專利名稱：(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(R)-5-[3-氯-4-(2，3- 二羥基-丙氧基)_苯并[幻亞基]-2-([Z]_丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(下文亦稱為“本化合物”)的晶形、其制備方法、包含所述晶形的藥物組合物、及其單獨(dú)或與其它活性化合物或治療法組合，作為改良血管功能的化合物及作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途。
背景技術(shù)：
在已公開的PCT申請(qǐng)WO 2005/0M215中有描述(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的制備及其醫(yī)藥用途?，F(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)(R)-5_[3-氯-4-(2，3- 二羥基-丙氧基)_苯并[Ζ]亞基]-2- ([Ζ]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形可在某一條件下形成，該晶形具有有益性質(zhì)，特別與如WO 2005/054215所披露的非晶形本化合物比較。所述優(yōu)點(diǎn)可包含較佳流動(dòng)性質(zhì)、較高熱力學(xué)穩(wěn)定性、較低吸濕性、不同溶解度、較高純度、較佳制造可再現(xiàn)性(例如較佳過濾參數(shù)及較佳固體形成的可再現(xiàn)性)、限定的形態(tài)及/或較長(zhǎng)期的穩(wěn)定性。
圖1顯示呈X-射線非晶形本化合物的X-射線粉末衍射圖。圖2顯示呈自實(shí)例1所獲得的晶形A形式的本化合物的X-射線粉末衍射圖。X-射線粉末衍射圖顯示其波峰在所指示折射角2 θ時(shí)，相對(duì)于圖譜中最強(qiáng)波峰的相對(duì)強(qiáng)度百分比如下(相對(duì)波峰強(qiáng)度示于括號(hào)中)4. 2° (6. 2%)、6. 3° (6. 3% ),7.0° (79.8%)、 8. 7° (5. 9% ) ,11. 2° (56. 0% )、12· 6° (100. 0% )、14. 9° (9·5%)、16·6° (59.0%)、 17.4° (11. 7%)、18· 8° (59. 5%) ,21. 3° (47. 0%) ,23. 6° (52. 0%) ,24. 8° (28. 3%), 洸.0° 05·5%)、27·1° (19. 0% )及 28. 5° Ο ·0%)。圖3顯示呈自實(shí)例2所獲得的晶形C形式的本化合物的X-射線粉末衍射圖。 χ-射線粉末衍射圖顯示其波峰在所指示折射角2 θ時(shí)，相對(duì)于圖譜中最強(qiáng)波峰的相對(duì)強(qiáng)度百分比如下(相對(duì)波峰強(qiáng)度示于括號(hào)中)10.5° (36.3% )、11. 1° (19.2%)、 11.4° 07·9%)、13·6° 06·5%)、13·9° (34. 2%)、16. 3° Ο3·4%)、18·0° (12.3%)、 18.2° (9·6%)、18·9° (16. 7%) ,20. 8° (100. 0%) ,21. 5° (18. 5%) ,22. 2° (74. 7%), 23.4 ° (63.2 % ) ,24. 1 ° ( . 8 % ) ,25. 7 ° (37.3 % ),26.8 ° (18.4 % 27.4° (17. 4% )、27· 7° (25. 4% ) ,27. 9° (24. 1% ) ,28. 7° (36. 8% ) ,29. 3° (19. 6% ) 及 31. 7° (21. 8% ) ο圖4顯示呈自如實(shí)例3獲得的晶形III形式的本化合物通過方法2測(cè)定的 X-射線粉末衍射圖。X-射線粉末衍射圖顯示其波峰在所指示折射角2 θ (僅出示選定的波峰)時(shí)，相對(duì)于圖譜中最強(qiáng)波峰的相對(duì)強(qiáng)度百分比如下(相對(duì)波峰強(qiáng)度示于括號(hào)中)8. 5 ° (30 % )、10. 7 ° (59 % )、14. 7 ° (37 % )、15. 2 ° 02 % )、18. 0 ° (52 % )、 22.4° (100%)、23.4° (85%)及 26.9° (62%)。圖5顯示呈自實(shí)例4所獲得的晶形II形式的本化合物的X-射線粉末衍射圖。X-射線粉末衍射圖顯示其波峰在所指示折射角2 θ時(shí)，相對(duì)于圖譜中最強(qiáng)波峰的相對(duì)強(qiáng)度百分比如下(相對(duì)波峰強(qiáng)度示于括號(hào)中)6.4° (92. 3% ),8. 9° (16. 5% )、11. 9° (19.3%), 13.2° (75. 0% )、16· 9° Ο8·0%)、18·6° (37. 0% )、19. 3° (70. 1 % )、20· 8° (82.6%) R 25. 3° (100. 0% )在圖1、2、3、4、及5的X-射線粉末衍射圖中，以折射角2 θ為橫軸及以計(jì)數(shù)為縱軸。
發(fā)明內(nèi)容
i)本發(fā)明涉及一種化合物(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)_苯并[Z] 亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，諸如基本上純的晶形， 其中每當(dāng)量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至2當(dāng)量水。ii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)的晶形，其中每當(dāng)量 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至1當(dāng)量水。iii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)的晶形，其中每當(dāng)量 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0. 5當(dāng)量水。iv)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)的晶形，其中每當(dāng)量 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 5當(dāng)量水。ν)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)的晶形，其中化合物 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮呈無水形式。vi)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)中任一項(xiàng)的晶形，其中每當(dāng)量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]_丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 1至2當(dāng)量丙酸。vii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iv)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :7.0°、11.2°、及12. 6°。viii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及ν)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :10.5°、22.2°、及 23. 4°。ix)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及vi)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :10.7°、15.2°、及 22. 4°。
χ)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及V)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :6.4°、13.2°、及 25. 3 οxi)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iv)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :7.0°、11.2°、12.6°、 16.6° ,18. 8° ,21. 3° ,23. 6°、及 26. 0°。xii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及ν)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :10.5° ULl0、 11. 4° ,13. 6° ,13. 9° ,16. 3° ,20. 8° ,22. 2° ,23. 4° ,24. 1° ,25. 7° ,27. 7° ,27. 9°、 28.7°、及 29. 3°。χ iii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及vi)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :8.5°、10.7°、 14.7° ,15. 2° ,18. 0° ,22. 4°、及 23. 4°。xiv)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及ν)中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ :6.4°、13.2°、 16.9° ,18. 6° ,19. 3° ,20. 8°、及 25. 3°。xv)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iv)中任一項(xiàng)的晶形， 其基本上顯示圖2所描繪的X射線粉末衍射圖。xvi)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及ν)中任一項(xiàng)的晶形，其基本上顯示圖3所描繪的X射線粉末衍射圖。xvii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及vi)中任一項(xiàng)的晶形，其基本上顯示圖4所描繪的X射線粉末衍射圖。xviii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、及ν)中任一項(xiàng)的晶形，其基本上顯示圖5所描繪的X射線粉末衍射圖。xix)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至")、“1)、^)、及 xv)中任一項(xiàng)的晶形，其通過差熱掃描量熱儀，采用文中所述方法測(cè)得熔點(diǎn)為約113°C。XX)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、v)、viii) ,xii) 及xvi)中任一項(xiàng)的晶形，其通過差熱掃描量熱儀，采用文中所述方法測(cè)得熔點(diǎn)為約133°c。xxi)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、V)、X)、xiv)、 及xviii)中任一項(xiàng)的晶形，其通過差熱掃描量熱儀，采用文中所述方法測(cè)得熔點(diǎn)為約 101°C。xxii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iv)、vii)、xi)、 XV)、及xix)中任一項(xiàng)的晶形A，其可通過以下步驟獲得i)取非晶形(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)_苯并[Z]亞基]_2_([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮051. Ig)加熱溶于乙腈(1.25L)中；ii)通過350rpm的葉片攪拌，使內(nèi)部溫度平衡于58°C ；iii)分批添加250mL去離子水(1. 0L)(最低內(nèi)部溫度=45°C )，混合形成清澈溶液；iv)使內(nèi)部溫度達(dá)到55°C，及添加另一份水O50ml)，混合形成清澈溶液；
ν)使該溶液溫度平衡在59. 5至60°C之間；vi)以約2小時(shí)時(shí)間使該溶液冷卻至12°C (冷卻速率=0. 40C /min)；及vii)于12°C下攪拌該懸浮液18小時(shí)。xxiii)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、v)、viii)、
xii)、xvi)、及XX)中任一項(xiàng)的晶形C，其可通過以下步驟獲得i)使(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)_苯并[Z]亞基]_2_ ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形A(20. Og)懸浮于叔丁基甲醚(IOOmL)中；ii)于室溫下，利用機(jī)械攪拌器攪拌，得到高黏性糊狀物，在攪拌40小時(shí)后，轉(zhuǎn)變?yōu)轷r黃色的低黏性懸浮液；iii)濾出固體，并于室溫下真空干燥該固體4小時(shí)。xxiv)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、vi)、ix)、
xiii)、及xvii)中任一項(xiàng)的晶形III，其可通過以下步驟獲得i)將ImL丙酸加至(R) _5-[3_氯_4_ (2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮051. Ig)的晶形A(0.5g)中；ii)振蕩該樣品，使所有固體完全溶解；iii)該樣品保持在室溫下過夜；及iv)濾出所得固體。xxv)在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種如實(shí)施方式i)至iii)、V)、x)、xiV)、 xviii)、及xxi)中任一項(xiàng)的晶形II，其可通過以下步驟獲得i)在高度真空(<0. Imbar)下儲(chǔ)存(R) _5-[3_氯_4_ (2，3_ 二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(251. Ig)的晶形III 一個(gè)星期；及ii)產(chǎn)物開放保存在室溫及約40%相對(duì)濕度下過夜。術(shù)語“基本上純凈”在本發(fā)明上下文中可理解為特別指至少90，優(yōu)選至少95，及最優(yōu)選至少99重量百分比的本化合物晶體呈根據(jù)本發(fā)明晶形，特別指呈本發(fā)明的單一晶形。當(dāng)在例如X射線粉末衍射圖中定義波峰的存在時(shí)，通常的作法是按S/N比(S =信號(hào)，N=噪聲)進(jìn)行定義。根據(jù)該定義，當(dāng)陳述某波峰必需出現(xiàn)在X射線粉末衍射圖中時(shí)， 可理解該波峰在X射線粉末衍射圖中以超過x(x為大于1的數(shù)值)的S/N比(S=信號(hào)，N =噪聲)定義(通常大于2，特別而言大于3)。當(dāng)本文中述及晶形基本上分別顯示如圖2、圖3、圖4及圖5所描繪的X射線粉末衍射圖時(shí)，術(shù)語“基本上”表示在該圖所示圖譜中必須存在主峰，亦即與圖譜中的最強(qiáng)峰相比，該波峰具有超過10%的相對(duì)強(qiáng)度，尤其超過20%。然而，習(xí)知該X射線粉末衍射技術(shù)的技術(shù)人員均了解，X射線粉末衍射圖的相對(duì)強(qiáng)度可能因擇優(yōu)取向效應(yīng)而出現(xiàn)大幅強(qiáng)度變化。除非用在相關(guān)溫度上，否則本發(fā)明中在一個(gè)數(shù)值“X”前的用語“約，，指在X減去X 的10%至X加上X的10%的范圍內(nèi)。特別針對(duì)溫度而言，在本發(fā)明中位于溫度“Y”前的用語“約”指溫度Y減10°c至Y加10°C的范圍內(nèi)，及優(yōu)選指Y減5°C至Y加5°C的范圍內(nèi)。本發(fā)明的晶形可作為藥品使用，例如呈藥物組合物形式，用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸式施用，諸如特別指經(jīng)口施用，及適于減少循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)，及供預(yù)防及/或治療與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或癥狀。
可依任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式制造該藥物組合物(參見例如Remington， The Science and Practice of Pharmacy，. 21 片反(2005)，. 5 §P#，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其系由本發(fā)明的晶形、可選地與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合，使用合適的無毒、惰性、醫(yī)藥上可接受的固體或液體載體物質(zhì)及若需要，與一般醫(yī)藥佐劑一起制成蓋倫制劑。本化合物的晶形可呈單一成分或與本化合物的其它晶形或非晶形形成混合物使用。例如在WO 2005/054215中有描述可使用本發(fā)明的晶形進(jìn)行治療及/或預(yù)防與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或癥狀。較適合使用本發(fā)明的晶形進(jìn)行治療及/或預(yù)防的疾病或癥狀選自由以下組成的群中移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)的排斥反應(yīng)；由干細(xì)胞移植引發(fā)的移植物抗宿主??；自體免疫綜合癥，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病(諸如克隆氏(Crohn' s)病)及潰瘍性結(jié)腸炎、干癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(諸如橋本氏 (Hashimoto' s)甲狀腺炎)、及葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結(jié)膜炎及皮炎； 哮喘；I型糖尿??；感染后自體免疫性疾病，包括風(fēng)濕熱及感染后腎小球腎炎；實(shí)體癌癥；及腫瘤轉(zhuǎn)移。特別適合使用本發(fā)明晶形進(jìn)行治療及/或預(yù)防的疾病或癥狀選自由以下組成的群移植器官(選自腎、肝、心臟及肺)的排斥反應(yīng)；由干細(xì)胞移植引發(fā)的移植物抗宿主??；自體免疫綜合癥，選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、干癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本氏甲狀腺炎；及異位性皮炎。特別適合使用本發(fā)明晶形進(jìn)行治療及/或預(yù)防的疾病或癥狀選自多發(fā)性硬化癥及干癬。本發(fā)明還涉及一種在文中所提及或在WO 2005/054215中所提及的用于預(yù)防或治療疾病或癥狀的方法，其包括對(duì)個(gè)體施用醫(yī)藥活性量的本發(fā)明晶形。此外，本發(fā)明晶形亦適用于與一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑組合，用于預(yù)防及/或治療文中所提及的疾病或癥狀。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，該藥劑選自由免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、非類固醇消炎藥、細(xì)胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、細(xì)胞激素類、細(xì)胞激素抑制劑、細(xì)胞激素受體拮抗劑及重組細(xì)胞激素受體組成的群。本發(fā)明還涉及一種以本發(fā)明晶形于制備藥物組合物的用途，可選地與一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑組合，用于預(yù)防或治療文中所提及或在WO 2005/054215中所提及的疾病及癥狀。(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)_苯并[Z]亞基]_2_([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮可例如依已公開的PCT申請(qǐng)WO 2005/(^4215(尤其參見實(shí)例85)中所述的實(shí)例或采用已公開的PCT申請(qǐng)WO 2008/062376中所披露的制備方法制備。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明。所示溫度為攝氏溫度。若無另外陳述，則室溫為18 至25°C的范圍且所示百分比以重量計(jì)。文中所用縮寫
ca.約DSC差熱掃描量熱儀Fig.圖1H-NMR氫」核磁共振HPLC高效液相層析法PTFE聚四氟乙烯q. s.加至足量RH相對(duì)濕度rt 室溫rpm每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)RRT指示雜質(zhì)滯留時(shí)間與活性成分滯留時(shí)間比例的相對(duì)滯留時(shí)間TBME叔丁基甲醚TFA三氟乙酸TGA熱重分析法XRPD X射線粉末衍射X射線粉末衍射分析法非晶形本化合物及呈晶形A、C及II形式的本化合物的X射線粉末衍射圖(圖1 至 3 及 5)在 Bruker AXS/Siemens D5000 衍射儀上采用 Cu K α 輻射(40kV，40mA)、θ - θ 測(cè)角儀、自動(dòng)發(fā)散及接收狹縫、石墨二次單色器及閃爍計(jì)數(shù)器收集得到。采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)剛玉 (NIST 1976)檢測(cè)儀器性能。在環(huán)境條件下測(cè)試的樣品用所得粉末制成平板狀樣品。將約 35mg樣品一點(diǎn)點(diǎn)裝進(jìn)開有拋光凹槽、零背景(510)硅片中。分析期間繞著于其本身平面的樣品旋轉(zhuǎn)。采用0.02° O Θ)步進(jìn)及每步1秒的時(shí)間的連續(xù)掃描模式掃過2°至42° ΟΘ) 角度范圍，以采集數(shù)據(jù)。在采用儀器評(píng)估軟件(EVA)扣除Κα2成分后，采用CuKalU = 1. 5406Α)出示衍射數(shù)據(jù)。文中所提供的2 θ的精確度為+/-0.1至0.2°，如同其通常用于記錄X射線粉末衍射圖。采用X射線粉末衍射分析方法產(chǎn)生呈晶形III的本化合物的X射線粉末衍射圖 (圖4)在配備GADDS HiStar探測(cè)器的Bruker D8 HTS X射線衍射儀上，通過Cu Ka輻射， 依反射幾何學(xué)方式收集X射線粉末衍射圖。典型而言，X射線管以40kV/40mA運(yùn)行。采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)剛玉(NIST1976)檢測(cè)儀器性能。在環(huán)境條件下測(cè)試的樣品用所得粉末制成平板狀樣品。將約3mg樣品輕輕平壓于載玻片上。采用Bruker PILOT軟件，在6°至32° ΟΘ) 角度掃瞄范圍內(nèi)，在2個(gè)自動(dòng)匯集及整合區(qū)段內(nèi)，每個(gè)區(qū)段收集180秒，采集數(shù)據(jù)。所出示衍射數(shù)據(jù)并未扣除Ka 2成分及背景信號(hào)。本文所提供2 θ值的精確度為+/-0.1至0.2°。差熱掃描量熱儀DSC數(shù)據(jù)在配備50位點(diǎn)自動(dòng)取樣器的TA Instruments Q 1000上采集。采用已公認(rèn)銦校準(zhǔn)儀器的能量及溫度。典型各取0. 5至3mg樣品置于針孔鋁盤中，依10°C mirT1，自 25°C加熱至250°C，除非另有陳述。將起始溫度作為高峰值的正切起始溫度，以最高峰溫度代表熔點(diǎn)。熱重量分析儀TGA數(shù)據(jù)在配備16位點(diǎn)自動(dòng)取樣器的TA Q 500 TGA上采集。采用已公認(rèn)的鋁鎳合金(Alumel)校準(zhǔn)儀器溫度。典型各取3至IOmg樣品置于配衡鉬坩堝及鋁DSC皿中，然后以10°C miiT1從室溫加熱至350°C。維持eOmlmirT1的氮?dú)鉀_刷整個(gè)樣品。HPLC,純度分析純度分析在配備二極管數(shù)組檢測(cè)器的Agilent HP 1100系列系統(tǒng)中，采用 Chen^tation軟件v9進(jìn)行。使用金屬箔防止樣本照光。自動(dòng)取樣器樣品盤于4°C下保存。
權(quán)利要求
1.一種化合物(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]_2_([Z]_丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其中每當(dāng)量(R) -5-[3-氯-4- (2，3- 二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0 至2當(dāng)量水。
2.如權(quán)利要求1的晶形，其中每當(dāng)量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并 [Z]亞基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至1當(dāng)量水。
3.如權(quán)利要求1的晶形，其中每當(dāng)量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并 [Z]亞基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0. 5當(dāng)量水。
4.如權(quán)利要求1的晶形，其中每當(dāng)量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并 [Z]亞基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 5當(dāng)量水。
5.如權(quán)利要求1的晶形，其中該化合物(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]_丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮呈無水形式。
6.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的晶形，其中每當(dāng)量(R)-5-[3-氯-4- (2，3- 二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2- ([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 1至2 當(dāng)量丙酸。
7.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2Θ :7.0°、11.2°及12.6°，其中該X-射線粉末衍射圖通過采用Cu K α 1輻射 (λ = 1. 5406Α)獲得。
8.如權(quán)利要求1至3及5中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2Θ 10.5°、22.2°及23. 4°，其中該X-射線粉末衍射圖通過采用Cu K α 1 輻射U = 1. 5406Α)獲得。
9.如權(quán)利要求1至3及6中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2 θ 10.7°、15.2°及22. 4°，其中該X-射線粉末衍射圖通過采用Cu Ka 輻射獲得。
10.如權(quán)利要求1至3及5中任一項(xiàng)的晶形，其特征為χ-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角2Θ :6.4°、13.2°及25.3°，其中該X-射線粉末衍射圖通過采用Cu K a 1 輻射U = 1. 5406Α)獲得。
11.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角 2 θ 7. 0° ,11. 2° ,12. 6° ,16. 6° ,18. 8° ,21. 3° ,23. 6° R 26. 0°，其中該 X-射線粉末衍射圖通過采用Cu Ka 1輻射(λ = 1. 5406Α)獲得。
12.如權(quán)利要求1至3及5中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角 2 θ :10. 5° ,11. 1° >11. 4° ,13. 6°、13. 9°、16. 3° ,20. 8° ,22. 2°、 23.4° ,24. 1° ,25. 7° ,27. 7°、27· 9° ,28. 7° ^29.3°，其中該 Χ-射線粉末衍射圖通過采用Cu K a 1輻射(λ = 1. 5406Α)獲得。
13.如權(quán)利要求1至3及6中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角 2 θ 8. 5° ,10. 7° ,14. 7° ,15. 2°、18. 0°、22· 4° 及 23. 4°，其中該 X-射線粉末衍射圖通過采用Cu Ka輻射獲得。
14.如權(quán)利要求1至3及5中任一項(xiàng)的晶形，其特征為X-射線粉末衍射圖中的波峰出現(xiàn)在以下折射角 2 θ :6.4° ,13. 2°、16. 9°、18. 6° ,19. 3°、20· 8° 及 25. 3°，其中該 Χ-射線粉末衍射圖通過采用Cu Ka 1輻射(λ = 1. 5406Α)獲得。
15.如權(quán)利要求1至4、7及11中任一項(xiàng)的晶形，其具有如通過差熱掃描量熱儀測(cè)定的約113°C的熔點(diǎn)。
16.如權(quán)利要求1至3、5、8及12中任一項(xiàng)的晶形，其具有如通過差熱掃描量熱儀測(cè)定的約133°C的熔點(diǎn)。
17.如權(quán)利要求1至3、5、10及14中任一項(xiàng)的晶形，其具有如通過差熱掃描量熱儀測(cè)定的約iorc的熔點(diǎn)。
18.如權(quán)利要求1至4、7、11及15中任一項(xiàng)的晶形A，其可通過以下步驟獲得i)加熱使非晶形(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]_丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮051. Ig)溶于乙腈(1.25L)中；ii)通過350rpm下的葉片攪拌，使內(nèi)部溫度平衡于58°C；iii)分批添加250mL去離子水(1.OL)(最低內(nèi)部溫度=45°C )，混合形成清澈溶液；iv)使內(nèi)部溫度達(dá)到55°C，再添加另一份水O50mL)，混合形成清澈溶液； ν)使該溶液溫度平衡在59. 5至60°C之間；vi)以約2小時(shí)時(shí)間，使該溶液冷卻至12°C(冷卻速率=0.4°C/min)；及vii)于12°C下攪拌該懸浮液18小時(shí)。
19.如權(quán)利要求1至3、5、8、12及16中任一項(xiàng)的晶形C，其可通過以下步驟獲得 i)使權(quán)利要求18的晶形A(20.0g)懸浮于叔丁基甲醚(IOOmL)中； )于室溫下，利用機(jī)械攪拌機(jī)攪拌，形成高黏性糊狀物，其在攪拌40小時(shí)后轉(zhuǎn)變?yōu)榍逦S色的低黏性懸浮液；iii)濾出固體，并于室溫下真空干燥該固體4小時(shí)。
20.如權(quán)利要求1至3、6、9及13中任一項(xiàng)的晶形III，其可通過以下步驟獲得 i)將Iml丙酸加入如權(quán)利要求18的晶形A(0. 5g)中； )振蕩該樣品，使所有固體完全溶解；iii)該樣品保持在室溫下過夜；及iv)濾出所得固體。
21.如權(quán)利要求1至3、5、10、14及17中任一項(xiàng)的晶形II，其可通過以下步驟獲得 i)在高真空度(< 0. Imbar)下存放如權(quán)利要求20的晶形III 一周；及 )在室溫及約40%的相對(duì)濕度下開放儲(chǔ)存產(chǎn)物過夜。
22.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的晶形及醫(yī)藥上可接受的載體。
23.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的晶形，或如權(quán)利要求22的藥物組合物，其作為藥品使用。
24.一種以如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的晶形于制備用于預(yù)防或治療與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或癥狀的藥物組合物中的用途。
25.如權(quán)利要求M的用途，其用于預(yù)防或治療選自由以下組成的群的疾病或癥狀 移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)的排斥反應(yīng)；由干細(xì)胞移植引發(fā)的移植物抗宿主癥；自體免疫綜合癥，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病(諸如克隆氏(Crohn’ s)病及潰瘍性結(jié)腸炎)、干癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(諸如橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎)及葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結(jié)膜炎及皮炎；哮喘；I型糖尿?。桓腥竞笞泽w免疫性疾病，包括風(fēng)濕熱及感染腎小球腎炎；實(shí)體癌癥；及腫瘤轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其制備方法，包含所述晶形的藥物組合物，及其單獨(dú)或與其它活性化合物或治療法組合，作為改良血管功能的化合物及作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/426GK102177144SQ200980141327
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月20日
發(fā)明者亞歷克斯·埃貝林, 克里斯多夫·英博登, 尼古拉斯·博納姆, 斯蒂芬·布克曼, 馬庫斯·馮勞默爾 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司