專利名稱：用于治療間皮瘤的cdk抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及通過使用低分子量ATP-競爭性CDK (細胞周期蛋白依賴性激酶)抑制劑對間皮瘤患者的治療。
背景技術：
惡性間皮瘤是一種局部侵入性和迅速致命的腫瘤性疾病，與暴露于石棉有關。有很多促成間皮瘤結果的遺傳缺陷。在約75%的間皮瘤中發現了 pl6/⑶KN2A(細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A)的同合型缺失，它是該癌癥中最常見的遺傳改變[Hirao T, Bueno R, Chen CJ, Gordon GJ, Heilig Ε, Kelsey KT. Carcinogenesis 2002 ；23 (7) 1127-1130 ；Whitson BA, Kratzke RA. Cancer Lett 2006 ；239 (2) :183-189] 在預后方面， P16/CDKN2A缺失與間皮瘤更具攻擊性的臨床行為有關[Kobayashi N, Toyooka S，Yanai H, Soh J, Fujimoto N, Yamamoto H 等人，Lung Cancer 2008 62(1) 120-5 ；Davidson B, Reich R,Lazarovici P,Florenes VA,Ri sberg B,Nielsen S,Lung Cancer 2004 ；44(2) 159-165]。pl6蛋白通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶而導致細胞周期停止于Gl期。缺乏 P16/CDKN2A的結果是，失去了對Gl至S檢查點的控制，導致腫瘤抑制基因視網膜母細胞瘤 (PRb)的過度磷酸化和細胞進至S期。此外，11^叩01^0&11受體激酶4 0^1^)也在該疾病的生物學中發揮顯著的作用。 事實上，惡性間皮瘤中常常會發現活化TRKA(P-TRKA)的頻繁表達，并且主要見于滲出液和腹膜損傷中、年輕患者出現的腫瘤中[Whitson BA, Kratzke RA. Molecular pathways in malignant pleural mesothelioma. Cancer Lett 2006 ；239 (2) :183-189]。全世界的間皮瘤發病率越來越高，僅有少部分患者能從外科切除中獲益。對于不能適應治療性切除的患者而言，總存活時間中位數是約6-7個月。治療的選擇很有限。大多數患者，無論治療或未治療，都會死于局部疾病的并發癥。市售的化學治療藥，作為單個藥物或組合，都未證明能夠顯著影響存活率。當前的治療選擇包括使用作為單一藥物的培美曲塞(以商標ALIMTA 銷售)，已經證明其適度的應答率為14. 1%，總存活時間中位數是10. 7個月[Scagliotti GV, Shin DM, Kindler HL, Vasconcelles MJ, Keppler U, Manegold C 等人，J Clin Oncol 2003 ； 21 (8) :1556-1561]，或者使用鉬衍生物(順鉬或卡鉬)與培美曲塞的組合[Castagneto B, Botta M, Aitini E, Spigno F, Degiovanni D, Alabiso O ·入，Ann Oncol 2008 ；19 370-373]。還沒有被批準的藥物用于間皮瘤的二線治療。化學治療藥的選擇是很有限的，包括吉西他濱、長春瑞濱和其他抗葉酸化合物[ZuCali PA, Ceresoli GL, Garassino I，De Vincenzo F, Cavina R, Campagnoli E Cancer 2008 ； 112 (7) :1555_1561]。確實，對于治療間皮瘤的新的有效藥物還有非常高的未能滿足的醫療需求。本發明解決了這個問題。
發明內容
本發明提供一種低分子量化合物，它能通過抑制CDK和酪氨酸激酶生長因子受體-介導的信號途徑來抑制與間皮瘤發病機制有關的兩種主要途徑，并有效抑制間皮瘤增殖。顯示所期望的本發明的化合物是一種吡唑并喹唑啉，設計用于靶向于蛋白激酶的 ATP袋。該化合物已經顯示出是一種有效的ATP-競爭性⑶K抑制劑。我們已經發現，該化合物對TRKA顯示顯著的抑制效果。考慮到它的生物活性，本發明的化合物為研發患間皮瘤的患者群的治療提供了新的途徑。
圖1顯示了未治療的細胞(C)和用兩種劑量(1和3μΜ)的式(I)化合物治療的細胞(T)的細胞熒光圖，以在MST0-211H細胞系中評價對細胞周期進程和誘導細胞凋亡的效果。圖2顯示了未治療的細胞(C)和用兩種劑量(1和3μΜ)的式(I)化合物治療的細胞(T)的蛋白表達。評價并顯示了磷酸化的Rb蛋白(CDK2的直接底物)的量、細胞周期蛋白A和cdc6(與控制細胞周期進程有關的蛋白)的量和磷酸化的AKT、磷酸化的S6、磷酸化的P44/42MAPK的量和總p44/42MAPK的量。
具體實施例方式在第一個方面，本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.一種治療組合，包含(a)如權利要求1定義的式(I)的化合物和(b) —種或多種細胞毒性或細胞生長抑制化學劑，用于治療惡性間皮瘤的方法。
3.根據權利要求2的治療組合，其中所述化學劑是培美曲塞和鉬衍生物。
4.一種藥物組合物，包含如權利要求1定義的式(I)的化合物以及藥學可接受的載體、 稀釋劑或賦形劑，用于治療惡性間皮瘤。
5.根據權利要求4的藥物組合物，還包含一種或多種細胞毒性或細胞生長抑制化學劑，用于治療惡性間皮瘤的方法。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中所述化學劑是培美曲塞和鉬衍生物。
全文摘要
本發明提供一種低分子量ATP-競爭性CDK抑制劑，其用于治療間皮瘤。該化合物可以與一種或多種細胞毒性或細胞生長抑制劑一起施用。
文檔編號A61P35/00GK102223885SQ200980146449
公開日2011年10月19日 申請日期2009年11月23日 優先權日2008年11月24日
發明者A·斯卡布里, M·塞歐梅 申請人:內爾維阿諾醫學科學有限公司