述方法包括以下步驟將根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的傷口敷料施用于所述傷口床上；從而促進(jìn)受試者中所述清創(chuàng)的傷口床的愈合。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述方法在酶清創(chuàng)程序之后的酶清創(chuàng)的傷口床上進(jìn)行，其中所述酶清創(chuàng)程序包括選自由以下組成的組的酶的施用菠蘿蛋白酶衍生物、 debridase、膠原酶、木瓜蛋白酶衍生物、鏈激酶、舒替蘭酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、磷蝦衍生物、胰蛋白酶及其組合。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述傷口床的源選自由以下組成的組靜脈性下肢潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病足潰瘍、燒傷、截肢傷口、分層皮移植片、皮膚移植供體部位、外傷傷口、咬傷、凍傷、擦皮和手術(shù)傷口。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述傷口敷料包含聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中所述透明質(zhì)酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的內(nèi)表面上，并且其中所述透明質(zhì)酸以從約0. 001克至約0. 01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述傷口敷料被維持在所述傷口床上持續(xù)至少一周時(shí)間。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述傷口敷料被維持在所述傷口床上持續(xù)多達(dá) 2周時(shí)間。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述傷口敷料被維持在所述傷口床上直至上皮形成完成。
38.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，還包括將藥劑施用于所述泡沫的不面向所述傷口床的所述外表面的步驟，其中所述藥劑選自由以下組成的組皮質(zhì)類固醇、生長因子、殺菌劑、 抑菌劑、抗生素、另外的多糖和植物提取物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述藥劑是選自由溶液、乳液、油、泡沫、凝膠、 乳膏和軟膏組成的組的形式。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中在傷口愈合的選自由發(fā)炎、肉芽形成、感染和上皮形成組成的組的至少一個(gè)階段期間，進(jìn)行施用所述藥劑的步驟。
41.根據(jù)權(quán)利要求38或40所述的方法，包括在所述傷口愈合的肉芽形成階段期間施用皮質(zhì)類固醇。
42.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述燒傷選自由三度燒傷和二度燒傷組成的組。
43.一種用于處理需要其的受試者中酶清創(chuàng)的傷口床的方法，所述方法包括將傷口敷料施用于所述傷口床上的步驟，其中所述傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚氨酯泡沫和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，其中在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的直徑在約300 μ m 至約5000 μ m之間，并且其中所述透明質(zhì)酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫內(nèi)的所述導(dǎo)管的內(nèi)表面上，從而處理受試者中所述酶清創(chuàng)的傷口床。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述方法在酶清創(chuàng)程序之后的酶清創(chuàng)的傷口床上進(jìn)行，其中所述酶清創(chuàng)程序包括選自由以下組成的組的酶的施用菠蘿蛋白酶衍生物、 debridase、膠原酶、木瓜蛋白酶衍生物、鏈激酶、舒替蘭酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、磷蝦衍生物、胰蛋白酶及其組合。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述傷口床的源選自由以下組成的組靜脈性下肢潰瘍、壓力性潰瘍、糖尿病足潰瘍、燒傷、截肢傷口、分層皮移植片、皮膚移植供體部位、 外傷傷口、咬傷、凍傷、擦皮和手術(shù)傷口。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述傷口敷料被維持在所述傷口床上持續(xù)至少一周時(shí)間。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述傷口敷料被維持在所述傷口床上持續(xù)多達(dá) 2周時(shí)間。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述傷口敷料被維持在所述傷口床上直至上皮形成完成。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，還包括將藥物成分施用于所述泡沫的不面向所述傷口床的外表面的步驟，其中所述藥物成分選自由以下組成的組皮質(zhì)類固醇、生長因子、殺菌劑、抗生素、另外的多糖和植物提取物。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述藥劑是選自由溶液、乳液、油、泡沫、凝膠、 乳膏和軟膏組成的組的形式。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中在傷口愈合的選自由發(fā)炎、肉芽形成、感染和上皮形成組成的組的至少一個(gè)階段期間，進(jìn)行施用所述藥物成分的步驟。
52.根據(jù)權(quán)利要求49或51所述的方法，包括在所述傷口愈合的肉芽形成階段期間施用皮質(zhì)類固醇。
53.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述燒傷選自由三度燒傷和二度燒傷組成的組。
54.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述透明質(zhì)酸以從約0.001克至約0. 01克每 cm3聚合物泡沫的量存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及傷口敷料和其制備方法以及其用于促進(jìn)傷口床的愈合的用途。特別地，傷口敷料用于施用于清創(chuàng)的傷口床是有利的。傷口敷料包含敞開式導(dǎo)管聚合物泡沫基質(zhì)和親水性聚合物，該親水性聚合物以干的形式被布置在基質(zhì)內(nèi)的導(dǎo)管的內(nèi)表面上。
文檔編號(hào)A61F15/00GK102223858SQ200980146713
公開日2011年10月19日 申請日期2009年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月2日
發(fā)明者利奧爾·羅森伯格 申請人:L.R.R.& D.有限公司