成像和放射治療方法

專利名稱：成像和放射治療方法
成像和放射治療方法本發(fā)明涉及體內(nèi)成像和放射治療的方法及適于腫瘤的體內(nèi)成像和癌癥治療的藥物。其還涉及靶向醛脫氫酶(ALDH)的方法和藥物。所述藥物具有通過正電子發(fā)射斷層攝影(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(SPECT)成像、光學(xué)成像(OI)和放射療法(RT)用于體內(nèi)成像的實(shí)用性。基于腫瘤中存在不同于大部分腫瘤細(xì)胞的引發(fā)腫瘤的細(xì)胞亞群這一原理，近來出現(xiàn)了癌癥的干細(xì)胞模型。該模型預(yù)示著，如果在治療后留下癌癥干細(xì)胞，則通過化學(xué)療法或放射療法根除大部分腫瘤細(xì)胞最好也只不過是臨時(shí)緩解。還已知這些干細(xì)胞樣群體對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案中使用的許多烷基化藥物更具抵抗性[Gordon，Μ. Y.等，Leuk. Res. 9,1017, 1985]。例如，臨床研究已經(jīng)表明，在除去定向祖細(xì)胞但讓干細(xì)胞群基本完整的自體骨髓移植(ABMT)之前用4-過氧基環(huán)磷酰胺G-HC)沖洗樣品的益處[Kaizer，H.等，Blood, 65, 1504-1510,1985] 0另外，乳腺癌研究表明腫瘤組織中ALDH表達(dá)和不良臨床結(jié)果之間的相關(guān)性且還提出了 ALDH為惡性乳房干細(xì)胞的標(biāo)志[Ginestier，C.等，Cell Stem Cell，l， 555,2007]。令人感興趣的是，已經(jīng)表明干細(xì)胞對(duì)4-HC的差別敏感性與醛脫氫酶的細(xì)胞內(nèi)活性有關(guān)[Sahovic,E. Α.等，Cancer Research，48，1223-1226，1988]。諸如醛脫氫酶(ALDH) 的酶體系是理想的標(biāo)靶。癌癥干細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)于總腫瘤組成較小，因此使用1 1受體靶向的更傳統(tǒng)方法在分子成像和RT應(yīng)用中具有有限的價(jià)值。然而，如果試劑特異性地積聚在干細(xì)胞內(nèi)，則可在干細(xì)胞群內(nèi)獲得成像或治療劑量。該信號(hào)放大效應(yīng)可通過使用自由擴(kuò)散通過腫瘤塊、由細(xì)胞內(nèi)部的酶有效地將其從醛轉(zhuǎn)化為極性羧酸的ALDH的底物來實(shí)現(xiàn)，所述羧酸產(chǎn)物優(yōu)選截留在干細(xì)胞內(nèi)。已知ALDH的熒光底物且通常將其用于從復(fù)雜細(xì)胞混合物中體內(nèi)分離干細(xì)胞群。W096/36344提供了丹磺酰基氨基乙醛衍生物的實(shí)例且 W02008/036419指出了使用BODIPY染料底物ALDEFLU0R檢測癌癥組織樣品中ALDH活性的方法。在兩種情況下，染料被干細(xì)胞攝取且由ALDH加工以得到細(xì)胞內(nèi)積聚在干細(xì)胞中的帶負(fù)電荷染料。所述細(xì)胞隨后通過流式細(xì)胞儀分選。然而，腫瘤學(xué)中仍然存在對(duì)于能夠辨別癌癥干細(xì)胞群以提供有價(jià)值的預(yù)后、診斷和治療監(jiān)測信息的體內(nèi)成像方法的需要。另外，帶有諸如碘-131的治療用放射性核素的癌癥干細(xì)胞靶向劑可將治療有效負(fù)載直接傳送到干細(xì)胞，因此增強(qiáng)治療益處。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供檢測受試者體內(nèi)腫瘤干細(xì)胞的方法，其包括(i)給予所述受試者ALDH的可檢測標(biāo)記底物；(ii)通過體內(nèi)成像檢測所述ALDH的可檢測標(biāo)記底物的攝取。"ALDH的可檢測標(biāo)記底物”為優(yōu)選沒有其他已知生物活性的ALDH的底物，且其合適地為式(I)化合物A-(B)n-C(O)H(I)或其鹽或溶劑合物，其中η為0或1的整數(shù)；A為放射成像部分或光學(xué)成像部分；B為載體部分；且式(I)化合物的分子量低于800道爾頓。術(shù)語“放射成像部分”是指包含(a)適合用PET或SPECT成像的非金屬放射性標(biāo)記，諸如123’124’122I J5Br J6BiV7Bin13NJ1C或18F或(b)螯合的放射成像金屬的基團(tuán)。本發(fā)明的一方面，所述放射成像部分包含適合用PET或SPECT成像的非金屬放射性標(biāo)記，合適地選自123’m’122lJ5BrJ6Br、77Br、13N、llc和吁，更合適地為123’m’122i或呷且優(yōu)選為呷。本領(lǐng)域中已知包含非金屬放射性標(biāo)記的合適放射成像部分，且其通常包含任選還含有1-10個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子且具有與其共價(jià)連接或結(jié)合在其中的非金屬放射性標(biāo)記的C1,烴基連接基團(tuán)，或者，在放射性鹵素123’124’122I J5Br J6BiV7Br或18F的情況下，這種放射性標(biāo)記可直接鍵合到式(I)化合物的其余部分。放射性鹵素放射性標(biāo)記通常作為諸如[18F]氟乙基或[18F]氟丙基的放射性鹵代Cp6烷基或諸如[18F]氟乙氧基或[18F]氟甲氧基的放射性鹵代Cp6烷氧基結(jié)合。[11C]碳放射性標(biāo)記通常作為諸如[11C]甲基或[11C]乙基的[11C=Ch6烷基或作為[11C]羰基結(jié)合。某些試劑通常用于引入18F放射性標(biāo)記，其包括N-琥珀酰亞氨基-4-[18F]氟苯甲酸酯、間順丁烯二酰亞氨基-N-(對(duì)-[18F]氟芐基)苯甲酰胺、N-(對(duì)-[18F]氟苯基)順丁烯二酰亞胺和4-[18F]氟苯甲酰甲基溴且例如在Okarvi，European Journal of Nuclear Medicine 28，(7)，2001中評(píng)述。輔基和將其結(jié)合到配體中的方法的進(jìn)一步描述可在公開的國際專利申請(qǐng) W003/080M4、W02004/080492 和 W02006/067376 中見到。當(dāng)放射成像部分A包含螯合的放射成像金屬時(shí)，其包含如下定義的螯合基團(tuán)和放射成像金屬。所述螯合基團(tuán)可直接鍵合到式(I)化合物的其余部分或可通過任選還含有 1-10個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的C1,烴基連接基團(tuán)連接，所述連接基團(tuán)用來空間上間隔螯合物與所述化合物的其余部分。如本文所用，術(shù)語“放射成像金屬”是指正電子發(fā)射體， 諸如 64Cu、48V、52Fe 5C0、94mTc、68Gd 或 ；或 γ 發(fā)射體，諸如 99U11ICru67Gd 或 67Ga。 優(yōu)選的放射成像金屬選自99ic、64cu、68(;a和mh。一方面，所述放射成像金屬為Y發(fā)射體， 特別是99mTc。在所有情況下，所述放射成像金屬與如下定義的螯合基團(tuán)螯合。術(shù)語“光學(xué)成像部分”是指能夠在光學(xué)成像方法中使用綠色到近紅外波長 (500-1200nm、優(yōu)選600-1000nm)的光直接或間接檢測且直接鍵合到式(I)化合物的其余部分或通過任選還含有1-10個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的C1,烴基連接基團(tuán)連接的熒光染料或發(fā)色團(tuán)。優(yōu)選所述光學(xué)成像部分具有熒光性質(zhì)且更優(yōu)選為熒光染料。因?yàn)楣鈱W(xué)成像部分必須適合在哺乳動(dòng)物體內(nèi)成像，所以其還必須是生物相容的。術(shù)語“生物相容的”是指無毒， 因此適合在給予后沒有不良反應(yīng)或者疼痛或不適的情況下給予哺乳動(dòng)物體、特別是人體。合適的光學(xué)成像部分包括具有廣泛不定域電子體系的基團(tuán)，例如花青、部花青、吲哚菁、酞菁、萘菁、三苯基甲川(triphenylmethine)、卟啉、吡啶輸(pyrilium)染料、硫雜吡啶餘〗(thiapyriliup)染料、方酸翰(squarylium)染料、克酮酸錫t (croconium)染料、 奧銪(azulenium)染料、靛苯胺(indoaniline)、苯并吩P^ 嗪錫(benzophenoxazinium) 染料、苯并噻吩并噻嗪錫(benzothiaphenothiazineium)染料、蒽醌、萘醌、陰丹士林 (indathrene)、鄰苯二甲酰吖啶酮、三苯酚并醌(triphenoquinone)、偶氮染料、分子內(nèi)和分子間電荷轉(zhuǎn)移染料和染料絡(luò)合物、2，4，6_環(huán)庚三烯-1-酮、四嗪、雙(二硫綸) (bis(dithiolene))絡(luò)合物、雙(苯-二硫醇根)絡(luò)合物、碘苯胺染料、雙(S，0_ 二硫綸)絡(luò)合物。還可以使用熒光蛋白，諸如綠色熒光蛋白(GFP)和具有不同吸收/發(fā)射性質(zhì)的GFP 的變體。在某些環(huán)境下，正如熒光納米晶體(量子點(diǎn))，使用某些稀土金屬(例如銪、釤、鋱或鏑)的絡(luò)合物。優(yōu)選本發(fā)明的光學(xué)成像部分不含金屬絡(luò)合物，且優(yōu)選為合成有機(jī)染料?？墒褂玫墓鈱W(xué)成像部分的特定實(shí)例包括熒光素、磺基羅丹明101 (Texas Red)、羅丹明B、羅丹明6G、羅丹明19、吲哚菁綠、花青染料Cy2、Cy3、Cy3. 5、Cy5、Cy5. 5、Cy7、Marina Blue,Pacific Blue、0regon Green 88>Oregon Green 514、四甲基羅丹明及Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor. 633、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680、Alexa Fluor 700 和 Alexa Fluor. 750。根據(jù)本發(fā)明的合適鹽包括(i)生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，諸如衍生自例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的無機(jī)酸的酸加成鹽以及衍生自例如酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸的有機(jī)酸的酸加成鹽；和(ii)生理學(xué)上可接受的堿加成鹽，諸如銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀的鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂的鹽)、與諸如三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、 吡啶、哌嗪和嗎啉的有機(jī)堿的鹽和與諸如精氨酸和賴氨酸的氨基酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明的合適溶劑合物包括與乙醇、水、鹽水、生理學(xué)緩沖劑和二醇形成的溶劑合物。術(shù)語“受試者”是指例如在乳房、結(jié)腸、前列腺、骨骼、膀胱、卵巢、胰臟、腸、肺、腎、 腎上腺、肝或皮膚中有腫瘤或懷疑有腫瘤、特別是實(shí)體腫瘤的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。實(shí)體腫瘤的實(shí)例包括肉瘤和癌，諸如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤(Iymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumour)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、 威爾姆斯氏腫瘤(Wilms’ tumour)、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤(endymoma)、松果體瘤、 成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。這種受試者可能已經(jīng)呈現(xiàn)表現(xiàn)癌癥的一種或多種癥狀，諸如腫塊或塊，或者可針對(duì)癌癥被常規(guī)篩選，或者由于存在一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)而針對(duì)癌癥被篩選，可能已經(jīng)被確定患有癌癥，或者從前已經(jīng)患有癌癥但被篩選為癥狀緩解。術(shù)語“癌癥患者”是指正被針對(duì)諸如如上定義的實(shí)體腫瘤的原發(fā)或轉(zhuǎn)移性癌癥或血液學(xué)惡性腫瘤(例如急性或慢性骨髓白血病)治療的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。這類癌癥的實(shí)例包括癌瘤、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病。如本文所用，單獨(dú)或作為另一術(shù)語的一部分的術(shù)語“鹵素”是指碘、溴、氯或氟。如本文所用，單獨(dú)或作為另一術(shù)語的一部分的術(shù)語“烷基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀焼基。如本文所用，單獨(dú)或作為另一術(shù)語的一部分的術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳族體系，合適實(shí)例有苯基或萘基，更合適地為苯基。如本文所用，術(shù)語“烴基”是指由碳和氫組成的有機(jī)取代基，這類基團(tuán)可包括飽和、 不飽和或芳族部分。基團(tuán)A中的合適“螯合基團(tuán)”包括式Z的螯合基團(tuán)，
權(quán)利要求
1.檢測受試者體內(nèi)腫瘤干細(xì)胞的方法，其包括(i)給予所述受試者ALDH的可檢測標(biāo)記底物；(ii)通過體內(nèi)成像檢測所述ALDH的可檢測標(biāo)記底物的攝取。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述ALDH的可檢測標(biāo)記底物為式(I)化合物 ADn-C(O)H(I)或其鹽或溶劑合物，其中 η為0或1的整數(shù)； A為放射成像部分或光學(xué)成像部分； B為載體部分；且所述式(I)化合物的分子量低于800道爾頓。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其包括 (i)給予所述受試者式(Ia)化合物 ADn-C(O)H(Ia)或其鹽或溶劑合物，其中 η為0或1的整數(shù)；A為放射成像部分，其包括(a)適合用PET或SPECT成像的非金屬放射性標(biāo)記，諸如 123,124,122lJ5BrJ6BrJ7Br>13N>llc或呷或㈦螯合的放射成像金屬，諸如64CU、、、5如、、94mrp 68λλ ι 68廣 99mrp 111T 113mT 67ΛΛ ι 67ηlc、 Crd、 Gaλ 1c、 Iru In、 Gd Sc Cra ； B為載體部分；且所述式(Ia)化合物的分子量低于800道爾頓；( )通過體內(nèi)放射成像檢測所述式(Ia)化合物的攝取。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其包括 (i)給予所述受試者式(Ib)化合物 ADn-C(O)H(Ib)或其鹽或溶劑合物，其中 η為0或1的整數(shù)；A為光學(xué)成像部分，其包括能夠在光學(xué)成像方法中使用綠色到近紅外波長的光直接或間接檢測的熒光染料或發(fā)色團(tuán)； B為載體部分；且所述式(Ib)化合物的分子量低于800道爾頓；( )通過體內(nèi)光學(xué)成像檢測所述式(Ib)化合物的攝取。
5.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的方法，其中在所述式(I)、(Ia)或(Ib)化合物中，所述載體部分B具有式-(Ar) p-(X1)tl-(Cp6 烷基)廠其中p、q和r各自為獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)，條件是P、q和r中的至少一者為1 ； Ar為稠合或非稠合的1、2或3元芳環(huán)體系，且任選包含1-3個(gè)選自氮、氧、硫和硼的雜原子且任選具有1-5個(gè)選自Cp6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基、CV6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、羥基CV6烷基和-NR1R2的取代基，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、Cp6烷基和CV6鹵代烷基；且X1 選自-C&-、-CR = CR-、-C = C-, -CR2CO2-, -CO2CR2-, -NRCO-、-CONR-、-NR (C = 0) NR-、-NR(C = S)NR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -C&SC&-和-C&NRC&-，其中 R 各自獨(dú)立地選自H、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6烷氧基烷基和Cp6羥基烷基。
6.權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)、(Ia)或(Ib)化合物選自式 (Ic)-(Ii)
(,X1 -)q- (CV6 烷基)r
其中A如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)定義，X\q和r如權(quán)利要求5中定義，且各芳基任選具有1-5個(gè)選自Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、CV6烷氧基、CV6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、 羥基Cp6烷基和-NR1R2的取代基，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1^6烷基和Cp6鹵代烷基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(Ic)化合物具有式(Ic*)[18F]氟.C^6 坑基—(^—(Cy坑基)
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述式(Ic)或(Ic*)化合物選自
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(Id)化合物具有式(IcT)
其中Ad 選自[18F]氟。烷基、[122’123’1241]碘 Cl_6 烷基、[18F]氟 CV6 烷氧基、[122'123'1241]碘 CV6 烷氧基、[18F]氟 CV6 烷基 ΝΗ-、[122a23a24I]碘 Cp6 烷基 ΝΗ-、[18F]氟 C^6 烷基 N((^6 烷基)_、[122'123'1241]碘 Cp6 烷基 N((V6 烷基)-、[18F]氟和[122’123’1241]碘； q和r各自獨(dú)立地為O或1的整數(shù)，條件是如果r為0，則q也為O。
10.權(quán)利要求6或9的方法，其中所述式(Id)或(IcT)化合物選自
11.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(Ie)化合物具有式(Ie*)
12.權(quán)利要求6或11的方法，其中所述式(Ie)或(Ie*)化合物選自
13.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(If)化合物具有式(If*)
其中Af 選自[18F]氟 Ch6 烷基、[122’123’1241]碘 Cl_6 烷基、[18F]氟 CV6 烷氧基、[122·123·124Ι]碘 CV6 烷氧基、[18F]氟 CV6 烷基 ΝΗ-、[122a23a24I]碘 Ch6 烷基 ΝΗ-、[18F]氟 C^6 烷基 N((^6 烷基)_、[122a23a24I]碘 Cp6 烷基 N((V6 烷基)-、[18F]氟和[122’123’1241]碘； Xlf 為-CONH-或-S&NH-；q和r各自獨(dú)立地為0或1的整數(shù)，條件是如果r為0，則q也為0 ；且所述異喹啉環(huán)任選被1-3個(gè)選自CV6烷基、C1^6鹵代烷基、CV6烷氧基、C1^6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、羥基CV6烷基和-NR1R2的取代基進(jìn)一步取代，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1^6烷基和CV6鹵代烷基。
14.權(quán)利要求6或13的方法，其中所述式(If)或(If*)化合物選自
15.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(Ig)化合物具有式(Ig*)
其中Ag選自[18F]氟Cp6烷基、[122，123，124ηI]碘Cp6烷基、[18F]氟CV6烷氧基、[122，123，124I]碘CV6 烷氧基、[18F]氟 CV6 烷基 ΝΗ-、[122a23a24I]碘 Ch6 烷基 ΝΗ-、[18F]氟 C^6 烷基 N((^6 烷基)_、[122a23a24I]碘 Cp6 烷基 N((V6 烷基)-、[18F]氟和[122’123’1241]碘； Xlg 為-CONH-或-S&NH-；q和r各自獨(dú)立地為0或1的整數(shù)，條件是如果r為0，則q也為0 ；且所述喹啉環(huán)任選被1-3個(gè)選自CV6烷基、CV6商代烷基、CV6烷氧基、Cp6商代烷氧基、 鹵素、氰基、硝基、羥基、羥基CV6烷基和-NR1R2的取代基進(jìn)一步取代，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、Cp6烷基和CV6鹵代烷基。
16.權(quán)利要求6或15的方法，其中所述式(Ig)或(Ig*)化合物選自
17.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(Ih)化合物具有式α『)
其中Ah不存在或選自[18F]氟Cp6烷基、[ I]碘CV6烷氧基、[18F]氟CV6烷基ΝΗ-、[122，123，124I]碘Cp6烷基、[18F]氟Ch6烷氧基、[122,123,124I]碘CV6烷基ΝΗ-、[18F]氟Cp6烷基1-6 18ΓN ((V6 烷基)-、[122,123,124I]碘C1^烷基N(C1^烷基)_、[18F]氟和[122，123，124I]碘；Xlh 為-CONH-或-S&NH-；q和r各自獨(dú)立地為0或1的整數(shù)，條件是如果r為0，則q也為0 ；且所述芳環(huán)任選被1-3個(gè)選自CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、^ 素、氰基、硝基、羥基、羥基C^6烷基和-NR1R2的取代基進(jìn)一步取代，其中R1和R2獨(dú)立地選自氧、Cp6烷基和CV6鹵代烷基。
18.權(quán)利要求6或17的方法，其中所述式(Ih)或(ΠΟ化合物選自
19.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(Ii)化合物具有式(IO(,Xhq—iCw 坑基)
其中Ai 選自[18F]氟。烷基、[122’123’1241]碘 Cl_6 烷基、[18F]氟 CV6 烷氧基、[122'123'1241]碘 CV6 烷氧基、[18F]氟 CV6 烷基 ΝΗ-、[122a23a24I]碘 Cp6 烷基 ΝΗ-、[18F]氟 C^6 烷基 N((^6 烷基)_、[122a23a24I]碘 Cp6 烷基 N((V6 烷基)-、[18F]氟和[122’123’1241]碘； Xli 為-CONH-或-S&NH-；q和r各自獨(dú)立地為O或1的整數(shù)，條件是如果r為0，則q也為O ； 且所述吲哚環(huán)任選被1-3個(gè)選自CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、 鹵素、氰基、硝基、羥基、羥基CV6烷基和-NR1R2的取代基進(jìn)一步取代，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、Cp6烷基和CV6鹵代烷基。
20.權(quán)利要求6或19的方法，其中所述式(Ii)或(ΙΓ)化合物選自
21.監(jiān)測受試者體內(nèi)腫瘤的治療效果的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的步驟(i)和(ii)，任選但優(yōu)選例如在治療之前、治療期間和治療之后重復(fù)進(jìn)行。
22.放射治療癌癥患者的方法，其包括給予所述癌癥患者有效量的ALDH的放射療法標(biāo)記底物，其中所述ALDH的放射療法標(biāo)記底物為式(II)化合物 R*-(B)m-C (O)H (I I) 或其鹽或溶劑合物，其中 m為0或1的整數(shù)；R* 為放射治療部分，其包括選自,、呷、16^、177!^、6^!、15^!!、19、、1。^、186!^、"^^ 89Sr、32P、188Re、9°Y、211At、212Bi、213Bi、51Cr、67(;a、75k、77Br、123I、mIn、99mTC 和 201Tl 的治療用放射性核素；且B為如權(quán)利要求2或5中定義的載體部分；且所述式(II)化合物的分子量低于800道爾頓。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述式(II)化合物為選自式(IIc)-(IIi)的化合物
其中R*如權(quán)利要求22中定義，且X\q和r如權(quán)利要求5中定義且各芳基任選具有1_5 個(gè)選自Cp6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、羥基 C1^6烷基和-NR1R2的取代基，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、CV6烷基和CV6鹵代烷基。
24.藥物制劑，其包含如權(quán)利要求2-20中定義的式(I)、(Ia)-(Ii)、(Ic*)-(Ii*)化合物或如權(quán)利要求22或23中定義的式(II)、(IIc)-(IIi)化合物或其任何者的鹽或溶劑合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
25.用于藥物中的如權(quán)利要求2-20中定義的式(I)、(Ia)-(Ii)、( Ο-( Γ)化合物或如權(quán)利要求22或23中定義的式(II)、(IIc)-(IIi)化合物或其任何者的鹽或溶劑合物。
26.用于權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的方法中的如權(quán)利要求2-20中定義的式(I)、 (Ia)-(Ii), (Ic*)-(Ii*)化合物或其任何者的鹽或溶劑合物。
27.用于權(quán)利要求22或23的方法中的如權(quán)利要求22或23中定義的式(II)或 (IIc)-(IIi)化合物或其任何者的鹽或溶劑合物。
28.如權(quán)利要求6-20中任一項(xiàng)定義的式(Ic)-(Ii)、(IC*)-(lO化合物或其任何者的鹽或溶劑合物。
29.如權(quán)利要求23中定義的式(IIc)-(IIi)化合物或其任何者的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及體內(nèi)成像和放射治療的方法及靶向醛脫氫酶(ALDH)并適于腫瘤的體內(nèi)成像和癌癥治療的藥物。
文檔編號(hào)A61K51/04GK102186505SQ200980142389
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者A·卡斯伯特森, P·B·艾弗森, R·巴拉, 庫蘭加拉 V·R·庫尼伊爾 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司, 通用電氣公司