專利名稱：光穩定化藥物組合物的制作方法
光穩定化藥物組合物
背景技術：
在當今老齡化社會中，患有包括變形性關節炎(以下也稱為“OA”)在內的關節疾病的患者數量不斷增加。本發明人等在在先申請中提供了由透明質酸(以下也稱為“HA”) 與甲氨蝶呤(以下也稱為“MTX”)的綴合物組成的、作為關節疾病治療藥而有用的藥物組合物(W005/85294號)。該綴合物是兼備了 HA的特征和MTX的特征的優異的化合物，HA的特征在于能夠作為可代替甾體制劑的安全的關節疾病用的關節注入劑而利用。MTX的特征在于能夠抑制滑膜炎。但是，通過之后的研究表明該化合物受到光照射時，容易發生凝膠化、分子量的降低，保存穩定性未必可以說是充分的。因此，推薦將由透明質酸-甲氨蝶呤綴合物組成的藥物組合物保存在陰涼處，待即將使用之前再取出。或者，還有通過鋁箔等完全遮光的方法。但是，可以設想到在醫院等醫療現場中從陰涼處取出藥物組合物后、拆除遮光性的包裝后，經常會將該組合物放置在光之下幾小時 十幾小時左右。如此，僅通過用遮光性的包裝材料包裝藥物的容器的方法，未必能充分確保透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的充分的穩定性，因此期望提高其光穩定性。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 :W005/85294號公報
發明內容
發明要解決的問題本發明人等對于由光照導致HA-MTX綴合物不穩定的原因(引起凝膠化、分子量降低的原因)進行了研究，結果推測為該光不穩定化的現象與至少兩種反應相關。在第一反應中，光照使得來自MTX殘基的蝶啶環(a)從透明質酸-甲氨蝶呤綴合物分子脫離(圖1的反應A)，在該綴合物分子中生成氨基苯甲酸部分(b)，然后兩個該氨基苯甲酸部分結合在一起而形成偶氮二聚體(圖1的反應B)。結果透明質酸分子之間通過偶氮二聚體而發生交聯。該反應機制可由后述的實施例2和3而得到啟示。另外，已知在對MTX分子自身照射光時也能夠形成偶氮二聚體(Photochemistry and Photobiology Vol. 44，No. 2， pp. 231-233，1986 ；C. Chahide，et al)，依此也可以印證上述的反應機制。可以認為，以這種方式發生的交聯會使透明質酸-甲氨蝶呤綴合物發生凝膠化。在第二反應中，認為通過光照而產生自由基種，該自由基種作用于透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的透明質酸的聚合物鏈，其結果是，該綴合物的分子量降低。因此，本發明的目的在于，抑制由光照導致透明質酸-甲氨蝶呤綴合物發生的上述兩種反應，從而提高透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的光穩定性。用于解決問題的方案為了防止由光照而引起的凝膠化、分子量降低而提高透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的光穩定性，本發明人等進行了深入研究。其結果發現，通過在含有透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的藥物組合物中配合光穩定化劑，從而能夠提高透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的穩定性，具體而言，所述光穩定化劑是具有從處于由光照產生的激發態的分子吸收能量的效果 (消光效果)、和/或捕捉由光照所產生的自由基的效果(自由基捕捉效果)的物質。該效果也能夠應用于透明質酸衍生物與甲氨蝶呤的綴合物中。根據該見解，完成了本發明。即，本發明涉及一種光穩定化藥物組合物，其含有透明質酸或透明質酸衍生物與甲氨蝶呤的綴合物或其鹽以及光穩定化劑。本發明的另一方面提供了上述藥物組合物，其中，組合物中的光穩定化劑的配合量為 0. 01 30% (w/v)。本發明的又一方面還提供了上述藥物組合物，其中，光穩定化劑為消光劑或自由基捕捉劑。優選的是，光穩定化劑既是消光劑又是自由基捕捉劑。本發明的另一方面提供了上述藥物組合物，其中，光穩定化劑為含硫的無機酸、含硫的有機酸、芳香族氨基酸衍生物或羥基苯甲酸類、或者它們的鹽。此外，本發明的另一方面提供了一種藥品，其用包裝材料包裝上述藥物組合物而成，所述包裝材料至少阻斷320 430nm的范圍的整個光波長區域、優選阻斷MOnm以下的整個波長區域的光。發明的效果本發明中，通過添加光穩定化劑，能夠提高透明質酸或透明質酸衍生物與甲氨蝶呤的綴合物的光穩定性。此外，能夠提供一種藥物組合物，其即使在拆除包裝后可以長時間放置、這種在醫療現場的實踐下處理，也能夠充分確保穩定性。進而，在本發明中，通過并用用于阻斷光的包裝，能夠進一步提高光穩定性。
圖1表示因光照導致HA-MTX綴合物發生的反應。圖2A表示未光照的HA-MTX綴合物的酶消化后的HPLC譜圖。圖2B表示光照后經酶消化的HA-MTX綴合物的HPLC譜圖。圖3表示光照后經酶消化的HA-MTX綴合物的反相制備型HPLC譜圖。圖4表示反相制備級分F的MALDI-T0FMS光譜。圖5表示穩定化劑給HA-MTX綴合物的激發光譜帶來的影響。圖6A表示遮光薄膜在各種波長下的透光性。圖6B表示遮光薄膜在各種波長下的透光性。圖6C表示遮光薄膜在各種波長下的透光性。圖6D表示遮光薄膜在各種波長下的透光性。圖7表示遮光薄膜在各種波長下的透光性。
具體實施例方式以下，詳細說明本發明。透明質酸-甲氨蝶呤綴合物本說明書中所使用的“透明質酸-甲氨蝶呤綴合物”是指，具有透明質酸或透明質酸衍生物的分子與甲氨蝶呤分子直接地綴合而成的結構或通過連接體間接地綴合而成的結構的化合物、或者其鹽。以下，將該綴合物也稱作“HA-MTX綴合物”。本說明書中的所謂“透明質酸”的用語，沒有特別的限制，但例如是具有5萬 1000萬道爾頓的平均分子量的、由葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺形成的二糖的聚合物。本發明中可以使用游離的透明質酸，也可以使用其鹽。本發明中所使用的透明質酸的鹽沒有特別的限制，包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽、鐵鹽、銨鹽、四丁基銨鹽等。作為透明質酸及其鹽、以及它們的混合物的具體例，包括例如商品名Suvenyl (注冊商標，制造和銷售中外制藥株式會社)；商品名Artz (注冊商標，制造生化學工業株式會社，銷售科研制藥株式會社)；商品名Opegan(注冊商標，制造生化學工業株式會社，銷售參天制藥株式會社)等。本發明中的所謂“透明質酸衍生物”的用語是指由透明質酸衍生出的具有透明質酸骨架的物質。作為透明質酸衍生物，沒有特別的限制，包括例如透明質酸中的一個以上的羧基被酯化而得到的物質(例如，芐基酯化透明質酸(商品名Hyaff (注冊商標)， Fidia Advanced Biopolymers))，通過甲醛使透明質酸發生交聯而進一步高分子化而得到的物質(例如，商品名Synvisc (注冊商標)，Biomatrix))，透明質酸中的一個以上的羥基被乙酰化而得到的乙酰化透明質酸等。在以下的說明中所使用的所謂“HA”的用語，是指透明質酸或透明質酸衍生物、或者其鹽。關于本發明的HA-MTX綴合物，不應損害HA的疼痛消除作用，因此作為HA-MTX綴合物，優選保持有與臨床上確認到疼痛消除作用的HA同等的分子量大小和粘彈性的綴合物。此外，考慮到分子量變大時粘彈性升高而變得難以進行處理、以及HA作為生物體內的載體的效果，具體而言，HA-MTX綴合物的分子量優選為60萬 600萬道爾頓，HA-MTX綴合物的分子量更優選為80萬 600萬道爾頓，HA-MTX綴合物的分子量特別優選為100萬 500萬道爾頓。在此，通過由特性粘度計算粘度平均分子量的方法來測定上述原料HA的分子量、 HA-MTX綴合物的分子量。有關特性粘度，將試樣溶解于0. 2M NaCl水溶液中，使用烏氏粘度計(草野科學制造，粘度計編號0C)，在恒溫槽中30°C下進行測定。使用下列公式可以計算從特性粘度([η])到粘度平均分子量(Mw)的轉換。Mw = ([ η]/0. 00036) L282適用于本發明的HA-MTX綴合物，例如有本申請人所申請的W005/85294號中記載的HA-MTX綴合物。具體而言，該綴合物為甲氨蝶呤通過含有由1 8個氨基酸組成的肽鏈的連接體與HA的羧基綴合而成的HA-MTX綴合物。優選的是該連接體包含由1 8個氨基酸組成的肽鏈、和可插入1 5個氧原子和/或可被羧基或Cp6烷氧羰基取代的c2_2(l亞烷基二胺鏈。進一步優選的是上述HA-MTX綴合物中，與連接體綴合的甲氨蝶呤用式(I)、 (II)、(III)或(IV)來表示。
權利要求
1.一種光穩定化藥物組合物，其含有透明質酸或透明質酸衍生物與甲氨蝶呤的綴合物或其鹽以及光穩定化劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，光穩定化劑為消光劑或自由基捕捉劑。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，光穩定化劑為含硫的無機酸或有機酸、芳香族氨基酸衍生物或羥基苯甲酸類、或者其鹽。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，組合物中的光穩定化劑的配合量為 0. 01 30% (w/v)。
5.一種藥品，其用包裝材料包裝權利要求1所述的藥物組合物而成，所述包裝材料具有至少阻斷320nm 430nm所示范圍的整個光波長區域的光的特征。
6.根據權利要求5所述的藥品，其中，所述包裝材料至少阻斷MOnm以下的整個光波長區域的光。
全文摘要
抑制因光照導致透明質酸-甲氨蝶呤綴合物發生的交聯反應和低分子化反應，從而提高透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的光穩定性。具體而言，在含有透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的藥物組合物中添加具有消光效果和/或自由基捕捉效果的物質。
文檔編號A61K31/519GK102164606SQ200980138489
公開日2011年8月24日 申請日期2009年9月30日 優先權日2008年9月30日
發明者守川忠志, 山崎忠男, 柴田應生, 高橋浩一 申請人:電氣化學工業株式會社