專利名稱：作為hiv-1逆轉錄酶抑制劑的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗HIV-I逆轉錄酶活性的化合物和組合物。
背景技術：
高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)是一種用于HIV-AIDS患者的治療方案，該方案將選自于許多不同類型的抗逆轉錄病毒藥物的混合物結合起來。這些類藥物中的一種包括非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)。這些藥物通過抑制HIV-I逆轉錄酶起作用。這種酶是開發抗-HIV藥物的有效靶點。經FDA批準的NNRTI有許多，這些藥物之一總體上構成抗 HIV-AIDS—線治療方案的一部分。這種類型的藥物具有許多優點。優點之一就是這些藥物顯示出優異的選擇性指數(50%細胞毒性濃度與50%抗病毒有效濃度的比值)，所述選擇性指數通常約為10，000-100，000。如此高的選擇性使得NNRTI類型成為臨床上認可的最低毒的抗逆轉錄病毒劑，并使得這些藥物適用于預防母嬰傳播。選擇性高的原因在于以下事實=NNRTI僅識別和結合至HIV-I逆轉錄酶，而不結合至任何其他的逆轉錄酶(RT)或DNA 聚合酶或RNA聚合酶。這些藥物通過結合至親脂性非底物結合袋(binding pocket)起作用，所述結合袋位于距離底物結合位點約10人的地方。這種結合引起逆轉錄酶催化位點內產生構象變化，從而造成催化活性顯著降低。逆轉錄酶(RT)的變構抑制劑擁有極其不同的結構特征，并且已發現多達50種不同結構類型的變構抑制劑具有抗逆轉錄酶的活性。第一代NNRTI (例如，奈韋拉平和地拉韋啶)對耐藥性的發展敏感，因而即使RT的NNRTI結合域上單個氨基酸突變也能賦予高水平的耐藥性。因此，對能夠抑制盡可能多的不同RT突變體的NNRTI存在需求。申請人:了解要求USSN 60/986，990(于2007年11月9日提交)的優先權、標題為 "Non-nucIeoside reverse transcriptase inhibitors" ^ PCT/US2008/082531( ψ 2008 年11月5日提交)。該文件中公開的通式結構覆蓋了非常大量的化合物。該文件具體公開了約11600種化合物。然而，僅為約30種化合物提供了抑制數據。本申請通式的公開實質上覆蓋了較少量的化合物，通過引入但書(provisos)將落入本申請通式結構范圍內的 PCT/US2008/082531的那些化合物排除在外。
發明內容
根據本發明的第一方面，提供了化合物，所述化合物選自于式A化合物或式B化合物。
權利要求
1.一種選自式A化合物或式B化合物的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1的烷基和支鏈烷基被選自氧、氮和硫的一個或多個雜原子取代。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中，所述苯基被選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氰基、取代烷基、商代或硝基的一個或多個取代基取代。
4.如權利要求1-3任一項所述的化合物，其中所述雜芳基選自噁唑基、異噁唑基、取代異噁唑基、取代呋喃基、呋喃基和取代噻吩基。
5.如權利要求1-4任一項所述的化合物，其中，所述鹵素選自F、Cl和Br中的一種或多種。
6.如權利要求1-5任一項所述的化合物，其中，所述環烷基選自C3-C6環烷基、氧雜環烷基和金剛烷。
7.如權利要求1-6任一項所述的化合物，其中，所述支鏈烷基選自C2-C12支鏈烷基。
8.如權利要求1-7任一項所述的化合物，其中，所述式A的化合物選自如下化合物，在所選的化合物中(a)R選自乙基、2-嗎啉基乙基、1-丁基、2-戊基、1-戊基、1，1，3，3-四甲基丁基、異丙基、環己基、環丙基、4-(3，4-二氯苯氧基)丁基、1-金剛烷基、4-甲氧基苯基、2-萘基、芐基、4-氯芐基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、環戊基；(b)R1選自乙基、2-(甲硫基)乙基、1-丙基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2，2_二甲基-1-丙基、環丙基、環戊基、環己基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、叔丁基、異丙基、異丁基、 1-辛基、1-苯基乙基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、 4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-乙氧基-4-羥基-苯基、4- 二甲基氨基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基苯基、 4-芐氧基苯基、2，4- 二甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、3-羥基-4-甲氧基-苯基、 2，3,6-三氯苯基、2-氟-(3-甲氧基)苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4- 二氯苯基、2，4- 二氟苯基、2，5- 二氯苯基、2，6- 二氯苯基、2，6- 二氟苯基、 4-氯-3-氟-苯基、2-氯-6-氟-5-甲基-苯基、3-(5-甲基)異噁唑基、2-(5-羥基甲基)呋喃基、2-呋喃基、2-(5-氯)呋喃基、2-(5-乙基)噻吩基、2-(3-甲基)噻吩基、2， 4，5_三氟苯基、3-(2，5-二甲氧基)四氫呋喃基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、二環[3. 1. 1] 庚-2-烯-2-基；(c)R2選自H、芐氧基、甲基、氯；(d)R3選自H、甲基、氯;(e)R4選自H、氯、氟、甲基、溴、腈、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基；(f)R5選自H、甲基、氯、溴、2-甲基苯基、苯氧基、4-甲氧基苯基、乙氧基、氰基；(g)R6選自H、乙基、乙酰基；(h)R4與R5 —起形成芳香環；(i)R2與R3 —起形成芳香環。
9.如權利要求1-8任一項所述的化合物，所述化合物選自于圖示2的化合物1-194。
10.一種用于治療已感染HIV的受試者的組合物，所述組合物包含如權利要求1-9任一項所述的化合物。
11.如權利要求1-9任一項所述的化合物在制備用于治療HIV感染的藥劑方面的用途。
全文摘要
本發明提供了用于治療已感染HIV的受試者的式A化合物或式B化合物。
文檔編號A61P31/18GK102216298SQ200980145520
公開日2011年10月12日 申請日期2009年9月15日 優先權日2008年9月16日
發明者克里斯蒂安·韋南德·范德韋斯特伊澤, 戴維·格拉韋斯托克, 莫伊拉·利恩·博德, 西蒙·薩那·莫勒厄勒, 阿曼達·路易斯·魯索 申請人:Csir公司