專利名稱：擬肽大環化合物的制作方法
擬肽大環化合物相關串請的交叉引用本申請要求2008年9月22日提交的題目為“Peptidomimetic Macrocycles”的美國臨時申請61/099，143的優先權，本文通過引用引入該申請。
背景技術：
Myc是調節許多其他基因表達的基因。它編碼與其他基因的DNA結合的蛋白質。Myc蛋白在細胞生長和細胞分化的調控中發揮中心作用。當Myc發生突變或過度表達時，該蛋白質不能正確地結合。Myc蛋白的異常表達或過度表達經常與癌發生相關。當基因(如Myc)被改變而導致癌癥時，基因的癌性形式被稱為致癌基因。衍生致癌基因的基因健康形式被稱為原癌基因。Myc基因編碼一種轉錄因子，其通過結合增強子盒序列(E-盒)和募集組蛋白乙酰轉移酶(HAT)調控所有基因中15%的基因的表達。Myc屬于轉錄因子的Myc家族，該家族還包括N-Myc和L-Myc基因。Myc家族轉錄因子包含bHLH/LZ (堿性螺旋-環-螺 旋亮氨酸拉鏈)結構域。Myc蛋白通過它的bHLH結構域可以與DNA結合，而亮氨酸拉鏈結構域使得其與它的伴體Max (另一種bHLH轉錄因子)二聚化。在許多癌中發現導致Myc持續表達的Myc突變形式。這導致許多基因(其中一些參與細胞增殖)的表達不受調控，并導致癌的形成。一種涉及Myc的常見易位是t (8:14)，其與淋巴瘤的發生有關。Myc的失活對于許多類型的腫瘤具有明顯的抗腫瘤效果，所述腫瘤包括但不限于伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、小細胞肺癌等。兩個堿性螺旋-環-螺旋亮氨酸拉鏈蛋白(即Myc和Max)之間的大的蛋白質界面以及缺乏任何明顯的結合袋阻礙了小分子抑制劑的開發。本發明提供基于Myc和Max的擬肽大環化合物，其調節Myc和Max之間的相互作用，并可以用于治療包括但不限于癌癥和其他過度增殖疾病的疾病。發明概沭在一個方面，本發明提供了包含與選自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約60 %、80 %、90 %或95 %相同的氨基酸序列的擬肽大環化合物。或者，所述擬肽大環化合物的氨基酸序列選自表I中的氨基酸序列。在某些實施方式中，擬肽大環化合物包含螺旋，如α_螺旋。在其他實施方式中，擬肽大環化合物包含α，α-二取代的氨基酸。本發明的擬肽大環化合物可以包含連接至少兩個氨基酸的α-位的交聯連接體。所述兩個氨基酸中的至少一個可以是α，α-二取代的氨基酸。在一些實施方式中，擬肽大環化合物具有下式
權利要求
1.包含與選自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約60%相同的氨基酸序列的擬肽大環化合物。
2.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物的氨基酸序列與選自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約80%相同。
3.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物的氨基酸序列與選自表I中氨基酸序列的氨基酸序列至少大約90%相同。
4.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物的氨基酸序列選自表I中的氨基酸序列。
5.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物包含螺旋。
6.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物包含α-螺旋。
7.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物包含α，α- 二取代的氨基酸。
8.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物包含連接至少兩個氨基酸的α-位的交聯連接體。
9.根據權利要求8所述的擬肽大環化合物，其中，所述兩個氨基酸中的至少一個是α，α-二取代的氨基酸。
10.根據權利要求8所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物具有下式
11.根據權利要求I所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物包含連接第一氨基酸的骨架氨基與擬肽大環化合物中的第二氨基酸的連接體。
12.根據權利要求11所述的擬肽大環化合物，其中，所述擬肽大環化合物具有式(IV)或(IVa)
13.治療受試者的癌癥的方法，包括向受試者施用權利要求I所述的擬肽大環化合物。
14.調節受試者中的Myc或Max活性的方法，包括向受試者施用權利要求I所述的擬肽大環化合物。
15.拮抗受試者中的Myc和Max蛋白之間的相互作用的方法，包括向受試者施用權利要求I所述的擬肽大環化合物。
全文摘要
本發明提供了新的擬肽大環化合物以及使用這類大環化合物治療疾病的方法。
文檔編號A61K38/17GK102884074SQ200980142989
公開日2013年1月16日 申請日期2009年9月22日 優先權日2008年9月22日
發明者H·M·納什, R·卡佩勒-利伯曼, J-w·韓, T·K·索耶, J·諾伊赫 申請人:愛勒讓治療公司