專利名稱：緩釋多顆粒的熱熔擠出的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及活性劑的控釋領(lǐng)域，且更具體地涉及用于制備包括緩釋多顆粒的熱熔擠出物的組合物和方法。
背景技術(shù)：
在不限制本發(fā)明范圍的前提下，將其背景以與活性劑的控釋相聯(lián)系的方式來(lái)描述，所述活性劑如藥劑。一個(gè)這樣的專利是第6，335，033號(hào)美國(guó)專利，其授權(quán)給Oshlack等人，涉及多顆粒的熔融擠出，其中教導(dǎo)了包含多個(gè)熔融擠出顆粒的單位劑量的持久釋放口服劑，各個(gè)所述顆粒基本上由治療活性劑、一種或者多種阻滯劑、和任選的不溶于水的粘合劑組成。所述顆粒具有約0. 1至約12mm的長(zhǎng)度且可以變化直接，并且各個(gè)單位劑量在至少約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供治療活性劑的釋放。還公開了制備所述單位計(jì)量的方法以及擠出工藝以及治療方法。然而，釋放曲線由熔融擠出的類型來(lái)決定。此外，熔融擠出工藝不能滿足藥物在易碎的多顆粒中釋放中的需求。在本專利中的藥物釋放受到熱塑性載體聚合物的性質(zhì)而非顆粒性質(zhì)的控制。另一個(gè)專利是授權(quán)給Oshlack等人的美國(guó)第6，743，442號(hào)專利，其涉及熔融擠出的可經(jīng)口服給藥的鎮(zhèn)定類制劑。簡(jiǎn)言之，描述了生物可利用的持久釋放口服鎮(zhèn)定類止痛劑的劑型，所述劑型包括大量多微球，所述多微球通過(guò)熔融擠出技術(shù)來(lái)制備。該專利要求保護(hù)持久釋放的藥物制劑，所述藥物制劑包括治療活性劑的擠出共混物；一種或者多種疏水性材料，所述疏水性材料選自烷基纖維素、丙烯酸聚合物及其混合物；以及一種或者多種疏水性的可熔載體，該載體具有約30°C至約200°C的熔點(diǎn)，并選自天然或者合成的蠟、脂肪酸、 脂肪醇及其混合物，將所述擠出共混物分成單位劑量，所述單位劑量含有有效量的治療活性劑以呈現(xiàn)想要的治療效果并在約8至約M個(gè)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供持久釋放的治療活性劑， 其中所述擠出共混物的形成通過(guò)將治療活性劑、一種或多種疏水性材料以及一種或多種疏水性可熔載體在擠出機(jī)中混合，從而形成共混物并將該共混物通過(guò)擠出機(jī)擠出。同上，釋放曲線由熔融擠出的類型決定并且熔融擠出工藝不能滿足藥物在易碎的多顆粒中釋放中的需求。同上地，在該專利中藥物釋放受到熱塑性載體聚合物性質(zhì)而非顆粒的性質(zhì)的控制。在專利申請(qǐng)WO 2008/101743 (Gryczke 2008)中公開的一種方案涉及將陰離子型聚合物與不溶于水的聚合物(Eudragit RS，RL或者NE)共混，從而減少在酸中的釋放，所述陰離子型聚合物具有低玻璃花轉(zhuǎn)變溫度但具有高滲透性(Eudragit FS)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供組合物以及用于制備所述組合物的方法，所述方法通過(guò)將緩釋多顆粒嵌入基質(zhì)中進(jìn)行，所述基質(zhì)保持初始的緩釋多顆粒的溶解特性。本發(fā)明結(jié)合了整體劑型的優(yōu)點(diǎn)，所述整體劑型形式在給藥之后釋放多個(gè)單位劑型體系。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明克服了供選擇的可能用于將緩釋多顆粒配制成整體體系的方法中的一些或者全部的缺點(diǎn)，所述配制成整體體系如壓片或者灌入膠囊。這些缺點(diǎn)包括以下的一種或者多種(1)最終產(chǎn)品含量一致性的問(wèn)題，特別是但不僅僅是在低裝載水平的情況下；( 與未處理的多顆粒相比，在最終產(chǎn)品中藥物溶解特性的變化是由于其與釋放控制組分的相互作用，所述釋放控制組分如在嵌入過(guò)程中的聚合物包衣或者基質(zhì)；(3)由于需要大量的賦形劑來(lái)幫助嵌入過(guò)程，或者為了保護(hù)多顆粒的釋放性質(zhì)，用多顆粒來(lái)受限制地裝載整體體系；(4)由于基質(zhì)形成組分的滲透性，最終產(chǎn)品對(duì)于水分的敏感性；以及( 最終產(chǎn)品封堵的可能性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了控釋藥物制劑，所述藥物制劑包括一種或多種緩釋多顆粒，所述多顆粒具有有效量的一種或者多種治療化合物，其中所述多顆粒包括已知的藥物釋放特性并被熱加工成擠出物，所述擠出物位于熱塑性聚合物基質(zhì)中、脂類物質(zhì)中或者這兩者中，其中，當(dāng)從熱塑性聚合物基質(zhì)或者脂類材料中釋放時(shí)，所述熱加工條件保持了所述多顆粒大部分的已知藥物釋放特性。本發(fā)明所描述的擠出物包括至少80%完整的多顆粒，其中所述多顆粒包括聚合物膜包衣。一方面，所述控釋藥物制劑包括多顆粒，所述多顆粒具有固有的藥物釋放控制或者保護(hù)藥物的組分，并且所述控釋藥物制劑包括聚合物基質(zhì)或者疏水性材料。另一方面，所述多顆粒包括腸溶的藥物釋放包衣。再一方面，對(duì)所述多顆粒進(jìn)行包覆，從而延長(zhǎng)釋放并向一種或多種治療化合物提供水分保護(hù)。另一方面，所述緩釋多顆粒用額外的水溶性表面包衣來(lái)包覆，并進(jìn)行處理使一種或多種治療化合物與存在于基質(zhì)中的一種或多種賦形劑的不相容性最小。在其它方面，所述多顆粒為包覆膜的藥物顆粒，包覆膜的載藥的丸或者包覆膜的藥物分層的糖丸。在具體的方面，多顆粒的尺寸為50-800 μ m，優(yōu)選地為300-500 μ m，并且多顆粒的聚合物膜包衣， 基于未包覆的多顆粒重量計(jì)，包括10%至60%的聚合物(w/w)，更優(yōu)選地15-30%，且最優(yōu)選地 20-30%。另一方面，在聚合物膜包衣中的一種或者多種聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、纖維素衍生物、多糖、蛋白質(zhì)或者乙烯基聚合物，并且還包括基于聚合物重量百分比計(jì)的0至 30%的增塑劑。用于本發(fā)明中的增塑劑是難溶于水的增塑劑，其選自檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴ァ⒐锒岫□?、鄰苯二甲酸二丁酯以及鄰苯二甲酸二乙酯。又一方面，所述多顆粒包括為5至80重量％的一種或者多種的治療化合物。還一方面，所述熱塑性聚合物基質(zhì)包括一種或者多種組分，所述組分為至少部分結(jié)晶的聚合物，所述聚合物具有低于80°C的熔點(diǎn)。在本發(fā)明中所使用的熱塑性聚合物選自聚(氧化乙烯)_聚(氧化丙烯)共聚物、聚(乙二醇)或者聚(氧化乙烯)，所述熱塑性聚合物具有小于約1，000，000的分子量。在具體的方面，多顆粒的重量百分比為5到70重量％，并且所述緩釋多顆粒在含水的介質(zhì)中，在少于2個(gè)小時(shí)內(nèi)溶解或者崩解，以釋放緩釋多顆粒。本發(fā)明的緩釋多顆粒還被限定為包括腸溶聚合物，或者不溶于水的緩釋聚合物， 所述不溶于水的緩釋聚合物通過(guò)擴(kuò)散來(lái)釋放藥物。所述緩釋多顆粒被腸溶包覆，并且在酸性介質(zhì)中從包含腸溶包覆的緩釋多顆粒的劑型中釋放少于10%的藥物，并且當(dāng)介質(zhì)改變至 PH為6. 8以上時(shí)，在U. S. P.所列出的緩沖液介質(zhì)中，在45分鐘內(nèi)釋放出大于80%的藥物。一方面，所述緩釋多顆粒還包括阻滯劑基質(zhì)，其中所述阻滯劑基質(zhì)腐蝕或者崩解， 以釋放緩釋多顆粒。另一方面，基質(zhì)和緩釋多顆粒是被膜包覆的，被基質(zhì)包覆的或者兩者都有。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為控釋的藥物制劑，所述藥物制劑包括一種或者多種緩釋多顆粒，所述多顆粒具有有效量的一種或者多種治療化合物，其中多顆粒包括已知的藥物釋放特性，并且在熱加工條件下被熱加工成擠出物，所述擠出物位于熱塑性聚合物基質(zhì)、脂類材料或者這兩者中，所述熱加工條件在處理過(guò)程中保持多顆粒的完整性。如本發(fā)明實(shí)施方案所描述的擠出物包括至少80%完整的多顆粒。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了控釋的藥物制劑，所述藥物制劑包括一種或者多種緩釋丸，所述丸具有300-3000 μ m的平均粒徑，其中所述一種或者多種緩釋丸包括嵌入一種或者多種陰離子型聚合物的基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)和處理助劑。一方面，在PH 為1. 2的模擬胃液流體中，2小時(shí)后釋放10%的所述藥物活性物質(zhì)，并且在pH為6. 8的緩沖液或者pH為7. 4的緩沖液中，再2小時(shí)后釋放至少40%的所述藥物活性物質(zhì)。另一方面，在PH為6. 8的緩沖液或者pH為7. 4的緩沖液中，在2小時(shí)后，釋放大于60%的藥物活性物質(zhì)。在具體的方面，所述一種或多種緩釋丸的平均粒徑尺寸為500至1000 μ m。如本發(fā)明實(shí)施方案所描述的一種或多種緩釋丸的粒徑尺寸為200、300、400、500、600、750、800、 1000、1500、2000、2500、3000 和 5000 μ m。一方面，所述的藥物活性物質(zhì)的重量百分比為0. 1_70%。另一方面，所述藥物活性物質(zhì)的重量百分比為5-40%。又一方面，所述藥物活性物質(zhì)的重量百分比為0. 1、0.5、1、2、 3、4、5、10、20、30、40、50、60、70和80%。所述一種或者多種陰離子型聚合物為甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的共聚物，其中所述一種或者多種陰離子型聚合物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、烯丙基乙酸、4-甲基-4-戊酸、乙烯基磺酸酯、苯乙烯磺酸酯以及丙烯酰胺甲基丙烷磺酸。所述共聚物包含至少20%的甲基丙烯酸。一方面，所述一種或多種緩釋丸可以承受至少ION的裝載，而不遭受斷裂或者變形。另一方面，將所述一種或多種緩釋丸轉(zhuǎn)移到整體體系中，所述的整體體系包括片劑、膠囊劑或者其任意組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了制備控釋的藥物制劑的方法，所述方法包括以下步驟將緩釋多顆粒與熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)通過(guò)熱加工進(jìn)行混合，所述緩釋多顆粒包括有效量的具有已知藥物釋放特性的治療化合物，所述熱加工是在保持多顆粒的藥物釋放控制、藥物保護(hù)性質(zhì)、或者兩者都有的條件下進(jìn)行。一方面，熱加工通過(guò)熱熔擠出進(jìn)行，使用單螺桿或者雙螺桿擠出機(jī)來(lái)實(shí)施。另一方面，所述多顆粒包括膜包衣，所述膜包衣通過(guò)干包覆工藝，含水包覆工藝或者溶劑包覆工藝來(lái)施加。又一方面，所述多顆粒在流化床包覆機(jī)中包覆。一方面，所述熱加工在低于約100°c下進(jìn)行，并且用疏水性聚合物、親水性聚合物、膠、得自蛋白質(zhì)的材料、蠟、 紫膠、油及其混合物中的至少一種來(lái)包覆將所述緩釋多顆粒成形為持久釋放的制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了藥物固體劑型，所述劑型提供了治療化合物的控釋，并包括根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥物制劑。一方面，本發(fā)明描述的組合物的優(yōu)選的給藥位置為經(jīng)口服途徑。另一方面，所述控釋還被限定為即刻的、延長(zhǎng)的或者延遲的釋放。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了制備控釋藥物制劑的方法，所述藥物制劑包括一種或者多種緩釋圓柱形丸，所述方法包括以下步驟(i)將藥物活性物質(zhì)、一種或者多種陰離子型聚合物以及處理助劑混合以形成混合物，( )使用熱熔擠出工藝來(lái)處理所述混合物以形成一個(gè)或多個(gè)擠出的股，以及(iii)將所述擠出股切割以形成一種或多種緩釋圓柱形丸。如本發(fā)明的實(shí)施方案所描述的方法，所述方法還包括以下步驟將聚合物膜包覆至一種或多種緩釋圓柱形丸，以及將一種或多種緩釋圓柱形丸磨圓。一方面，在熱熔擠出工藝中溫度不超過(guò)200°C。另一方面，在熱熔擠出工藝中，在至少一個(gè)加熱區(qū)中的溫度超過(guò)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少10°c。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為用于確定制備控釋藥物制劑的一個(gè)或者擠出參數(shù)的方法，所述方法包括選擇一種或多種緩釋多顆粒，所述多顆粒包含一種或者多種具有已知的藥物釋放特性的有效量的治療化合物；將所述一種或者多種緩釋多顆粒與熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)混合；將多顆粒與熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)在變化的條件下擠出以形成擠出物；測(cè)定擠出物的藥物釋放特性；并選擇熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)以及擠出的條件，其中至少80%的所述一種或者多種緩釋多顆粒保持了已知的藥物釋放特性。
為了更完整地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在將本發(fā)明的詳述結(jié)合附圖作為參考，其中圖1顯示了如本發(fā)明提供的熱熔擠出組合物示例性實(shí)施方案的橫截面；圖2為根據(jù)實(shí)施例2、4和7制備并根據(jù)實(shí)施例9測(cè)試的組合物的藥物釋放特性的圖；圖3為根據(jù)實(shí)施例2、4和7制備并根據(jù)實(shí)施例9測(cè)試的組合物的藥物釋放特性的圖，丸在基質(zhì)中裝載為30% ；圖4顯示了根據(jù)實(shí)施例1-4的不同多顆粒在pH為1.2介質(zhì)中，在2小時(shí)之后的藥物釋放，所述多顆粒在擠出之前是根據(jù)實(shí)施例9測(cè)試的并且在帕洛沙母407中擠出30%的多顆粒之后根據(jù)實(shí)施例7測(cè)試。圖5為如實(shí)施例1中所限定的使用30%的顆粒制備的組合物的藥物釋放特性的圖，所述組合物根據(jù)實(shí)施例7在帕洛沙母407中或者根據(jù)實(shí)施例8處理后，當(dāng)根據(jù)實(shí)施例9 測(cè)試時(shí)，根據(jù)實(shí)施例4進(jìn)行包覆。圖6為如實(shí)施例1中所限定的使用30%的顆粒制備的組合物的藥物釋放特性的圖，所述組合物根據(jù)實(shí)施例7在帕洛沙母407中處理后，當(dāng)根據(jù)實(shí)施例9測(cè)試時(shí)，根據(jù)實(shí)施例4進(jìn)行包覆，所述測(cè)試是在恰在制備好之后，在室溫下(22 士 1°C)并在環(huán)境相對(duì)濕度下儲(chǔ)存1年后。發(fā)明詳述盡管以下詳細(xì)地討論了本發(fā)明各種實(shí)施方案的制備和應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明提供了許多適用的發(fā)明構(gòu)思，這些發(fā)明構(gòu)思可以體現(xiàn)在各種各樣的具體上下文中。本文所討論的具體實(shí)施方案僅僅舉例說(shuō)明了制備和使用本發(fā)明的具體方式，并不限制本發(fā)明的范圍。為了有助于理解本發(fā)明，以下定義了許多術(shù)語(yǔ)。本文所定義的術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義。術(shù)語(yǔ)如“一個(gè)”、“一種”和“該”不意在僅指一個(gè)單數(shù)的實(shí)體，而是包括可以用于舉例說(shuō)明的具體例子的一般類型。本文的術(shù)語(yǔ)用于描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但它們的用法并不限制本發(fā)明，除了如在權(quán)利要求中所概括的。本發(fā)明包括用于制備緩釋藥物制劑的組合物和方法，以及用于將緩釋多顆粒嵌入聚合物或者蠟狀基質(zhì)中的制備方法。所述聚合物基質(zhì)包括熱塑性聚合物或者親脂性的載體，或者其混合物，其在高溫下軟化或者熔化，并且在熱加工過(guò)程中，使得緩釋多顆粒在聚合物基質(zhì)中能夠分散。本發(fā)明還詳述了用于制備丸的制劑和方法，所述丸具有300-3000 μ m的平均粒徑尺寸，并且包括位于基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)，所述基質(zhì)包括陰離子型聚合物和一種或多種增塑劑。所述丸提供一定的藥物釋放，其在模擬胃液中，在2小時(shí)內(nèi)釋放少于10%，并且在 pH為6. 8和/或pH為7. 4的緩沖液中再2小時(shí)之后釋放至少40%。制備腸溶丸傳統(tǒng)上包括幾個(gè)處理步驟濕團(tuán)聚(wet-massing)和擠出，整圓和功能性包覆。這些方法需要使用有機(jī)的或者含水的溶劑，并且需要耗時(shí)耗費(fèi)的干燥步驟。根據(jù)這些傳統(tǒng)方法生產(chǎn)的丸通常顯示出低機(jī)械強(qiáng)度以及高易碎性。本發(fā)明的熱熔擠出的工藝能在一步內(nèi)以連續(xù)的方式制備腸溶基質(zhì)丸，避免隨后的膜包覆以及避免使用有機(jī)溶劑。通過(guò)一個(gè)或者兩個(gè)旋轉(zhuǎn)的螺桿，將粉末共混物混合，熔化并轉(zhuǎn)運(yùn)到加熱的筒中，隨后通過(guò)產(chǎn)品成形模頭出來(lái)，所述粉末共混物包括藥物、陰離子型聚合物以及任選的處理助劑。除了技術(shù)上的優(yōu)點(diǎn)，熱熔擠出丸使得在保持控釋性質(zhì)的同時(shí)，加入更高的藥物裝載，當(dāng)與根據(jù)傳統(tǒng)的濕團(tuán)聚技術(shù)1制備的丸相比，這歸功于熔融擠出基質(zhì)的低多孔性。在下游的處理過(guò)程中，如直接壓縮成單位劑量的片劑，熔融擠出的丸還顯示出低易碎性、高的機(jī)械強(qiáng)度以及更強(qiáng)的釋放性質(zhì)2。在若干出版物3_5和專利6_7中報(bào)道了成功通過(guò)熱熔擠出制備持久釋放的丸。然而， 在模擬的胃液中，在2小時(shí)后，制造釋放小于10%的腸溶丸仍具有挑戰(zhàn)性。由于小丸的表面積較大，當(dāng)與此前所述的含有20%藥物的熔融擠出Eudragit L100-55的基質(zhì)的片劑相比， 在酸中的藥物釋放增加8。需要克服的另一個(gè)令人煩惱的事實(shí)是，聚合物的滲透性和處理性的相反趨勢(shì)。具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和低熔融粘度的陰離子型聚合物生產(chǎn)的丸在酸中過(guò)于滲透，且釋放多于10%的藥物含量。從另一個(gè)方面來(lái)看，在酸中呈現(xiàn)低滲透性和良好保護(hù)的聚合物難以通過(guò)熱熔擠出進(jìn)行處理，由于它們具有高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和高熔融粘度。與整體劑型相比，包括多顆粒的劑型具有優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括沿著GI道改進(jìn)的分布，以及高生物利用度的潛力，以及更恒定的血漿水平，避免高的局部藥物濃度，所述高的局部藥物濃度可能是有毒的，減少的劑量?jī)A銷風(fēng)險(xiǎn)，減少的藥物由于被食物吸收和生理上的因素的易受影響的性質(zhì)，由于更容易重現(xiàn)的經(jīng)過(guò)胃的時(shí)間而具有更快及更不容易變化的藥物效力，以及通過(guò)顆粒的混合得到不同的活性或者釋放速率從而得到增加的制劑可變性。多顆粒的后處理是必需的，從而為患者提供方便地給藥劑型。可以采用整體體系如片劑或者膠囊劑作為最終的劑型，并且這樣的固體組合物與液體制劑相比具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性， 安全性以及患者順從性的優(yōu)點(diǎn)。兩種最常見的技術(shù)包括將多顆粒填充到膠囊劑中，或者壓縮到片劑中。由于多種缺點(diǎn)，因此折中使用這兩種方法。膠囊劑的成本高于片劑，并由于其更容易破損可能更不安全。膠囊殼是收濕的，并且難以對(duì)于光、氧氣和水分提供保護(hù)。它們難以開啟并因此在劑量選擇上提供更少的可變性。壓片包括將多顆粒暴露在高單向壓力下，所述壓力可能導(dǎo)致包衣破裂和/或微粒變形并破碎。已經(jīng)報(bào)道了為了避免Surelease E-7-7050的破壞，堅(jiān)固的微粒芯是必須的， 并且將Methocel A4C包衣施加至包含Theophylline的丸9。不管包衣的厚度是多少，膜包衣的施加不改變藥物丸的強(qiáng)度。多顆粒的芯在包衣破裂之前破碎，并且隨后當(dāng)壓碎的芯在壓力裝載下變形時(shí)，包衣破裂。Beckert及其同事報(bào)道了比沙可啶從腸溶包覆的丸在酸性介質(zhì)中增加的釋放，與硬丸相反地，使用了具有低的壓力的軟丸2。還需要包衣具有足夠的破碎強(qiáng)度，從而在低程度的顆粒變形下防止膜的損壞。因此，易碎的聚合物不滿足作為包覆材料的用途，除非使用高的包覆量。供選擇地，必須加入大量的增塑劑，從而增加膜在壓縮中的柔韌性，但是這些物質(zhì)在儲(chǔ)存過(guò)程中可能從產(chǎn)品中滲漏。Eudragit L30D-55膜的柔韌性還可以通過(guò)將其與Eudragit NE 30D混合來(lái)改進(jìn)，但是在緩沖階段，藥物釋放可能無(wú)法符合USP的要求1(1。僅用Eudragit L30D-55制備的膜過(guò)于易碎以至于不能耐受壓力導(dǎo)致的損壞，盡管用TEC進(jìn)行增塑并采用相對(duì)高的包覆水平 (25%)來(lái)增塑。由于聚合物易碎的性質(zhì)，因此單獨(dú)地包覆了 Kollicoat 30D MAE 30DP在壓縮后失去其腸溶性質(zhì)的丸,但是Kollicoat 30D MAE 30 DP和Kollicoat EMM 30D的混合物在酸性介質(zhì)中提供足夠的保護(hù)“。Altaf及其同事通過(guò)使用額外的PEO層噴涂丸，減少了 Aquacoat ECD-30包衣的破裂12。在溶解過(guò)程中，可溶脹的聚合物水合，并認(rèn)為其作為在包衣中形成的裂縫的密封劑，所述的裂縫是在壓縮中形成的。證明了緩沖試劑如蠟/淀粉珠的加入減少地爾硫卓鹽酸丸的損壞，所述的珠通過(guò)熔融造丸來(lái)制備，在最終的片劑中的濃度為50% w/w，所述片劑用Eudragit NE 30D13來(lái)包覆。Deburme及其同事采取了類似的策略來(lái)保持經(jīng)包覆的吡羅昔康丸在壓縮后的溶解特性 14O僅僅使用增塑的Eudragit L30D 55包覆的腸溶丸針對(duì)胃液提供2小時(shí)以上的充分保護(hù)，但是所需要的蠟丸的量超過(guò)功能性丸的裝載15。此外，這些緩沖顆粒的制備消耗勞動(dòng)力和成本，并可能影響到片劑的崩解。將具有高多孔性的顆粒用作丸的壓片賦形劑也顯示出減少了丸表面上凹陷的形成，然而在壓縮過(guò)程中不能通過(guò)使表面平整來(lái)避免變形16。壓片添加劑作為緩沖試劑的效力還受到其粒徑尺寸的限制。Yao等人就乙基纖維素作為包衣的茶堿粉末的研究證實(shí)了具有更小粒徑尺寸的壓片賦形劑更好地保護(hù)膜不受損壞，這歸因于其在壓縮過(guò)程中高效的緩沖能力17。如前文所詳述的，在壓力下的顆粒變形導(dǎo)致功能性膜的破碎。膜的破裂是在片劑中加載顆粒的作用，并限制了高裝載多顆粒的壓縮方法的可實(shí)施性。報(bào)道了高達(dá)約30% w/ w的微粒裝載-僅僅表面的多顆粒受到變形的影響并發(fā)生膜的損壞1(1。更高的裝載量導(dǎo)致在片劑內(nèi)部額外的微粒變形，這是因?yàn)橛参⒘１砻姹舜讼嘟佑|。在壓縮過(guò)程中的微粒融合將進(jìn)一步限制了崩解成為單個(gè)多顆粒。這一現(xiàn)象也限制了高微粒裝載的可應(yīng)用性。粒徑尺寸、微粒形狀以及顆粒與壓片添加劑制劑之間的真實(shí)密度的差別使得多顆粒的壓片更具有挑戰(zhàn)性。最終劑型中含量的均一性可能通過(guò)在壓片過(guò)程中共混物的分離以及不良的粉末流動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。為了克服含量均一性的缺點(diǎn)，已經(jīng)采取了不同的策略如在包覆的丸上直接包覆壓片賦形劑18，將壓片賦形劑處理成同樣尺寸的安慰劑丸19，或者使用小粒徑尺寸的填充劑2°。這些方法中大部分涉及進(jìn)一步的步驟，這導(dǎo)致了增加的操作費(fèi)用。 Beckert及其同事研究了在片劑制劑中，丸的百分比對(duì)含量均一性的影響21。通過(guò)將丸裝載增加到高達(dá)70%來(lái)改進(jìn)含量均一性，并且由于丸滲透簇的形成，含量均一性與填料的粒徑尺寸無(wú)關(guān)，所述滲透簇在壓縮中防止了分離的發(fā)生。在這樣高的裝載水平下，片劑的制備變
11得有問(wèn)題，并僅當(dāng)所使用的填料具有高的粘合能力的時(shí)候才可能實(shí)現(xiàn)。然而，含有的丸的片劑在藥物含量上顯示出高變化，并不符合USP關(guān)于含量均一性的要求。供選擇地，腸溶丸可能通過(guò)交替倒入熔融的載體和顆粒進(jìn)入具有空穴的模具中來(lái)嵌入到片劑形狀的插入物中μ。所報(bào)道的工藝是人工的，非連續(xù)的并需要間斷，使載體固化并防止丸的沉降。該研究進(jìn)一步被限制為將聚乙二醇作為載體，以及將顆粒裝載限制為基質(zhì)的8-12%。已經(jīng)采用了塑料行業(yè)中制造用于藥物目的的基質(zhì)體系的一般熱加工，具體地為熱熔擠出。通常將治療化合物以粉末或者顆粒的形式包含于制劑中并在處理過(guò)程中將其分散于熔融的熱塑性載體中，如蠟或者聚合物。熱加工涉及高溫和施加剪切力。熱熔擠出通常被用于制備難溶化合物的固體分散體。在科學(xué)文獻(xiàn)中描述的固溶體，無(wú)定形混合物或者固體懸浮物，它們?nèi)Q于藥物的固體狀態(tài)和在擠出產(chǎn)品中可區(qū)分的相的數(shù)目。在多數(shù)的情況下，藥物顆粒在原位經(jīng)歷粒徑尺寸的減少，熔化和/或溶解，這導(dǎo)致當(dāng)與成塊的材料相比時(shí)，在固體分散體中活性化合物的緩釋性質(zhì)。無(wú)定形化、粒徑尺寸減少以及對(duì)載體材料進(jìn)行親水性包覆對(duì)于多數(shù)的固體分散體而言，是溶解特征增強(qiáng)最相關(guān)的解釋。Miller等人遞交的專利公開了制劑和制備方法，所述方法通過(guò)熱熔擠出來(lái)使晶體或者無(wú)定形預(yù)先制備的藥物顆粒的次結(jié)塊解聚，該解聚在避免在處理或者儲(chǔ)存中固體狀態(tài)變化或者重新聚合下進(jìn)行 23。當(dāng)固化時(shí)，可以將材料磨成粉末用于后續(xù)處理，或者切成片，小棒或者圓柱體用于此后磨圓。藥物釋放動(dòng)力學(xué)主要受到載體材料的溶脹和腐蝕動(dòng)力學(xué)，受到劑型的幾何形狀，以及受到活性化合物的粒徑尺寸及固體狀態(tài)的控制。作為第一步，制備包括治療化合物的緩釋多顆粒。隨后，將這些緩釋多顆粒與一種或者多種可擠出劑的共混并且擠出，例如熱熔擠出成為最終的制劑，在所述制劑中，約50、 60、70、80、90或者更高百分比的緩釋多顆粒從擠出基質(zhì)中釋放其活性劑或者治療劑，其釋放特征與當(dāng)從擠出基質(zhì)中擠出前的釋放特征相同或者等價(jià)。例如，如果最終制劑包括可擠出的基質(zhì)，所述基質(zhì)在例如通過(guò)胃之后釋放多顆粒，那么所述緩釋多顆粒按照其釋放特征釋放，從而提供兩種不同的活性劑釋放機(jī)理或者特征。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“多顆?！敝敢环N或者多種單位劑量體系，其例如但不限于， 具有緩釋藥物釋放特性的丸、珠、球、小片、籽、球狀體或者顆粒。多顆粒包括藥物釋放控制和/或藥物保護(hù)膜或者基質(zhì)，如聚合物膜或者基質(zhì)，其完整性或者效力容易受到特定的條件的影響，所述條件如處理后可能發(fā)生的熱或者機(jī)械力。表述“芯材料”描述了多顆粒的內(nèi)部部分的本質(zhì)，所述多顆粒也可能包括功能性的包衣。示例性的“芯材料”可能為丸(球形的基質(zhì)體系，其包含藥物以及其它的賦形劑)、顆粒(不太是球形的顆粒，其幾乎全部由藥物組成)或者糖丸(沒(méi)有藥物的球形顆粒)。術(shù)語(yǔ)“治療化合物”、“藥物”和“活性藥物成分”可以相互使用，指在身體中起到特定生理效果的化學(xué)物，并且由于這樣的目的來(lái)給藥。治療化合物的非限制性實(shí)例包括，但不限于，抗生素、止痛劑、疫苗、抗驚厥劑、抗糖尿病藥物、抗真菌劑、抗腫瘤藥物、抗帕金森病藥物、抗風(fēng)濕藥物、食欲遏抑劑、生物應(yīng)答緩釋劑、心血管劑、中樞神經(jīng)體系興奮劑、避孕劑、飲食補(bǔ)充劑、維生素、礦物質(zhì)、脂類、糖類、 金屬、氨基酸(和前體)、核酸和前體、反襯劑(contrast agents)、診斷劑，多巴胺受體激動(dòng)劑、勃起功能障礙藥物、致育因子、胃腸藥物、激素、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血鈣過(guò)多劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、肌肉松弛劑、營(yíng)養(yǎng)劑、眼藥、骨質(zhì)疏松癥藥物、心理治療劑、擬副交感神經(jīng)藥、副交感神經(jīng)阻斷藥、呼吸系統(tǒng)藥物、鎮(zhèn)靜催眠劑、皮膚和粘膜藥劑、戒煙藥物、類固醇、交感神經(jīng)劑、尿道劑、子宮松弛劑、陰道劑、血管擴(kuò)張劑、抗高血壓藥物、甲狀腺功能亢進(jìn)藥物、抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物、抗哮喘藥物和眩暈藥物。在特定的實(shí)施方案中，所述一種或者多種治療化合物是水溶性的，難溶于水中的藥物，或者具有低、中或者高熔點(diǎn)的藥物。所述治療化合物可以以或不以穩(wěn)定的鹽的方式提供。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“易碎性”指本發(fā)明的多顆?；蚨辔⒘Ｔ谥苽浠蛘咛幚磉^(guò)程的摩擦中崩解，破裂，破碎或者包衣的磨去或者毀壞。在本發(fā)明中，如果多顆粒的易碎性發(fā)生，那么這樣的微粒不能提供需要的治療化合物(或者藥物)的釋放，并且劑型將不能使用。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了顯著的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵跓崴苄曰|(zhì)和多顆粒的共擠出中所選擇的條件減少或者基本消除擠出到擠出基質(zhì)中的多顆粒的易碎性，從而本發(fā)明具有將擠出基質(zhì)和多顆粒的釋放特征相結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)。在特定的情況下，多顆粒的易碎性由處理或者形成多顆粒的方式，多顆粒包覆的方式或者包衣的組成(如果有的話)來(lái)確定。相應(yīng)地，包衣(或者殼)的組成，例如選擇粉末、殼、包衣、粘合劑、聚合物和/或賦形劑從而使得完成的產(chǎn)品至少具有適度的抗切削性，抗破碎性，抗磨損性，抗摩擦性等。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)進(jìn)行的材料選擇在本領(lǐng)域中是已知的，并進(jìn)一步在實(shí)施例中描述。可以使用不同的制備方法來(lái)生產(chǎn)含有藥物的顆粒，且高機(jī)械強(qiáng)度不是必須的。示例性的制備方法包括濕團(tuán)聚擠出和磨圓，濕造粒和噴射分層。其他的方法包括熱熔擠出，壓縮成型或者可以使用類似的熱加工?？梢詫⒕酆衔锇率┘拥叫静牧仙?，從而改變藥物釋放和/或?qū)⑺幬飶钠洵h(huán)境中分離出來(lái)進(jìn)行保護(hù)。包衣水平應(yīng)該高于10% w/w，且更優(yōu)選地高于20% w/w聚合物重量，從而確保在熱加工過(guò)程中的穩(wěn)定性。使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于熱加工溫度的聚合物對(duì)于防止包衣原位的軟化而言可能是必須的。然而，制劑的優(yōu)化會(huì)使得多顆粒暴露到高溫的時(shí)間最短，并使得這種要求成為多余的。任選地，可以在釋放-緩釋包衣上施加額外的水溶包衣， 作為釋放緩釋包衣與載體基質(zhì)之間的屏障。存在于多顆粒中的全部賦形劑和治療化合物在所施加的溫度下，還應(yīng)該顯示出充分的熱穩(wěn)定性。多顆粒的粒徑尺寸上的要求極大地取決于所選擇的方法以及處理的條件，并且在熱熔擠出的情況下，取決于擠出設(shè)備的構(gòu)造。不超過(guò)約800 μ m，優(yōu)選地粒徑尺寸范圍在約 300-500 μ m最適用于通過(guò)熱熔擠出來(lái)處理。單螺桿擠出機(jī)比雙螺桿擠出機(jī)具有特定的優(yōu)點(diǎn)，然而，目的是在熱加工過(guò)程中保持原始微粒的特征。載體基質(zhì)包括至少一種熱塑性聚合物或者可熔化的脂類，并可能還含有功能性賦形劑，如崩解劑、助滑劑(glidants)、增塑劑、抗氧化劑、阻滯劑或者其它的釋放緩釋劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑或者處理助劑。術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)”指圍繞著多顆粒以提供多顆粒劑型的材料。術(shù)語(yǔ)“熱塑性”，當(dāng)描述聚合物時(shí)，是指當(dāng)加熱時(shí)熔化和/或軟化使得能夠成型并保持良好的化學(xué)穩(wěn)定性的一種或多種聚合物。示例性的可以用作基質(zhì)材料的熱塑性聚合物包括，但不限于，聚(氧化乙烯)_聚(氧化丙烯)共聚物、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、 聚(乙烯基醇)、卡波姆、聚卡波非、纖維素衍生物、天然膠、聚維酮，聚(乙烯基乙酸酯)、藻酸酯、丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物。脂類包括蠟，如蜂蠟、棕櫚蠟、甘油酯(單，二和三)、GMS、GM0、蔗糖硬脂酸酯。預(yù)料的是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，合適的聚合物和/或脂類的組合可以被用作共聚物或物理個(gè)共混物的形式的基質(zhì)材料。多顆?？赡茉跀D出之前與載體聚合物共混，或者在擠出過(guò)程中，使用沿著筒的獨(dú)立的口加入到載體中。通過(guò)位于接近模頭區(qū)域的口將多顆粒進(jìn)料可以減少顆粒在熱壓力以及剪切力中的暴露，并能夠保護(hù)多顆粒的物理上和功能上的完整性。在熱加工的條件下，所述多顆粒必須保持大體上的物理完整性，從而原始微粒的藥物釋放性質(zhì)在基質(zhì)產(chǎn)品中得到保持。這通過(guò)載體聚合物的使用來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述載體聚合物滿足以下要求的一項(xiàng)或者多項(xiàng)在相對(duì)低低溫熔化或者軟化，從而所述多顆粒的完整性不受到熱引起的過(guò)程的影響，所述熱引起的過(guò)程如載體聚合物的軟化、變形、溶解，以及化學(xué)降解，這些過(guò)程的可能性隨溫度上升而升高。在熱熔擠出過(guò)程中，低的熔融粘度在螺桿的轉(zhuǎn)動(dòng)中提供低的阻力，并使得施加在多顆粒上的剪切力最小化。固態(tài)的良好流動(dòng)性以及低的熔融粘度使得便于快速通過(guò)擠出機(jī)的筒，從而減少材料暴露于高溫。特別地，小球的級(jí)別產(chǎn)生出色的流動(dòng)性。多顆粒(包括微粒尺寸、球形形狀及真實(shí)密度)的相似性避免共混物的分離并保證最終產(chǎn)品的均一性。在多顆粒中，與賦形劑的低程度的分子間相互作用，所述賦形劑在擠出過(guò)程中與熱塑性載體直接接觸。所得到的基質(zhì)體系可能制備成股、圓柱體、片、空管或者膜。后處理可能包括不同的產(chǎn)品成型技術(shù)，如壓片或者其他切削技術(shù)，輥壓，成型或者磨圓，從而制備想要的形狀的劑型。最終的劑型顯示出與和未處理的多顆粒可比的性質(zhì)，所述性質(zhì)為藥物的控釋和/ 或其針對(duì)環(huán)境影響的保護(hù)。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“緩釋”和“控釋”可互換并如在USP3124 中所使用的一樣意在描述即刻的，延長(zhǎng)的或者推遲的藥物釋放特性，并且需要存在釋放控制元件。所述釋放控制元件可能為功能性的包衣和/或由基質(zhì)材料提供。本發(fā)明還公開了制劑和方法，所述方法為制備腸溶基質(zhì)丸的熱熔擠出的方法。本發(fā)明中所述的丸具有500至3000 μ m之間，優(yōu)選為500至1000 μ m之間的平均粒徑尺寸，并在增塑的陰離子型聚合物基質(zhì)中包括藥物活性的物質(zhì)(藥物)。本文公開的丸在模擬的PH 為1. 2的胃液中，在2小時(shí)之后，釋放少于10%的藥物，并在pH為6. 8或者7. 4的緩沖液中，在額外2小時(shí)之后分別釋放多于40%的藥物。本文公開的丸還顯示出高的機(jī)械強(qiáng)度以及低的易碎性，這使得其比起根據(jù)傳統(tǒng)方法制備的丸更適用于后處理。后處理的實(shí)例包括功能性的膜包覆、直接壓縮、填充到膠囊中以及熔融擠出到整體體系中。陰離子型聚合物含有在酸化階段被質(zhì)子化，而在pH上升后被離子化的陰離子基團(tuán)。用作釋放控制基質(zhì)的陰離子型聚合物在低的PH下是不溶的，并在溶解實(shí)驗(yàn)的酸性階段顯示出低的藥物滲透性。在緩沖階段，聚合物的酸性基團(tuán)的離子化將通過(guò)基質(zhì)溶脹和/或腐蝕來(lái)增加藥物的釋放。尤其適用的是甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸在不同比例下的共聚物 (Eudragit S和EudragitL)或者其混合物。用于熱熔擠出工藝的藥物上可接受的陰離子型聚合物在處理的條件下具有高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和高的熔融粘度。根據(jù)本發(fā)明，在制劑中加入足量的可接受的增塑劑或者增塑劑混合物，從而降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以及熔融粘度，從而避免在高處理溫度下發(fā)生的熱降解。可接受的增塑劑是無(wú)毒的并且認(rèn)為是安全的，其對(duì)于陰離子型聚合物顯示出高的增塑效果，并在酸性階段不使藥物釋放增加10%以上。
丸可以包括一種或多種藥物活性物質(zhì)，藥物的組合水平為約0. 1至70%，優(yōu)選地為5%至40%。丸制劑還可以包括額外的賦形劑和/或處理助劑，從而改進(jìn)了化學(xué)穩(wěn)定性， 可加工性或者丸的釋放性質(zhì)，其如熱潤(rùn)滑劑、助滑劑和/或抗氧化劑。本發(fā)明的熱熔擠出工藝與傳統(tǒng)的丸制備方法相比具有優(yōu)勢(shì)，由于其是一步的，連續(xù)的過(guò)程，避免了使用溶劑或者勞動(dòng)力密集的干燥步驟。所公開的組合物的組分可能在粒徑尺寸上減小和/或在擠出之前使用通?？傻玫难心ズ突旌显O(shè)備進(jìn)行共混?？梢詫⒏鞣N尺寸的，具有一個(gè)或者多個(gè)溫度區(qū)間的常用的單螺桿或者雙螺桿擠出機(jī)用于本發(fā)明。至少一個(gè)的加熱區(qū)的溫度必須選擇為高于增塑聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少10，優(yōu)選地至少 30°C，從而產(chǎn)生具有足夠低熔融粘度的聚合物熔體。擠出溫度還必須低于所述聚合物或者其它制劑組分的熱分解溫度。擠出的股的直徑和形狀主要受模頭孔的直徑和形狀的控制， 但是也可能受到聚合物熔體粘彈性的影響。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選具有500至1000 μ m的直徑的圓形模頭?？梢詫D出的股在熱的狀態(tài)下切成圓柱體的丸并隨后冷卻到室溫，并可進(jìn)一步磨圓。為了隨后以連續(xù)的或者半連續(xù)的方式進(jìn)行制丸和磨圓，已經(jīng)開發(fā)了若干技術(shù)25_27。術(shù)語(yǔ)“腸溶溶解試驗(yàn)”和“腸溶藥物釋放”解釋為USP31第<711>章中針對(duì)延遲釋放的劑型所描述的M。術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)的藥物釋放^ USP第<711>章中所描述地使用，指釋放延長(zhǎng)的劑型24。實(shí)施例1芯材料表1 可以用于制備緩釋多顆粒的芯材料的實(shí)例。(水分含量根據(jù)將經(jīng)包覆，硬化的微粒在22士 1°C以及50士5% RH下平衡之后，進(jìn)行干燥的損失來(lái)測(cè)定(n = 3)。)
權(quán)利要求
1.一種控釋藥物制劑，所述藥物制劑包括一種或者多種緩釋多顆粒，所述多顆粒包含有效量的一種或者多種治療化合物，其中所述多顆粒包括已知的藥物釋放特性并被熱加工成擠出物，所述擠出物位于熱塑性聚合物基質(zhì)、脂類材料或者這兩者中，其中，當(dāng)從熱塑性聚合物基質(zhì)或者脂類材料中釋放時(shí)，所述熱加工條件保持了多顆粒大部分的已知藥物釋放特性。
2.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述擠出物包括至少80%完整的多顆粒。
3.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒包括聚合物膜包衣。
4.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，對(duì)于多顆粒而言是固有的藥物釋放控制或者保護(hù)藥物的組分包括聚合物基質(zhì)或者疏水性材料。
5.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒包括腸溶藥物釋放包衣。
6.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，將所述多顆粒包衣從而延長(zhǎng)釋放一種或者多種治療化合物。
7.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，將所述多顆粒包衣從而向一種或者多種治療化合物提供水分保護(hù)。
8.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述緩釋多顆粒用額外的水溶性表面包衣來(lái)包覆。
9.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒經(jīng)處理以使一種或多種治療化合物與一種或多種存在于基質(zhì)中的賦形劑之間的不相容性最小。
10.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒是包覆膜的藥物顆粒、包覆了膜的載藥丸、或者包覆了膜的藥物分層的糖丸。
11.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒的尺寸為50-800μ m，優(yōu)選地 300-500 μm0
12.權(quán)利要求3所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒的聚合物膜包衣，基于未包覆的多顆粒重量計(jì)，包括10%至60%的聚合物(w/w)，更優(yōu)選地15-30%，以及最優(yōu)選地 20-30%。
13.權(quán)利要求3所述的控釋藥物制劑，其中，在所述聚合物膜包衣中的一種或多種聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、纖維素衍生物、多糖、蛋白質(zhì)或者乙烯基聚合物。
14.權(quán)利要求3所述的控釋藥物制劑，其中，所述聚合物膜包衣，基于聚合物重量百分比計(jì)，包括0至30%的增塑劑。
15.權(quán)利要求14所述的控釋藥物制劑，其中，所述增塑劑為難溶于水的增塑劑，選自檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙?；阴?、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯以及鄰苯二甲酸二乙酯。
16.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒包括5至80重量％的一種或者多種治療化合物。
17.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述熱塑性聚合物基質(zhì)包括一種或多種組分，所述組分為熔點(diǎn)低于80°C的至少部分結(jié)晶的聚合物。
18.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述熱塑性聚合物選自聚(氧化乙烯)_聚 (氧化丙烯)共聚物、聚(乙二醇)或者聚(氧化乙烯)，所述熱塑性聚合物具有少于約 1, 000, 000的分子量。
19.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述多顆粒的重量百分比為5至70重量％。
20.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述緩釋多顆粒在含水的介質(zhì)中在少于2 小時(shí)內(nèi)溶解或者崩解，以釋放緩釋多顆粒。
21.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述緩釋多顆粒還被限定為包括腸溶聚合物或者不溶于水的緩釋聚合物，所述不溶于水的緩釋聚合物通過(guò)擴(kuò)散釋放藥物。
22.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述緩釋多顆粒是腸溶包覆的，并且其中 10%的藥物會(huì)在酸性介質(zhì)中從劑型中釋放，所述劑型包括腸溶包覆的緩釋多顆粒，并且當(dāng)介質(zhì)改變至PH為6. 8以上時(shí)，在U. S. P.所列出的緩沖液介質(zhì)中，在45分鐘內(nèi)釋放出大于 80%的藥物。
23.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述緩釋多顆粒還包括阻滯劑基質(zhì)，其中所述阻滯劑基質(zhì)腐蝕或者崩解以釋放所述緩釋多顆粒。
24.權(quán)利要求1所述的控釋藥物制劑，其中，所述基質(zhì)和緩釋多顆粒是膜包覆的、基質(zhì)包覆的或者兩者兼有。
25.—種控釋藥物制劑，所述藥物制劑包括一種或者多種緩釋多顆粒，所述多顆粒具有有效量的一種或者多種治療化合物，其中所述多顆粒包括已知的藥物釋放特性并在熱加工條件下被熱加工成擠出物，所述擠出物位于熱塑性聚合物基質(zhì)、脂類材料或者這兩者中，其中所述熱加工條件在加工期間保持多顆粒的完整性。
26.權(quán)利要求25所述的控釋藥物制劑，其中，所述擠出物包括至少80%完整的多顆粒。
27.一種控釋藥物制劑，所述藥物制劑包括一種或者多種平均粒徑為300-3000 μ m的緩釋丸，其中，所述一種或多種緩釋丸包括嵌入到一種或多種陰離子聚合物基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)和處理助劑。
28.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，在2小時(shí)后，10%的所述藥物活性物質(zhì)在pH為1.2 的模擬胃液中釋放，并且再過(guò)2小時(shí)，至少40%的所述藥物活性物質(zhì)在pH為6. 8的緩沖液或PH為7. 4的緩沖液中釋放。
29.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，在2小時(shí)后，多于60%的所述藥物活性物質(zhì)在 PH6. 8的緩沖液或者pH為7. 4的緩沖液中釋放。
30.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述一種或多種所述緩釋丸的平均粒徑為500至 1000 μ Hlo
31.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述一種或多種所述緩釋丸的平均粒徑為200、 300、400、500、600、750、800、1000、1500、2000、2500、3000 以及 5000 μ m。
32.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述藥物活性物質(zhì)的重量百分比為0.1-70%。
33.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述藥物活性物質(zhì)的重量百分比為5-40%。
34.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述藥物活性的物質(zhì)的重量百分比為0.1、0.5、1、 2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70 和 80%。
35.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述一種或多種陰離子型聚合物為甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸的共聚物。
36.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述一種或多種陰離子型聚合物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、烯丙基乙酸、4-甲基-4-戊酸、乙烯基磺酸酯、苯乙烯磺酸酯和丙烯酰胺甲基丙烷磺酸。
37.權(quán)利要求35所述的制劑，其中，所述共聚物包括至少20%的甲基丙烯酸。
38.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述一種或多種緩釋丸在不發(fā)生斷裂或者變形的情況下，可以承受大約ION的裝載。
39.權(quán)利要求27所述的制劑，其中，所述一種或多種緩釋丸轉(zhuǎn)移到整體體系中，所述整體體系包括片劑、膠囊劑或者其任意組合。
40.一種制備控釋藥物制劑的方法，所述方法包括以下步驟將緩釋多顆粒與熱塑性聚合物基質(zhì)或者親水性蠟通過(guò)熱加工混合，其中所述多顆粒包括有效量的具有已知藥物釋放特性的治療化合物，所述熱加工是在保持多顆粒的藥物釋放控制、藥物保護(hù)性質(zhì)、或者兩者都有的條件下進(jìn)行。
41.權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述熱加工通過(guò)熱熔擠出來(lái)進(jìn)行。
42.權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述熱熔擠出通過(guò)單螺桿或者雙螺桿擠出機(jī)來(lái)實(shí)施。
43.權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述多顆粒包括膜包衣，所述膜包衣通過(guò)干包覆工藝或含水包覆工藝或者溶劑包覆工藝來(lái)施加。
44.權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述多顆粒在流化床包覆機(jī)中包覆。
45.權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述熱加工在低于約100°C下進(jìn)行。
46.權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述緩釋多顆粒通過(guò)用疏水性聚合物、親水性聚合物、膠、得自蛋白質(zhì)的材料、蠟、紫膠、油及其混合物中的至少一種包覆來(lái)形成持久釋放的制劑。
47.一種提供控釋治療化合物并包括根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法制備的藥物制劑的藥物固體劑型。
48.權(quán)利要求47所述的藥物固體劑型，其中，給藥的優(yōu)選位置為口服途徑。
49.權(quán)利要求47所述的藥物固體劑型，其中，所述控釋還被限定為即刻、延長(zhǎng)或延遲的釋放。
50.一種用于制備控釋藥物制劑的方法，所述藥物制劑包括一種或多種緩釋的圓柱形丸，所述方法包括以下步驟將藥物活性物質(zhì)、一種或者多種陰離子型聚合物以及操作助劑混合以形成混合物；使用熱熔擠出工藝來(lái)處理所述混合物，以一個(gè)或多個(gè)擠出股；以及將所述擠出股切割形成一種或多種緩釋圓柱形丸。
51.權(quán)利要求50所述的方法，所述方法還包括將聚合物膜包衣施加至一種或者多種緩釋圓柱形丸的步驟。
52.權(quán)利要求50所述的方法，所述方法還包括將所述一種或者多種緩釋的圓柱形丸磨圓的步驟。
53.權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述熱熔擠出工藝的溫度不超過(guò)200°C。
54.權(quán)利要求50所述的方法，其中，在所述熱熔擠出工藝中，至少一個(gè)加熱區(qū)的溫度超過(guò)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少10°C。
55.一種確定制備控釋藥物制劑的一個(gè)或者擠出參數(shù)的方法，所述方法包括選擇一種或者多種緩釋多顆粒，所述多顆粒具有有效量的具有已知藥物釋放特性的一種或者多種的治療化合物；將所述一種或者多種緩釋多顆粒與熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)混合；將多顆粒與熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)在變化的條件下擠出以形成擠出物；確定擠出物的藥物釋放特性；以及選擇熱塑性聚合物基質(zhì)或者含有親水性蠟的基質(zhì)以及擠出條件，其中至少80%的所述一種或者多種緩釋多顆粒保持已知的藥物釋放特性。
全文摘要
本發(fā)明包括用于制備緩釋藥物制劑的組合物和方法，以及用于將緩釋多顆粒嵌入到聚合物或者蠟狀基質(zhì)中的制備方法。所述緩釋多顆粒包括有效量的治療化合物，該化合物具有已知的或者想要的藥物釋放特性。緩釋多顆?？梢园ň酆衔锏陌拢蛘呖梢园谖⒘；蛘咝静牧现?。所述聚合物基質(zhì)包括熱塑性聚合物或者親脂性載體或者其混合物，所述基質(zhì)在高溫下軟化或者熔化，并且使得所述改型釋放的多顆粒在熱加工過(guò)程中分散于聚合物基質(zhì)中。以保持原始的緩釋多顆粒的控釋特征和/或藥物保護(hù)特征的方式選擇制劑化合物和處理?xiàng)l件。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102271661SQ200980141368
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日
發(fā)明者J·W·麥吉尼提, S·席林 申請(qǐng)人:德克薩斯州立大學(xué)董事會(huì)