專利名稱：包封含脂肪酸油乳劑的多糖膠囊的制作方法
包封含脂肪酸油乳劑的多糖膠囊本申請要求2008年9月10日提交的美國申請12/207，擬4的優先權，將其全部內容在此引入作為參考。本發明公開了包含在藻酸膠囊劑型中含有脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑的至少一種油相的新膠囊、其制備方法及其用途。本發明公開了包含包封在藻酸外表面殼中的含脂肪酸油混合物的至少一種油相的組合物。所述組合物可以是無縫膠囊，其具有比明膠膠囊更薄的殼，從而能夠包囊更大量的物質。因此，本發明的組合物，即膠囊，可以給藥至受試者用于治療性治療和/或調節至少一種健康問題，包括例如異常的(irregular)血漿脂質水平(plasma lipid level)、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育(neuronal development)、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞(MI)后期(post myocardial infarction)。膽固醇和甘油三酯是人類血流中脂蛋白復合物的一部分，可以經由超離心法將其分離成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和非常低密度脂蛋白(VLDL)級分。膽固醇和甘油三酯是在肝臟中合成的，結合成VLDL，并釋放到血漿中。高水平的總膽固醇(總-C)、LDL-C和載脂蛋白B (—種LDL-C和VLDL-C的膜復合物)引起人類動脈粥樣硬化，HDL-C及其轉運復合物載脂蛋白A的水平降低與動脈粥樣硬化的發展有關。此外，人類的心血管發病率和死亡率與總-C和LDL-C的水平直接相關，與HDL-C的水平負相關。另外，研究人員發現非-HDL膽固醇是高甘油三酯血癥、血管疾病、動脈粥樣硬化疾病和相關病癥的一個重要指標。實際上，最近非-HDL膽固醇減少已經被規定作為NCEP ATP III的治療目標。ω-3脂肪酸可以調節血漿脂質水平、心血管功能和免疫功能、胰島素作用和神經元發育、及視覺功能。海產品油(marine oil)，通常也稱為魚油，是包括二十碳五烯酸(EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3脂肪酸的來源，已發現所述ω-3脂肪酸調節脂質代謝。植物油(plant-based oil)和微生物油(microbial oil)也是ω-3脂肪酸的來源。ω-3脂肪酸可能對于心血管疾病例如高血壓和高甘油三酯血癥的危險因素，和凝固因子VII磷脂復合物的活性都具有有利的作用。ω-3脂肪酸也可降低血清甘油三酯、升高血清HDL膽固醇、降低收縮壓和舒張壓和/或脈博，并且可降低凝血因子VII-磷脂復合物的活性。進一步，ω-3脂肪酸通常具有良好的耐受性，不會引起嚴重的副作用。ω -3脂肪酸的一種形式是來自魚油的包含DHA和EPA的ω -3長鏈多不飽和脂肪酸的濃縮物，比如以商標Omacor /LoVazaTM/Zodin /Seacor 銷售的。參見例如美國專利 5，502，077,5, 656，667 和 5，698，594。特別地，每 IOOOmg 的 Lovaza 膠囊包含至少 90% 的ω-3脂肪酸乙酯(84%的EPA/DHA)；約465mg的EPA(二十碳五烯酸)乙酯和約375mg 的DHA(二十二碳六烯酸)乙酯。已經報道了將藥物制劑成膠囊例如軟明膠膠囊或硬明膠膠囊解決了與片劑相關的問題。通常通過使用明膠膠囊提高了穩定性，含有對于氧化和水解敏感的活性藥物成分 (API)的明膠膠囊特別明顯。一個實例是維生素A，其在空氣和光照下相對不穩定；然而，當包囊時，當在指定溫度條件和濕度下貯存并報裝時，顯示出3年或更長時間沒有顯著的功效損失。美國專利申請公布2004/0224020公開了一種含有在控釋核心和立即釋放明膠膠囊包衣中的活性劑的口服劑型。已經報道了藻酸膠囊劑型。例如，FR 2745979公開了包含作為動物飼料添加劑的 ω-3脂肪酸的藻酸膠囊。進一步，例如，HU 203038公開了使用藻酸鹽凝膠包囊不飽和脂肪酸、脂肪酸酯及其混合物。一些參考文獻公開了包含ω-3脂肪酸的腸溶膠囊。例如，美國專利6，531，150 公開了具有水溶性凝膠緩沖層的腸溶膠囊，所述水溶性凝膠緩沖層在ω-3脂肪酸和明膠-基包衣層之間包含酸或酸式鹽。進一步，例如歐洲專利申請EP 15295 和德國申請 DE 19930030公開包含用木糖包衣以提供對胃液的耐受性并增加穩定性的ω-3脂肪酸的明膠膠囊。此外，Belluzi 等人，N. Eng. J. Med. ,334(24) :1557_60，1996，和 Belluzi 等人， Gastroenterology, 102 (4) pt. 2 :A542,1992各自都公開了用于延遲遞送的腸溶包衣的魚油膠囊(PUREPA Tillotts-Pharma)。應當理解，前述的一般說明及其后的詳細說明僅僅是示例性的和說明的，而不限制如所要求的本發明。本發明進一步涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳劑不包含榲梓粘膠(marmelo mucilage).本發明進一步涉及待包封的水包油型乳劑，其包含以所述乳劑的重量計約80% 至約85%的至少一種脂肪酸油混合物；其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少90%的ω-3脂肪酸乙酯；以及其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以所述乳劑的重量計約0. 1 %至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 1 %至約6 %的 CaCl2 · 2Η20 ；和以所述乳劑的重量計約至約15%的水。本發明進一步涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaC12 · 2H20 ；以所述乳劑的重量計約0. 5至約5% 的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。本發明進一步涉及一種調節有此需要的受試者中至少一種健康問題的方法，其包括向受試者給藥膠囊，該膠囊包含含有至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳劑的重量計約0. 5至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠；其中所述至少一種健康問題選自異常的血漿脂質水平、 心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
本發明進一步涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少95%的二十碳五烯酸(EPA)；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。本發明進一步涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。本發明進一步涉及待包封的水包油型乳劑，其包含以所述乳劑的重量計約80% 至約85%的至少一種脂肪酸油混合物；其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2H20 ；和以所述乳劑的重量計約至約15%的水。本發明進一步涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳劑的重量計約0. 至約5%的水；并且所述乳劑不包含榲梓粘膠。本發明進一步涉及一種調節有此需要的受試者中至少一種健康問題的方法，其包括向受試者給藥膠囊，該膠囊包含含有至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳劑的重量計約0. 5至約5% 的水；并且所述乳劑不包含榲梓粘膠；其中所述至少一種健康問題選自異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。本發明進一步涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含油和至少一種表面活性劑； 和所述乳劑不包含榲梓粘膠。更進一步，本發明涉及待包封的水包油型乳劑，其包含以所述乳劑的重量計約80%至約85%的油；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 至約6% CaCl2 · 2H20 ；和以所述乳劑的重量計約至約15%的水。本發明還涉及膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含油和至少一種表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳劑的重量計約0. 至約5%的水；并且所述乳劑不包含榲梓粘膠。另外，本發明涉及一種調節有此需要的受試者中至少一種健康問題的方法，其包括向受試者給藥膠囊，該膠囊包含含有至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含油和至少一種表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的 CaCl2 · 2H20 ；以所述乳劑的重量計約0. 5至約5%的水；并且所述乳劑不包含榲梓粘膠；其中所述至少一種健康問題選自異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。所述油可以選自不飽和油、單不飽和油、多不飽和油和飽和油。而且，可以將藥用試劑或營養試劑混懸、分散或溶于所述油中。還預期具體描述油的那些權利要求涵蓋在本發明的整個說明書中列舉的要素。本發明涵蓋脂肪酸混合物和/或油。
圖1(a)至1(d)圖示了在雄性小豬(minipigs)單次口服給藥Omacor 和含 K85EE的本發明組合物之后，EPA和DHA的平均血漿濃度對時間曲線。具體地，圖1 (a)顯示在口服給藥2g O個膠囊)之后的平均EPA血漿濃度。圖1(b)顯示在口服給藥2g O個膠囊)之后的平均DHA血漿濃度。圖1 (c)顯示在口服給藥4g (4個膠囊)之后的平均EPA血漿濃度。圖1 (d)顯示在口服給藥4g (4個膠囊)之后的平均DHA血漿濃度。圖2圖示了在藻酸和明膠膠囊中的EPA和DHA的溶出度。
發明內容
如下更詳細地描述本發明的具體的方面。如在本申請中使用的以及如在本文闡述的術語和定義意味著代表在本發明中的含義。將本文提及的和上述參考的專利和科技文獻引入本文作為參考。如果與引入作為參考的術語和/或定義相沖突，以本文提供的術語和定義為準。單數形式“一個(種)”和“所述的”包括復數參考，除非上下文另有規定。如本文使用的術語“ ω-3脂肪酸”包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，及其可藥用酯、游離酸、甘油三酯、衍生物、偶聯物(參見，例如，^loga等人，美國專利申請公布 2004/0254357，和Horrobin等人，美國專利6，245，811，將每篇都引入本文作為參考)、前體、鹽及其混合物。ω-3脂肪酸的實例包括，但不限于ω-3多不飽和的、長鏈脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA) ；二i^一碳五烯酸(HPA)； 二十二碳五烯酸(DPA) ；二十碳四烯酸；和十八碳四烯酸；以及ω-3脂肪酸與甘油的酯，比如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；以及ω-3脂肪酸與伯醇、仲醇和/或叔醇的酯，如例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。進一步，例如ω-3脂肪酸油是長鏈脂肪酸，如EPA和DHA、其甘油三酯(TG)、其乙酯(EE)和/或其混合物。所述ω-3脂肪酸、其酯、甘油三酯、衍生物、偶聯物、前體、鹽和/或其混合物可以以其純形式和/或作為油的組分使用，所述油例如如海產品油(例如，魚油和純化魚油濃縮物)、微生物油和植物油。本發明的脂肪酸油混合物包含ω-3脂肪酸，比如EPA和DHA。所述油混合物可以進一步包含至少一種不同于EPA和DHA的其它ω-3脂肪酸，選自α-亞麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。本發明涵蓋的其他的ω-3脂肪酸及其混合物的實例包括在歐洲藥典Ester 90中定義的ω-3脂肪酸，以及例如如在歐洲藥典Omega-3甘油三酯、歐洲藥典ω-3酸乙酯60中定義的純化的海產品油，或ω-3酸專論中定義的富含ω-3脂肪酸的魚油。適于本發明且包含不同脂肪酸混合物(例如，可以為甘油三酯(TG)、乙酯(EE)、 游離脂肪酸形式(FA)和/或如磷脂的形式)的ω-3脂肪酸的市售實例包括，但不限于 hcromega co-3 海產品油濃縮物，比如 hcromega TG7010 SR. Incromega E7010SR、 Incromega TG6015、 Incromega EPA500TG SR、 Incromega E400200SR、 Incromega E4010、 Incromega DHA700TG SR、 Incromega DHA700E SR、 Incromega DHA500TG SR、 Incromega TG3322SR、 Incromega E3322SR,Incromega TG3322、 Incromega Ξ3322、 Incromega Trio TG/EE (Croda International PLC,Yorkshire,England) ；EPAX6000FA、 EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、 EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、 EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 禾P EPAX4020EE(EPAX 是挪威 Austevoll Seafood ASA 公司的全資子公司)；Omacor / Lovaza / ’Zodin /Seacor 制成的藥品，K85E 和 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS) ；MEG-3 EPA/DHA 魚油濃縮物(Ocean Nutrition Canada) ；DHA FNO "Functional Nutritional Oil"and DHA CL "Clear Liquid”(Lonza) ；Superba Krill Oil(Aker)； Martek生產的包含DHA的ω-3產品；N印tune磷蝦油(N印tune) ；M011ers生產的鱈肝油產品和抗反流的魚油濃縮物(TG) ；Lysi ω-3魚油；Seven Seas Triomega Cod Liver Oil
Blend (Seven Seas) ；Fri Flyt Omega-3 (Vesteralens) ^Epadel(Mochida)0另外的油包括甘油三酯植物油，通常稱為長鏈三酸甘油酯，比如蓖麻油、玉米油、 棉籽油、橄欖油、花生油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化大豆油和氫化植物油；中鏈甘油三酯，比如來源于椰子油或棕櫚種子油、甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的那些。除了混酸甘油酯之外，存在其它油，比如丙二醇的酯，比如丙二醇的辛酸/癸酸混合二酯，飽和的椰子油和棕櫚堅果油-衍生的辛酸、亞油酸、琥珀酸或癸酸脂肪酸甘油或丙二醇的酯，及脂肪酸和脂肪醇之間形成的酯，比如癸酸或辛酸和甘油之間形成的酯。在本發明范圍內的其它油為包括天然存在的乳化劑的那些。一種這樣的油是大豆油，其包含卵磷脂。卵磷脂可在呈高油脂產品的食品制備中作為乳化劑。在本發明范圍內的優選的油是在例如20°C至95°C 范圍的溫度下為液體或可以轉變成液體的那些。根據本發明的脂肪酸油混合物可以來源于動物油或非動物油或者可以是其組分。 在本發明的一些實施方案中，ω-3脂肪酸的混合物可以來自至少一種選自海產品油、植物油和微生物油的油。海產品油包括，例如魚油、磷蝦油和來源于魚的脂質成分。植物油包括， 例如亞麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如Martek 的產品。所述油混合物可以進一步包括至少一種ω-6脂肪酸。在本發明的一些實施方案中，所述脂肪酸比如ω-3脂肪酸是酯化的，比如烷基酯。那些烷基酯可以包括，但不限于乙酯、甲酯、丙酯和丁酯及其混合物。在至少一個實施方案中，所述ω-3脂肪酸以游離脂肪酸(FA)形式存在。根據另一個實施方案，所述脂肪酸選自甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。在另一個實施方案中，所述脂肪酸是磷脂的形式。在一些實施方案中，所述脂肪酸油混合物和/或油相可以充當活性藥物成分 (API)。在一些實施方案中，所述油混合物可以包括調味油、食品和/或食品添加劑。所述油混合物還可以是用于油溶性活性物質的載體，其中所述油溶性活性物質包含另外的藥物試劑、營養試劑、調味劑、芳香劑或食品。所述油本身可以是活性成分，比如食品或藥物、營養制品、獸醫學的活性成分，或者其可以是用于食品的載體或活性成分比如藥物、營養制品或獸醫學的活性試劑。當所述油用作食品的載體或活性成分比如藥物、營養制品或獸醫學的活性試劑時，所述食品或活性成分比如比如藥物、營養制品或獸醫學的活性試劑可以溶于所述油中，或者分散于所述油中。所述油可選自以包囊形式有用的任何油或油的組合，例如用于藥物、獸醫學、營養制品和食品工業。合適的油包括，但不限于來源于海洋或非海洋來源的油，包括魚油、動物油、 植物油、微生物油、或其提取物；其為通過合成或其它方式得到的化合物油或其制劑；或其為脂肪酸、酯、鹽或其衍生物的油。在本發明的至少一個實施方案中，所述膠囊包括海產品油，比如魚油。如本文使用的術語“藻酸”包括藻酸和/或其可藥用鹽，通常指包含(1-4)-連接的β -D-甘露糖醛酸(M)及其C-5差向異構體α -L-古羅糖醛酸(guluronate) (G)殘基的共聚物。適于本發明的藻酸鹽的非限制性實例包括鈣、鍶、鋇和鋁的藻酸鹽。在一個實施方案中，藻酸全部為M-藻酸或部分地是M-藻酸。在另一個實施方案中，藻酸全部為G-藻酸或部分地是G-藻酸。在另一個實施方案中，藻酸包含M-藻酸和G-藻酸的組合。在至少一個實施方案中，所述藻酸含有的G-藻酸含量為至少30%重量。在其它的實施方案中，所述藻酸含有的G-藻酸含量范圍為約40%至約80%重量。在至少一個實施方案中，所述藻酸占所述殼總重量的約至約80%重量。在本發明的至少一個實施方案中，所述藻酸包含 M-藻酸、G-藻酸或其組合。在至少一個實施方案中，含藻酸的膠囊的外表面殼包含M-藻酸。在一個實施方案中，所述殼中的藻酸為多價金屬離子藻酸鹽，其具有(a)基于M 和G含量的重量計，M含量為50%-62%重量；和(b)當在20°C下，使用Brookfield LV 粘度計，以60rpm和軸#1)，在3. 5 %水溶液中作為單價金屬離子藻酸鹽測量時，粘度為 35_80cpso在至少一個實施方案中，當向受試者給藥時，所述藻酸殼實現ω-3脂肪酸的定時釋放遞送。在本發明的一些實施方案中，所述藻酸殼進一步包含著色劑、穩定劑、甜味劑、增塑劑和/或硬化劑。在至少一個實施方案中，所述藻酸殼包含以總殼重量計約10%至約80%重量的增塑劑。作為包含在所述膠囊殼的其它聚合物包括聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇及其混合物。其它的聚合物可以包括，例如明膠、羧甲基纖維素藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L和幻、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit E)、三甲基銨甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit RL和RS)、乳酸和乙醇酸的聚合物和共聚物、及其混合物。在一個實施方案中，所述聚合物包含增塑劑添加劑，比如例如但不限于檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸丁酯及其混合物。可以任選地加入其它的添加劑，以改善和/或促進包封過程，比如例如流化劑，比如滑石粉。
本發明的膠囊可以包括至少一種非活性藥物成分(本文中通常也稱為“賦形劑”)。非活性成分可以使活性成分增溶、助懸、增稠、稀釋、乳化、穩定、防腐、保護、著色、調味和/或調制成可應用的有效制劑，因此，其可以是安全的、方便的和/或以其它方式為使用可接受的。所述至少一種非活性成分可以選自膠態二氧化硅、交聚維酮、乳糖一水合物、 卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、月桂基硫酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉、二氧化鈦禾口黃原膠(xanthum gum)。表面活性劑可以選自例如乙酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯，比如醋精、二醋精、 三醋精和/或其混合物。合適的乙酰化脂肪酸甘油酯包括，但不限于乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及其混合物。另外，所述表面活性劑可以選自脂肪酸甘油酯，比如例如，包含約6-22個碳原子的脂肪酸組分的那些。脂肪酸甘油酯可以選自甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯和/或其混合物。合適的脂肪酸甘油酯包括，但不限于甘油單酯、甘油二酯、與具有約6-12個碳的脂肪酸形成的中鏈甘油三酯及其混合物。Capmul MCM(中鏈甘油單酯和甘油二酯)是一個實例。根據本發明的表面活性劑可以選自丙二醇酯。例如，丙二醇酯包括但不限于丙二醇碳酸酯、丙二醇單醋酸酯、丙二醇二醋酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙酰化丙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸單酯、丙二醇脂肪酸二酯及其混合物。脂肪酸可以包括例如約6-22個碳原子。 丙二醇酯的實例包括，但不限于丙二醇單辛酸酯(Capryol )、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、及其混合物。根據本發明的表面活性劑可以選自乙二醇酯，比如例如乙二醇單醋酸鹽、二甘醇酯、聚乙二醇酯及其混合物。另外的實例包括乙二醇單醋酸酯、乙二醇二醋酸酯、乙二醇脂肪酸單酯、乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。另外，所述乙二醇酯可以選自聚乙二醇脂肪酸單酯、聚乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。乙二醇酯可以由聚乙二醇和甘油三酯、植物油和/或其混合物的酯交換獲得，包括例如以Labrafil 和Labrasol 銷售的那些。例如4至25個亞烷基部分的聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯(也稱為聚山梨酯，比如聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80)，例如單月桂基酯、三月桂基酯、棕櫚基酯、硬脂酰基酯和油基酯包括，例如Tween ,比如Tween 80、Tween 40和Tween 20。在本發明中可以使用的表面活性劑的其它實例包括Crillet，比如Crillet 4和Crillet 1、Span 20和Crill 1。 在本發明的至少一個實施方案中，所述表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。另一組合適的表面活性劑的包括丙二醇單辛酸酯、長鏈脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚(nonylphenol ethoxylates, Tergitol )、甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酉旨、聚乙二酉享-聚丙二酉享共聚物(polyethylene-polypropylene glycol copolymer) 和聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。進一步的實例包括泊洛沙姆188、普流尼克/Lutrol F68、Brij 96V、Cremophor EL、Etocas 35HV、Cremophor RH 40、HC0-40、Croduret 40LD、 Cremophor RH 60、HC0-60 和 Solutol HS-15。另一組合適的表面活性劑包括磷脂，比如大豆磷脂、卵磷酯、二油酰基磷脂酰膽堿、二硬脂酰基磷脂酰甘油、PEG-基化磷脂和二肉豆蔻基磷脂酰膽堿。可以使用的親水性溶劑包括，但不限于醇類，包括水混溶性醇類，比如無水乙醇和/或甘油。其它的醇類包括二醇，例如由氧化物比如氧化乙烯可獲得的任何二醇，例如 1，2-丙二醇。其它非限制性實例包括多元醇，例如聚亞烷基二醇，例如聚(C2_3)亞烷基二醇。一個非限制性實例是聚乙二醇。所述親水性組分可以包括N-烷基吡咯烷酮，比如， 但不限于Ν-((^_14烷基)吡咯烷酮，比如N-甲基吡咯烷酮、三((V4烷基)檸檬酸酯，例如枸櫞酸三乙酯、二甲基異山梨醇、(C5_13)鏈烷酸，例如辛酸和/或丙二醇碳酸酯。所述親水性溶劑可以包括主要的或單獨的組分，例如醇，例如C1-4醇，例如乙醇，或者是共組分 (co-component)，例如其可以選自低級偏醚(pattial lower ethers)或低級鏈烷醇。合適的偏醚包括例如Transcutol (其具有式C2H5-[O-(CH2)J2-OH)、Glycofurol (也稱為四氫糠醇聚乙二醇醚)、或低級鏈烷醇比如乙醇，比如例如，乙酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。在本發明的一些實施方案中，所述膠囊包封至少一種包含脂肪酸油混合物、水和至少一種表面活性劑的油相。在一些實施方案中，所述油相包含乳劑，比如水包油型乳劑、 油包水型乳劑或水包油包水型乳劑。所述至少一種油相可以包括ω-6脂肪酸。ω-6脂肪酸的實例包括，但不限于亞油酸、Y-亞油酸和花生四烯酸。根據本發明的一些實施方案，所述乳劑包含以所述乳劑的重量計至少30%的油混合物，比如以所述乳劑的重量計至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或者甚至至少 95%的油混合物。例如，在一些實施方案中，所述乳劑包含以所述乳劑的重量計約75%至約 90%的油混合物，比如以所述乳劑的重量計約80%至約85%的油混合物、以所述乳劑的重量計約85 %至約90 %的油混合物。在一些實施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以該脂肪酸油混合物的重量計至少 70%的ω-3脂肪酸，比如以該脂肪酸油混合物的重量計至少75%重量、至少80%重量、至少90%、或者甚至約95%重量的ω-3脂肪酸。在至少一個實施方案中，所述脂肪酸油混合物是包含以該脂肪酸油混合物的重量計約90%至95%的ω-3脂肪酸。在至少一個實施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以該脂肪酸油混合物的重量計至少80%的ω-3脂肪酸。所述脂肪酸油混合物可以包括，例如EPA、DHA、DPA、HPA或其任意組合。所述EPA、 DHA, DPA和HPA可以彼此獨立地為例如選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。在至少一個實施方案中，所述脂肪酸油混合物進一步包含至少一種不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸，選自α-亞麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。在一些實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的大于70%重量，比如占所述脂肪酸油混合物的大于75%重量、大于80%重量、大于85%重量、大于90%重量、 或者甚至大于95%重量。例如，在一些實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的約70%至約95%重量，比如所述脂肪酸油混合物的約75%至約90%重量，比如約80 至約88%重量。在至少一個實施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以該脂肪酸油混合物的重量計至少80%的EPA和DHA。在至少一個實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的約84%重量。在本發明的一些實施方案中，EPA DHA的重量比為約1 10至10 1、約1 8 至 8 1、約 1 6 至 6 1、約 1 5 至 5 1、約 1 4 至 4 1、約 1 3 至 3. 1 或約 1. 2
18至2 1。在至少一個實施方案中，EPA DHA的重量比為約1 2至2 1。在至少一個實施方案中，EPA DHA的重量比為約1 1至2 1。在至少一個實施方案中，EPA DHA 的重量比為約1.2至1.3。在本發明的一些實施方案中，所述膠囊是藥物制劑，其中EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的至少75%重量，比如占所述脂肪酸油混合物的80^^85^^90^^95%重量或其中任何量。在一些實施方案中，例如EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的約 75%至約95%重量，比如該脂肪酸油混合物的約75%至約90%重量、該脂肪酸油混合物的約75 %至約85 %重量、該脂肪酸油混合物的約75 %至約80 %、該脂肪酸油混合物的約80 % 至約95%重量、該脂肪酸油混合物的約80%至約90%重量、該脂肪酸油混合物的約80%至約85 %重量、該脂肪酸油混合物的約85 %至約95 %重量、該脂肪酸油混合物的約85 %至約 90 %重量，進一步，例如該脂肪酸油混合物的約90 %至約95 %重量，或之間的任何量。在至少一個實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物重量的約80%至約85%，比如 84%。在一些實施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以該脂肪酸油混合物的重量計至少 90%的EPA，比如基于該脂肪酸油混合物重量的至少95%的EPA。在至少一個實施方案中， 所述膠囊為藥物制劑，其中所述脂肪酸油混合物包含以該脂肪酸油混合物的重量計至少 95% 的 EPA。在其它的實施方案中，所述膠囊為食品或營養補劑，其中EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的少于75%重量。在一些實施方案中，例如EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的少于70%、少于65%、少于60%、少于55%、少于50%、少于45%、少于40% 或者甚至少于35%重量。在一些實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的約30%至約75%重量，比如該脂肪酸油混合物的約30%至約70%重量、該脂肪酸油混合物的約30%至約65%重量、該脂肪酸油混合物的約30%至約55%重量、該脂肪酸油混合物的約30%至約50%重量、該脂肪酸油混合物的約30%至約45%重量、該脂肪酸油混合物的約 30 %至約40 %重量，并且進一步，例如該脂肪酸油混合物的約30 %至約35 %重量。例如，在一些實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的70 %、65 %、60 %、55 %、50 %、 45%、40%、35%、30%重量或之間的任何量。在一個進一步的實施方案中，EPA和DHA的總和占所述脂肪酸油混合物的約30%至約35%、約35至約40%、約40%至約45%、約45% 至約50 %、約50 %至約55 %、約60 %至約65 %、約65 %至約70 %，和更進一步約70 %至約 75%。在至少一個實施方案中，EPA和DHA的存在量范圍為以所述脂肪酸油混合物的重量計約35%至約75%、以所述脂肪酸油混合物的重量計約40%至約70%的EPA和DHA、以所述脂肪酸油混合物的重量計約40%至約65%的EPA和DHA、以所述脂肪酸油混合物的重量計約40%至約60%的EPA和DHA、以所述脂肪酸油混合物的重量計約40%至約55%的EPA 和DHA或以所述脂肪酸油混合物的重量計約50%至約55%的EPA和DHA。所述乳劑可以包含以該乳劑的重量計約0. 05%至約25%的水，比如以該乳劑的重量計約0. 至約20% 的水，比如以該乳劑的重量計約0. 至約15%的水。水可以是純凈水。待包封的水包油型乳劑可以包含例如以該乳劑的重量計約0. 5%至約20%的水，比如以該乳劑的重量計約
至約15%的水，或甚至以該乳劑的重量計約至約10%的水。在一些實施方案中，包封之后的乳劑包含例如以該乳劑的重量計約0. 05%至約10%的水，比如以該乳劑的重量計約0. 至約7%的水，或甚至以該乳劑的重量計約0. 5至約5%的水。所述乳劑可以包含以該乳劑的重量計約0. 至約5%的表面活性劑，比如以該乳劑的重量計約0. 至約4%的表面活性劑，比如以該乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑。所述乳劑可以包含以所述乳劑的重量計約0. 至約10%的至少一種膠凝劑，比如以該乳劑的重量計約0. 至8%的膠凝劑，比如以該乳劑的重量計約6%的膠凝劑。在至少一個實施方案中，所述膠凝劑是氯化鈣二水合物(CaCl2 · 2H20)。所述乳劑可以進一步包含至少一種抗氧劑。根據本發明的抗氧劑的非限制性實例包括α-生育酚(維生素Ε)和EDTA 二鈉鈣。在至少一個實施方案中，所述乳劑包含至少一種選自抗氧劑和膠凝劑的組分。在本發明的至少一個實施方案中，所述膠囊是無縫的。在至少一個實施方案中，所述膠囊不包含榲梓粘膠。在至少一個實施方案中，所述膠囊包含多糖凝膠膜外表面殼，和任選地在所述凝膠膜上的涂層。所述多糖凝膠膜可以是離子的。在一些實施方案中，所述多糖凝膠膜進一步包含一種或多種第二成膜劑。示例性的第二成膜劑包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丁二酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素酯、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯酯、丁酸乙酸聚乙烯酯、乙酸乙烯酯馬來酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、角叉菜膠、果膠、殼聚糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、淀粉和麥芽糖糊精。在本發明的一些實施方案中，包含無縫膠囊的多糖凝膠膜是包含藻酸、藻酸丙二醇酯和果膠中至少一種的離子凝膠膜。所述藻酸、藻酸丙二醇酯和果膠中的至少一種可以以可藥用鹽的形式存在，其非限制性實例包括鈣鹽、鍶鹽、鋇鹽或鋁鹽。本發明的無縫膠囊的離子型多糖可以包括具有如下重均分子量范圍的藻酸約20，000道爾頓至約500，000 道爾頓，比如約50，000道爾頓至約500，000道爾頓、或約100，000道爾頓至約500，000道爾頓、或約150，000道爾頓至約500，000道爾頓、或約150，000道爾頓至約300，000道爾頓、或約20，000道爾頓至約200，000道爾頓、或約20，000道爾頓至約100，000道爾頓、或約30，000道爾頓至約80，000道爾頓、或約30，000道爾頓至約60，000道爾頓、或者甚至約 30，000道爾頓至約40，000道爾頓。在本發明的一些實施方案中，所述離子型多糖包含兩種藻酸組分的混合物，比如如下的混合物(i)具有重均分子量范圍約30，000道爾頓至約 40，000道爾頓的藻酸；和(ii)具有重均分子量范圍約150，000道爾頓至約500，000道爾頓的藻酸。在一些實施方案中，⑴與(ii)的比例⑴( )可以為約0. 1至約20，比如約 1至約16。本發明公開的膠囊可以是球形或不同于球形的形狀。例如，在本發明的一些實施方案中，所述膠囊是橢園形、卵圓形或圓柱形。所述膠囊可以是濕的或無水的。本發明膠囊的包含藻酸殼的多糖凝膠膜的厚度范圍可以為約0. 01毫米(mm)至約50毫米。所述多糖凝膠膜可以是濕的或無水的。在一些實施方案中，所述多糖凝膠膜的厚度范圍為約0. 3毫米至約4毫米。在一些實施方案中，所述多糖凝膠膜的厚度范圍為約 0. 04毫米至約0. 5毫米。在一些實施方案中，所述殼的厚度范圍為約0. Olmm至約5mm，比如約 0. 03mm 至約 1mm、約 0. 05mm 至約 0. 5mm、約 0. 05mm 至約 0. 2mm、約 0. 05mm 至約 0. 17mm、 或者甚至約0. 05mm至約0. 15mm。根據本發明的膠囊可以具有的濕膠囊直徑范圍為約0. 5毫米至約50毫米，比如約 1毫米至約40毫米，其中所述凝膠膜具有的厚度范圍為約0. 1毫米至約5毫米，比如約0. 3 毫米至約4毫米。在一些實施方案中，所述膠囊是無水的，所述凝膠膜包含在外表面上的無水多糖凝膠膜，其構成至多10%重量的無水膠囊。在一些實施方案中，所述無水膠囊具有的直徑范圍為約0. 5毫米至約35毫米，其中所述無水多糖凝膠膜具有的厚度范圍為約0. 01毫米至約5毫米。在一些實施方案中，所述無水多糖凝膠膜的厚度為約0. 04毫米至約0. 5毫米。在一些實施方案中，所述膠囊包含約0.400g至約1.300g的含有ω-3脂肪酸的油混合物。例如，在一些實施方案中，所述膠囊包含約0. 400g至約0. 800g的油混合物，比如約0. 500g至約0. 700g的油混合物，比如約0. 600g至約0. 650g的油混合物，或約0. 500g 至約0. 550g的油混合物。在一些實施方案中，所述膠囊包含約0.650g的油混合物。在一些實施方案中，所述膠囊包含約0. 550g的油混合物。在至少一個實施方案中，所述膠囊包含約0. 600g的油混合物。在其它的實施方案中，所述膠囊包含約0. SOOg至約1. 300g的油混合物，比如約1. OOOg至約1. 200g的油混合物，比如約1. IOOg至約1. 250g的油混合物。 在至少一個實施方案中，所述膠囊包含約1. 150g的油混合物。在至少一個實施方案中，所述膠囊包含約1. 200g的油混合物。根據本發明，可以向有此需要的受試者給藥作為膠囊形式的ω-3脂肪酸，所述膠囊具有的總膠囊重量為約0. IOOg至約10. OOOg,比如約0. 500g至約8. OOOg,包括約0. 250g 至約5. OOOg和約0. 400g到約2. 000g。在所述單元劑型中，例如，包含ω-3脂肪酸的膠囊可以包含的總膠囊重量范圍為約0. IOOg至約4. OOOg,比如約1. OOOg至約4. 000g，進一步地比如2. OOOg和/或4. OOOg單元劑量。在至少一個實施方案中，可以向受試者給藥以如下單元劑量范圍的膠囊約0. 400g至約2. 000g,比如約0. 400g至約1. 740g,比如約0. 420g 至約 1. 680g。ω-3脂肪酸的每日劑量可以以1至10次劑量給藥，比如每日1至4次，比如每日一次、兩次、三次或四次，進一步地例如每日一次、兩次或三次。給藥可以是向受試者提供 ω-脂肪酸劑量的口服形式或任何其它給藥形式。在一個實施方案中，與現有技術的劑型相比，一次或兩次作為常規完全強度劑量給藥，本發明的劑型可以提高活性成分的功效。在一個實施方案中，與現有技術的劑型相比，本發明的劑型可以減少ω-3脂肪酸的劑量，而仍然保持或者甚至提高每種活性成分的功效。根據至少一個實施方案，將水包油型乳劑包封在用于口服給藥比如無縫膠囊的膠囊中。所述無縫膠囊通常也稱為軟膠囊。本發明的無縫膠囊可以通過在WO 2003/084516中公開的方法制備，其包括(a) 制備包含油、水、乳化劑和至少一種水溶性單價金屬鹽、多價金屬鹽和酸的乳劑，其中所述油的存在量為以所述乳劑的重量計至少50%;和(b)將至少一部分乳劑加入到包含至少一種離子型多糖的含水凝膠浴中，從而將至少一部分乳劑包囊在多糖凝膠膜中，和任選地(c) 干燥得到的膠囊。所述含水凝膠浴可已包含藻酸的量為以該凝膠浴的重量計3%至4%。所述凝膠浴也可包含以該凝膠浴的重量計0. 至0. 5%的單價金屬鹽，比如氯化鈉。然后， 在水中洗滌膠囊，之后在包含水、甘油和非結晶增塑劑的含水增塑劑溶液中處理，其中非結晶增塑劑與甘油的重量比為約1 1至約8 1。然后，可以干燥該膠囊。在本發明的一個實施方案中，所述至少一種多價金屬鹽是氯化鈣(CaCl2)，所述至少一種離子型多糖是藻酸。在至少一個實施方案中，所述藻酸全部是M-藻酸或部分是M-藻酸。在至少一個實施方案中，所述藻酸全部是或部分是G-藻酸。在至少一個實施方案中， 所述藻酸包含M-藻酸和G-藻酸的混合物。與明膠膠囊相比，在藻酸膠囊中包含ω 3脂肪酸的一個優點是可以包括增加量的 ω3脂肪酸作為活性成分，因為無縫藻酸膠囊的平均薄膜厚度顯著地更薄，比如比明膠薄膜更薄大于20%、或更薄大于25%、或更薄大于30%、或更薄大于50%、或更薄大于80%、或者甚至大于85%。藻酸膠囊可以提供優于明膠膠囊的一些益處。例如，藻酸膠囊可以比明膠膠囊更具熱穩定和濕度穩定。進一步，藻酸膠囊不需要與明膠膠囊類似地試驗牛海綿狀腦(SSE)， 藻酸膠囊可以減少胃腸返流疾病癥狀，比如噯氣。另外，由于膠囊壁更薄，藻酸膠囊可能更小。對于相同的膠囊尺寸，更薄的壁可允許增加填充體積。增加填充體積可以引起每個膠囊的劑量更大，因此，對于給定劑量，受試者每天將需要更少的膠囊。藻酸膠囊的粘性更小， 因此它們將更容易吞服，且不會粘在一起。所述膠囊的外觀也可以更透明無色，其可以改善患者的感受。藻酸膠囊可以具有增加的填充體積，其能夠使每單位體積膠囊的劑量更大。與明膠膠囊相比，所述膠囊的填充體積可以增加約20%、或約25%、或者甚至約30%。因此，為了獲得相同的治療，可以向受試者給藥更少數量的藻酸膠囊，比如給藥3個藻酸膠囊代替4 個明膠膠囊。還可以制備較小的膠囊，其具有與更大的明膠膠囊相同的劑量。較小的尺寸可以提高患者順應性，因為該膠囊可以更容易吞服。每單位體積膠囊更大的劑量可以減少需要開始達到給定劑量活性藥物成分(API)的膠囊數量。根據本發明，API通常可以包括油混合物，比如來源于海產品油的，比如魚油、磷蝦油，和來源于魚油、植物油和微生物油的脂質組分，以及包含ω-3脂肪酸的海產品油、植物油和微生物油。本發明的膠囊可以包含除了海產品油、植物油和微生物油之外的其它活性藥物成分。在一些實施方案中，所述膠囊可以進一步包括至少一一種微包封在海產品油或膠囊殼中的其它活性藥物成分。本發明的膠囊可以適于大劑量活性物質、對酸敏感性活性物質、產生胃刺激的活性物質或對氧敏感的活性物質。本發明的單個藻酸膠囊可以包含比相同尺寸的明膠膠囊的含量更少或更多的油混合物(例如，API或補充油濃縮物)。例如，與相同尺尺寸的明膠膠囊相比，本發明的膠囊可以包含約 0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 1、1. 2,1. 3,1. 4,1. 5,1. 6,1. 7,1. 8、1. 9 或 2 倍量
的油混合物。在至少一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約0. 400g至約0. 440g的油混合物。在另一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約0. SOOg至約0. 880g的油混合物。在仍然另一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約0. 480g到約0. 520g的油混合物。在另一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約0.980g至約1.020g的油混合物。在另一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約1. 200g到約1. 400g的油混合物。在另一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約1. 680g的油混合物。在另一個實施方案中，單個藻酸膠囊包含約1. 740g的油混合物。
本發明的膠囊、無縫膠囊和/或微膠囊的制備可以按照在文獻中描述的任何方法進行。作為說明而不是限制，可以將獲得膠囊的不同方法歸類為下述種類A)單純凝聚法(simple coacervation method)制備所述聚合物和該聚合物的可能添加劑在合適溶劑中的溶液。將待包封的藥物懸浮所述溶液中，加入所述聚合物的非溶劑促使該聚合物沉積在藥物晶體上。這樣的方法的實例可以在例如ES 2009346, EP 0052510和EP0346879中找到。B)復合凝聚法(complex coacervation method)復合凝聚法是基于具有相反電荷的兩種膠體之間的相互作用，其產生沉積在待包封藥物顆粒上的不溶性復合物，形成分離藥物的膜。這樣的方法的實例可以在例如GB 1393805中找到。C)復乳法(double emulsion method)將待包封的藥物溶于水中或其它共助劑的溶液中，并將其在聚合物和添加劑在合適溶劑比如例如二氯甲烷中的溶液中乳化。將得到的乳液依次在水中或乳化劑比如聚乙烯醇的水溶液中乳化。一旦進行第二次乳化，利用蒸發或萃取除去其中所述聚合物和增塑劑溶解的溶劑。通過過濾或蒸發直接獲得得到的微膠囊。這些方法的實例也可以在專利文獻比如US 4，652，441中找到。D)單純乳化法(simple emulsion method)將待包封的藥物、聚合物和添加劑一起溶解在合適溶劑中。在水中或乳化劑溶液比如聚乙烯醇中乳化該溶液，并通過蒸發或萃取除去有機溶劑。通過過濾或干燥回收得到的微膠囊。該方法的實例也可以在例如US 5，445，832中找到。E)溶齊Ll蒸發法(solvent evaporation method)將待包封的藥物、聚合物和添加劑一起溶解在合適溶劑中。將該溶液蒸發，并將得到的殘余物微粉化至合適的尺寸。該方法的實例也可以在例如GB 2，209，937中找到。上述方法可以提供用于批量的連續加工靈活性。本發明的膠囊可以在低氧條件下制備，以抑制在制備方法期間，ω-3脂肪酸和/或另外的活性藥物成分的氧化。可以將根據本發明包含至少一種脂肪酸油混合物的膠囊給藥至受試者用于治療性治療。可以將所述膠囊給藥至有此需要的受試者以調節至少一種健康問題，例如異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。下述實施例用于闡述本發明，然而其實際上不限制本發明。應當理解，本領域技術人員將按照本文提供的內容預期本發明的另外的實施方案。工作實施例實施例1 膠囊制劑通過混合如下組分制備水包油型乳劑約85 % 的 Lovaza (約 800_880mg)0.2-1. 2%重量的聚山梨酯402-6% 重量的 CaCl2 · 2H20(凝膠鹽)4-15%重量的水0. 01-2 的 EDTA 鈣鈉
經由噴嘴擠壓該乳劑，并切成片段(fragment)，然后，將其滴入凝膠浴中。該凝膠浴包含約3.5重量％的藻酸鈉、水和NaCl。進行膠凝約20分鐘。將得到的膠囊在純凈水中洗滌4小時，并保存在包含水、約4%重量的甘油和12. 5%重量的非結晶山梨醇溶液 (Polysorb-85/70/00)的增塑劑水溶液中。然后，干燥該膠囊。實施例2:吸收研究n-3脂肪酸(EPA和DHA)在兩種藻酸組合物(M-藻酸和G-藻酸)中的生物可達性(Bioaccessibility)(腸吸收的潛在有效性)，與明膠劑型(Omacor )比較，其中生物可達性定義為潛在地被腸吸收可利用的化合物部分。對于脂質，據認為在膠束相中的產物是吸收可利用的。在經由胃和小腸的動力學胃腸模型的轉運期間，在模擬的禁食狀態條件下進行試驗。在實驗期間，及時采集胃腸道不同部位的樣品，以提供對營養物吸收的消化性和動力學或功能性成分的穩定性和活性的良好觀察。試驗下述組合物(1)K85EE 的明膠膠囊(Omacor ); IOOOmg ；(2)K85EE的高M-藻酸膠囊(“M_藻酸”，即多價金屬離子藻酸鹽，含有(a) M的含量為基于M和G的重量計50%-62%重量；和(b)當在20°C下，使用Brookfield LV粘度計，以60rpm和軸#_1)；在3. 5%水溶液中作為單價金屬離子藻酸鹽(例如，藻酸鈉)測量時，粘度為 35-80cps ；IOOOmg ；(3)K85EE 的高 G-藻酸膠囊(“G-藻酸”)；IOOOmg。Omacor (組合物1)是市售可獲得的，根據實施例1制備組合物⑵和⑶。該研究在胃和小腸的動力學、多隔室系統中進行，所述系統模擬胃-小腸道的連續動力學條件，比如體溫、PH曲線、電解質濃度、胃和小腸中的酶活性、腸的不同部分(用于產生膠束) 中膽鹽的濃度和GI內含物經由胃和小腸轉運的動力學。在模擬進食狀態和禁食狀態條件下的健康成年人上胃腸道中平均生理條件下，進行試驗。這些條件特別地包括胃排空動力學和腸轉運時間、胃和腸的PH值及分泌物的組成和活性。生物可達性可以表示為攝取的百分數O個膠囊)。使用特定過濾系統除去脂質消化產物和摻入膠束中的親脂性化合物。經由空心纖維半透膜系統，從所述模型的空腸和回腸隔室連續地過濾出形成的膠束。收集得到的物質， 以測定脂肪酸、膽固醇和脂溶性營養物/化合物的生物可達性級分。在禁食狀態條件下，EPA和DHA從所有三種膠囊中的釋放和生物可達性低。在M-藻酸和明膠膠囊中的生物可達性為攝取量的約2-3%。在進餐的進食狀態條件下，生物可達性增加；對于M-藻酸膠囊為約20%，對于明膠膠囊為約35%。當校正遞送到空腸中EPA和 DHA的含量(十二指腸遞送的百分數)時，發現與明膠膠囊相比，在M-藻酸鈉膠囊中EPA和 DHA的生物可達性更高。在模擬條件(沒有磷酸鹽)，M-藻酸膠囊不在與在磷酸鹽緩沖液中相同的時間打開。對于G-藻酸膠囊，在禁食或進食狀態條件下，在經由上胃腸道通過期間，EPA和DHA沒有釋放以變得生物可達到的(bioaccessible)。在胃腸道中，磷酸鹽主要來源于進食，少量來自于胰腺和膽汁分泌。實施例3 單劑量藥代動力學
在代表人消化系統的動物模型(小豬(minipig) ；5-6個月齡)中，研究根據本發明的組合物的生物利用度。給動物口服服藥兩種劑量水平2g( = 2個膠囊；“低劑量”)和 4g( = 4個膠囊；“高劑量”)。首先，所有的動物接受2g的Omacor ,接著，在第二周，接受 2g的K85EE藻酸膠囊(如在實施例1和2中描述的組合物2)。接著，在第三周和第四周， 對于高劑量組(4g)重復服藥。在給藥前、在給藥后1、2、4、6、8、10、12、16、對和36周，進行血液收集。測定每個血漿樣品中EPA和DHA的濃度，以及膽固醇、甘油三酯和HDL水平。在高劑量組中，在給藥前和給藥后測定另外一組參數；即，血小板計數(Pit)、丙氨酸氨基轉移酶(ALAT)、天冬氨酸氨基轉移酶(ASAT)、膽紅素(Tbil)、凝血酶原時間(prothrombine time) (PTT)、Fibrogen (Fib)，和活化的部分促凝血酶原激酶時間(thromboplastine time) (APTT)。進行EPA和DHA的藥代動力學分析，其中計算符合下述參數的數據達到的最大血漿濃度(Cmax)、在給藥后達到最大濃度的時間(Tmax)、終末半衰期(Tv2)、分布體積(Vz)、總清除率(CIt)、外推至無限的濃度時間曲線下面積(AUCchoo)和外推至最后測量時間期間濃度-時間曲線下面積(AUC。_tn)。在低劑量組中，與Omacor 相比，K85EE藻酸膠囊顯示出較高EPA和DHA的攝取量。參見，例如圖1 (a)和1 (b)。對于EPA，K85EE藻酸膠囊的Cmax 為27. 7mg/L，對于Omacor ,其為22. 3mg/L0與Omacor 相比，對于K85EE藻酸膠囊，觀察到Tmax更遲，即分別為21小時和9. 5小時。對于DHA, K85EE藻酸膠囊的Cmax為18. 6mg/ L，對于Omacor ,其為14. lmg/L。兩種劑型之間的Tmax類似(6. 5h)。發現與Omacor 相比，對于K85EE藻酸而言，EPA的AUC0_tn的平均值高1. 6倍，DHA的高1. 9倍。高劑量組也顯示出，與Omacor 相比，K85EE藻酸膠囊具有較高EPA和DHA的攝取量。參見，例如圖1(c)和1(d)。對于EPA，K85EE藻酸膠囊的Cmax為71.7mg/L，對于 Omacor ,其為25. 53mg/L。與Omacor 相比，對于K85EE藻酸膠囊，Tmax更早，即分別為11. 5小時和23小時。對于DHA，K85EE藻酸膠囊的Cmax為42. 4mg/L,對于Omacor , 其為17. 5mg/L。K85EE藻酸膠囊的Tmax為4. 5h，與之對比，Omacor 的為17. 5h。發現與 Omacor 相比，對于K85EE藻酸而言，EPA的AUC。_tn的平均值高1. 5倍，DHA的高1. 7倍。 結果出現在圖l(a)_(d)中。在高劑量和低劑量組之間，下述參數沒有統計學差異Cmax、Tfflax, AUCtl,、AUQ—和 T172,因為每個劑量組的動物之間有高的可變性。在給藥Omacor 和K85EE藻酸膠囊之后， 在所有劑量組中，都看到血漿中膽固醇和HDL含量的降低。甘油三酯濃度的差異不顯著。在兩個劑量組中，K85EE藻酸膠囊顯示出比Omacor 更高的生物利用度。采用 2g，與Omacor 相比，EPA的生物利用度為約1. 6倍高，DHA的生物利用度為1. 9倍高。如果以AUC的幾何學方式計算，K85EE藻酸膠囊的相對生物利用度甚至更高，即EPA和DHA的相對生物利用度都為Omacor 的2. 5倍。采用口服劑量4g，與Omacor 相比，EPA的生物利用度為1. 5倍高，DHA的生物利用度為1. 9倍高。目前的數據證實，與Omacor 相比，來自K85EE藻酸膠囊的EPA和DHA的生物利
用度提高了。實施例4 單元劑量給藥待包封的油混合物組合物的實施例
權利要求
1.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。
2.根據權利要求1的膠囊，其中所述EPA和DHA為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
3.根據權利要求1的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物來自于至少一種選自海產品油、 植物油和微生物油的油。
4.根據權利要求1的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少80%的ω-3脂肪酸。
5.根據權利要求1的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物進一步包含至少一種不同于EPA 和DHA的ω-3脂肪酸，選自α-亞麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
6.根據權利要求5的膠囊，其中所述至少一種不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
7.根據權利要求1的膠囊，其中所述至少一種油相進一步包含ω-6脂肪酸，所述乳劑進一步包含至少一種選自抗氧劑和膠凝劑的組分。
8.根據權利要求1的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少80%的EPA和DHA。
9.根據權利要求1的膠囊，其中所述乳劑進一步包含約0.至約3%重量的表面活性劑和約0. 至約6%重量的膠凝鹽，各自都是相對于所述至少一種乳劑的總重量計。
10.根據權利要求1的膠囊，其中所述表面活性劑選自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇單辛酸酯、長鏈脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯和磷脂。
11.根據權利要求10的膠囊，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
12.根據權利要求1的膠囊，其中所述藻酸包含M-藻酸、G-藻酸或其組合。
13.根據權利要求1的膠囊，其中所述藻酸占所述殼總重量的約至約80%重量。
14.根據權利要求1的膠囊，其中所述殼進一步包含至少一種選自著色劑、穩定劑、甜味劑、增塑劑和硬化劑的添加劑。
15.根據權利要求14的膠囊，其中所述殼包含占殼總重量約10%至約80%重量的增塑劑。
16.根據權利要求1的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.Olmm至約5mm。
17.根據權利要求16的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.03mm至約1mm。
18.根據權利要求17的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.05mm至約0. 5mm。
19.根據權利要求18的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.05mm至約0. 2mm。
20.根據權利要求19的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.05mm至約0. 17mm。
21.根據權利要求1的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 1. 300g。
22.根據權利要求21的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 0.800g。
23.根據權利要求22的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.500g至約0.700g。
24.根據權利要求23的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量為約0.600g。
25.根據權利要求21的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.800g至約1.300g。
26.根據權利要求25的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約1.000g至約 1.200g。
27.根據權利要求沈的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量為約1.200g。
28.根據權利要求1的膠囊，其中所述膠囊是無縫的。
29.根據權利要求1的膠囊，其中所述膠囊是藥物制劑。
30.根據權利要求1的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為1 2至2 1。
31.根據權利要求30的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為1 1至2 1。
32.根據權利要求31的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為約1.2至1.3。
33.待包封的水包油型乳劑，其包含以所述乳劑的重量計約80%至約85%的至少一種脂肪酸油混合物；其中所述脂肪酸油混合物包含占脂肪酸油混合物至少90%重量的ω-3脂肪酸乙酯；和其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計約80%至約88%的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2Η20 ；和以所述乳劑的重量計約至約15%的水。
34.根據權利要求33的水包油型乳劑，其中所述至少一種脂肪酸油混合物為至少一種選自海產品油、植物油和微生物油的油。
35.根據權利要求34的水包油型乳劑，其中所述海產品油是魚油。
36.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaCl2 · 2Η20 ； 以所述乳劑的重量計約0. 5至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。
37.根據權利要求36的膠囊，其中所述膠囊是無縫的。
38.根據權利要求36的膠囊，其中所述膠囊是藥物制劑。
39.一種調節有此需要的受試者中至少一種健康問題的方法，其包括向受試者給藥膠囊，該膠囊包含含有至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑； 所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳劑的重量計約0. 5至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠；其中所述至少一種健康問題選自異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
40.根據權利要求39的方法，其中所述健康問題選自高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
41.根據權利要求40的方法，其中所述表面活性劑選自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇單辛酸酯、長鏈脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯和磷脂。
42.根據權利要求41的方法，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
43.根據權利要求39的方法，其中所述膠囊包含的單元劑量范圍為約0.400g至約 2. OOOg的總膠囊重量。
44.根據權利要求43的方法，其中所述膠囊包含的單元劑量范圍為約0.600g至約 1. 500g的總膠囊重量。
45.根據權利要求39的方法，其中所述EPA和DHA為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
46.根據權利要求39的方法，其中所述脂肪酸油混合物來自于至少一種選自海產品油、植物油和微生物油的油。
47.根據權利要求46的方法，其中所述海產品油是魚油。
48.根據權利要求39的方法，其中所述脂肪酸油混合物進一步包含至少一種不同于 EPA和DHA的ω-3脂肪酸，選自α -亞麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
49.根據權利要求48的方法，其中至少一種不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
50.根據權利要求39的方法，其中所述至少一種油相進一步包含ω-6脂肪酸，所述乳劑進一步包含至少一種選自抗氧劑和膠凝劑的組分。
51.根據權利要求39的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 1. 300g。
52.根據權利要求51的方法，其中所述混合物的存在量范圍為約0.400g至約0.800g。
53.根據權利要求52的方法，其中所述混合物的存在量范圍為約0.500g至約0. 700g。
54.根據權利要求53的方法，其中所述混合物的存在量為約0.600g。
55.根據權利要求53的方法，其中所述混合物的存在量范圍為約0.800g至約1. 300g。
56.根據權利要求M的方法，其中所述混合物的存在量范圍為約1.OOOg至約1. 200g。
57.根據權利要求58的方法，其中所述混合物的存在量為約1.200g。
58.根據權利要求45的方法，其中所述EPA和DHA為乙酯的形式，所述表面活性劑選自聚山梨酯20和聚山梨酯40。
59.根據權利要求39的方法，其中所述含藻酸的膠囊的外表面殼含M-藻酸。
60.根據權利要求39的方法，其中每天給藥所述膠囊一次、兩次或三次。
61.根據權利要求39的方法，其中所述膠囊是無縫的。
62.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計至少95%的二十碳五烯酸 (EPA)；禾口所述乳劑不包含榲梓粘膠。
63.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。
64.根據權利要求63的膠囊，其中所述EPA和DHA為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
65.根據權利要求63的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物來自于至少一種選自海產品油、植物油和微生物油的油。
66.根據權利要求63的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物進一步包含至少一種不同于 EPA和DHA的ω-3脂肪酸，選自α -亞麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
67.根據權利要求66的膠囊，其中所述至少一種不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
68.根據權利要求63的膠囊，其中所述至少一種油相進一步包含ω-6脂肪酸，所述乳劑進一步包含至少一種選自抗氧劑和膠凝劑的組分。
69.根據權利要求63的膠囊，其中所述EPA和DHA的存在量范圍為以脂肪酸油混合物的重量計約35%至約75%，以脂肪酸油混合物的重量計約40%至約70%的EPA和DHA、 以脂肪酸油混合物的重量計約40%至約65%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量計約 40 %至約60 %的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量計約40 %至約55 %的EPA和DHA，或以脂肪酸油混合物的重量計約50%至約55%的EPA和DHA。
70.根據權利要求63的膠囊，其中所述乳劑進一步包含約0.至約3%重量的表面活性劑和約0. 至約6%重量的膠凝鹽，各自都相對于所述至少一種乳劑的總重量計。
71.根據權利要求63的膠囊，其中所述表面活性劑選自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇單辛酸酯、長鏈脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯和磷脂。
72.根據權利要求71的膠囊，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
73.根據權利要求63的膠囊，其中所述藻酸包含M-藻酸、G-藻酸或其組合。
74.根據權利要求63的膠囊，其中所述藻酸占所述殼總重量的約至約80%重量。
75.根據權利要求63的膠囊，其中所述殼進一步包含至少一種選自著色劑、穩定劑、甜味劑、增塑劑和硬化劑的添加劑。
76.根據權利要求75的膠囊，其中所述殼包含占殼總重量計約10%至約80%重量的增塑劑。
77.根據權利要求63的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.Olmm至約5mm。
78.根據權利要求77的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.03mm至約1mm。
79.根據權利要求78的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.05mm至約0. 5mm。
80.根據權利要求79的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.05mm至約0. 2mm。
81.根據權利要求80的膠囊，其中所述殼的厚度范圍為約0.05mm至約0. 17mm。
82.根據權利要求63的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 1. 300g。
83.根據權利要求82的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 0.800g。
84.根據權利要求83的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.500g至約0.700g。
85.根據權利要求84的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量為約0.600g。
86.根據權利要求82的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.800g至約1.300g。
87.根據權利要求86的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約1.OOOg至約 1. 200g。
88.根據權利要求87的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約1.200g。
89.根據權利要求63的膠囊，其中所述膠囊是無縫的。
90.根據權利要求63的膠囊，其中所述膠囊是食品或營養補劑。
91.根據權利要求63的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為1 2至2 1。
92.根據權利要求63的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為約1 10至10 1、約 1 8 至 8 1、約 1 6 至 6 1、約 1 5 至 5 1、約 1 4 至 4 1、約 1 3 至 3. 1 或約1. 2至2 1。
93.根據權利要求92的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為約1. 2至1. 3。
94.待包封的水包油型乳劑，其包含以所述乳劑的重量計約80%至約85%的至少一種脂肪酸油混合物； 其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2H20 ；和以所述乳劑的重量計約至約15%的水。
95.根據權利要求94的水包油型乳劑，其中所述至少一種脂肪酸油混合物為至少一種選自海產品油、植物油和微生物油的油。
96.根據權利要求95的水包油型乳劑，其中所述海產品油是魚油。
97.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳劑的重量計約0. 至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。
98.根據權利要求97的膠囊，其中所述膠囊是無縫的。
99.根據權利要求97的膠囊，其中所述膠囊是食品或營養補劑。
100.一種調節有此需要的受試者中至少一種健康問題的方法，其包括向受試者給藥膠囊，該膠囊包含含有至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑； 所述至少一種油相包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳劑的重量計約0. 5至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。其中所述至少一種健康問題選自異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
101.根據權利要求100的方法，其中所述健康問題選自高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
102.根據權利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物為至少一種選自海產品油、 植物油和微生物油的油。
103.根據權利要求100的方法，其中所述表面活性劑選自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇單辛酸酯、長鏈脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯和磷脂。
104.根據權利要求103的方法，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
105.根據權利要求100的方法，其中所述膠囊包含的單元劑量范圍為約0.400g至約 2. OOOg的總膠囊重量。
106.根據權利要求100的方法，其中所述膠囊包含的單元劑量范圍為約0.600g至約 1. 500g的總膠囊重量。
107.根據權利要求100的方法，其中所述EPA和DHA為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
108.根據權利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物來自至少一種選自海產品油、植物油和微生物油的油。
109.根據權利要求108的方法，其中所述海產品油是魚油。
110.根據權利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物進一步包含至少一種不同于 EPA和DHA的ω-3脂肪酸，選自α -亞麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
111.根據權利要求110的方法，其中所述至少一種不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸為選自乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯的形式。
112.根據權利要求100的方法，其中至少一種油相進一步包含ω-6脂肪酸，所述乳劑進一步包含至少一種選自抗氧劑和膠凝劑的組分。
113.根據權利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 1. 300g。
114.根據權利要求113的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.400g至約 0. 800g。
115.根據權利要求114的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.500g至約 0. 700g。
116.根據權利要求115的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量為約0.600g。
117.根據權利要求113的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約0.800g至約 1. 300g。
118.根據權利要求117的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范圍為約1.OOOg至約 1. 200g。
119.根據權利要求118的方法，其中所述混合物的存在量為約1.200g。
120.根據權利要求107的方法，其中所述EPA和DHA為乙酯的形式，所述表面活性劑選自聚山梨酯20和聚山梨酯40。
121.根據權利要求100的方法，其中所述含藻酸的膠囊的外表面殼含有M-藻酸。
122.根據權利要求100的方法，其中每天給藥所述膠囊一次、兩次或三次。
123.根據權利要求100的方法，其中所述膠囊是無縫的。
124.根據權利要求97的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量計約35%至約75%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量計約40%至約70%的EPA和 DHA,以脂肪酸油混合物的重量計約40%至約65%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量計約40%至約60%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量計約40%至約55%的EPA和 DHA，或以脂肪酸油混合物的重量計約50%至約55%的EPA和DHA。
125.根據權利要求97的膠囊，其中所述EPA DHA重量比為約1 10至10 1、約 1 8 至 8 1、約 1 6 至 6 1、約 1 5 至 5 1、約 1 4 至 4 1、約 1 3 至 3. 1 或約1. 2至2 1。
126.根據權利要求97的膠囊，其中所述脂肪酸油混合物為乙酯、游離脂肪酸和甘油三酯形式的魚油濃縮物。
127.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含油和至少一種表面活性劑；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。
128.待包封的水包油型乳劑，其包含以所述乳劑的重量計約80%至約85%的油；以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑；以所述乳劑的重量計約0. 至約 6%的 CaCl2 · 2H20 ；禾口以所述乳劑的重量計約至約15%的水。
129.膠囊，其具有含至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑；所述至少一種油相包含油和至少一種表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 至約6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳劑的重量計約0. 至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠。
130.一種調節有此需要的受試者中至少一種健康問題的方法，其包括向受試者給藥膠囊，該膠囊包含含有至少一種藻酸的多糖凝膠膜外表面殼，其中 所述外表面包封含至少一種油相的乳劑； 所述至少一種油相包含油和至少一種表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約3%的表面活性劑； 以所述乳劑的重量計約0. 1至約6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳劑的重量計約0. 5至約5%的水；和所述乳劑不包含榲梓粘膠，其中所述至少一種健康問題選自異常的血漿脂質水平、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發育、高甘油三酯血癥、心力衰竭和心肌梗塞后期。
131.根據權利要求130的方法，其中所述油可以選自不飽和油、單不飽和油、多不飽和油，和飽和油。
132.根據權利要求127、1觀或129的膠囊，其中所述油可以選自不飽和油、單不飽和油、多不飽和油，和飽和油。
全文摘要
本發明涉及具有含多糖(如藻酸)的外殼的新膠囊。所述膠囊包含脂肪酸油混合物和至少一種表面活性劑的乳劑。優選地，脂肪酸油為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
文檔編號A61K31/202GK102209534SQ200980144602
公開日2011年10月5日 申請日期2009年9月10日 優先權日2008年9月10日
發明者佩德.O.安德森, 克里斯琴.K.拉森, 岡納.伯治, 奧拉夫.加澤羅德, 托馬斯.安德森, 斯維恩.O.赫斯特維特 申請人:普羅諾瓦生物醫藥挪威公司