專利名稱：可與核黃素一起使用的增強劑用于在圓錐角膜或其它角膜擴張性疾病的治療中進行角膜 ...的制作方法
可與核黃素一起使用的增強劑用于在圓錐角膜或其它角膜擴張性疾病的治療中進行角膜交聯的用途以及相應眼用組
合物本發明涉及增強劑用于制備可包含核黃素的眼用組合物(尤其是洗眼劑)的用途，所述眼用組合物被設計用于通過交聯而在治療圓錐角膜或其它的擴張性角膜疾病過程中無需去除角膜上皮(去上皮)的處理即可使組合物被吸收進入角膜基質。同時本發明也涉及用于角膜交聯技術的相應的眼用組合物。圓錐角膜是一種嚴重的角膜疾病，因為它是一種非炎性進行性營養不良，年發病率約為50/100000，通常為10至20歲的年輕人。圓錐角膜是一種遺傳性疾病，在女性中高發，并且有時似乎與內分泌腺體(垂體和甲狀腺)的功能障礙有關。在85%的病例中，患者的雙眼均可發病，其發展過程可能會因人而異。該病開始發病時，出現曲率不規則，這改變了角膜的折光能力，從而導致像的扭曲以及遠、近視覺的混淆。患者都抱怨視力減退，尤其是遠距離視力的減退。視力持續發生不可逆的減退，因此需要頻繁地更換眼鏡，并因此可能被誤認為是伴有散光的近視。由于該病所導致的角膜基質先天性結構脆弱，幾年之后，角膜常常進行性地被磨損并朝頂點方向變薄。之后發生角膜曲率不規則，這使其失去球狀外形并呈現出特征性的圓錐形(圓錐角膜)。使用生物顯微鏡可以觀察到圓錐角膜頂端處角膜厚度的明顯變薄。隨著時間的進展，圓錐角膜的頂端變得不透光，這是因為該部分角膜的營養狀況發生改變，在最嚴重的情況下可以出現超過62D的角膜曲率，而角膜的厚度甚至能夠達到446 μ m。如果該疾病被忽視的話，則頂端可發生潰瘍，隨之發生角膜穿孔，并出現疼痛、流淚和眼瞼痙攣。這些因圓錐角膜而引發的角膜改變導致角膜蛋白質分布的改變，導致微小的瘢痕，其進一步扭曲視覺圖像，在一些病例中還會阻止光的通過，因而產生令人煩惱的眩暈感，尤其是在一天中太陽在地平線上位置較低的時候(日出和日落時)。正如上文所提到的，為了矯正視力，就必須頻繁地更換眼鏡。只有在已證明使用眼鏡無法取得滿意效果后，在較輕微的情況下可以使用剛性的隱形眼鏡。當患圓錐角膜的角膜發生顯著變薄時，或者如果在角膜表面撕裂之后形成瘢痕時，就會出現嚴重的問題，甚至有必要進行角膜移植(角膜移植術)。2002年，所謂的板層角膜移植術被引入意大利用于治療圓錐角膜。其中實際上并沒有替換整個角膜，而是僅替換外層，即患病的部分。然而，在德國Dresda的Carl Gustaw Carus大學的眼科診所中，1997年已經開發出了一種更加安全的并且介入性較小的新技術，被稱為“角膜交聯(corneal cross-linking) ”，這種技術具體使用被紫外激光激發的核黃素；2005年，這一技術也在意大利進行了測試，到現在為止，該技術已經成功地在意大利的許多眼科診所中廣泛使用。角膜交聯是一種低侵入性的方法，其使用被紫外激光(366nm)激發的核黃素；該方法是無痛的，并且可以在日間醫院中進行。這種交聯通過交織和提高角膜膠原蛋白纖維之間的聯系(交聯)而使得患圓錐角膜的角膜的結構得以增強。已經進行的臨床研究證明，該方法能夠減少與圓錐角膜相關的散光，并能夠減緩或者阻止圓錐角膜的發展，從而避免進行角膜移植。其它以角膜擴張為特征的疾病也可受益于使用交聯法進行的治療。角膜交聯通過進行角膜局部麻醉以磨除直徑為8_9mm的角膜上皮(去上皮)來進行。之后，頻繁地滴入基于核黃素的0. 眼用溶液，15分鐘之后，用紫外光(UV-A)發光器照射5分鐘；之后再重新滴入，然后再重新照射，總共進行6個循環(共30分鐘)。常用于角膜交聯的核黃素(尤其是磷酸核黃素)是一種親水性、光敏化的和光聚合的分子，透過上皮的能力差，因而到達角膜基質的能力也差。因此，有必要在開始UV-A照射前通過去除角膜上皮(去上皮)來促進其吸收和角膜的完全吸入。這一過程可能(盡管很少見)在角膜水平引發并發癥、疼痛，此外，這也是一種使得眼科醫生更難完成任務的方法。因此，很期望無需去除角膜上皮就可以改善核黃素的吸收，從而獲得一種非侵入性的角膜交聯，無需或減少麻醉，并且可以迅速愈合而沒有疼痛或可能的并發癥。更加理想的是，設想某些化合物可以易于實現上皮吸收，而在使膠原纖維光敏化和光聚合方面又具有與核黃素相同或更高的活性；所述化合物應該優選地以與可見光接近的光強度所激發，這樣就可以避免激活核黃素所需的紫外光重復照射所產生的有害作用。我們意想不到地發現，通過向角膜施用含有增強劑(可與核黃素一起使用)的眼用組合物，獲得了改善的角膜交聯，這通過以接近可見光(害處更小)的照射進行激發而無需進行去上皮來實現，所述增強劑選自生物增強劑(即這樣的物質，其促進核黃素或其它光敏化和光聚合物質透過角膜上皮，使其被角膜基質本身所吸收)，例如，EDTA、EDTA鈉、EDTA鉀、聚山梨醇酯80、氨基丁三醇、氮酮、氯化苯甲烴銨、西吡氯銨、十六烷基三甲基氯化銨、月桂酸、薄荷醇、甲氧基水楊酸、聚氧乙烯、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉；和/或光增強劑(即光敏化和光聚合物質，其可以很容易地被上皮所吸收，并且像核黃素一樣能夠被光激活而形成角膜交聯)，例如，染料吖啶黃、奎尼丁黃、亞甲藍和赤蘚紅，這些化合物的結構如下吖啶黃可用吸收460nm
權利要求
1.一種或多種選自生物增強劑和/或光增強劑的增強劑用于制備眼用組合物的用途， 所述眼用組合物用于在圓錐角膜或其它角膜擴張性疾病的治療中進行角膜交聯的方法，所述增強劑可與核黃素一起使用。
2.根據權利要求1的用途，其中單獨或混合在一起的所述生物增強劑選自EDTA、EDTA 鈉、EDTA鉀、聚山梨醇酯80、氨基丁三醇、氮酮、氯化苯甲烴銨、西吡氯銨、十六烷基三甲基氯化銨、月桂酸、薄荷醇、甲氧基水楊酸、聚氧乙烯、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉。
3.根據權利要求1或權利要求2的用途，其中所述生物增強劑以相對于所述組合物為 0. 0001_5wt%的量存在，特別地，EDTA為0. 001到Iwt%，氨基丁三醇為0. 001到2wt%，而聚山梨醇酯80 % 0. 001到5wt%0
4.根據權利要求3的用途，其中EDTA以0.05到0. 5wt%的量存在和/或氨基丁三醇以0. 05到0. 5wt%的量存在。
5.根據權利要求1到4中任一項的用途，其中所述光增強劑選自染料吖啶黃、奎尼丁黃、亞甲藍、赤蘚紅。
6.根據權利要求1到5中任一項的用途，其中所述光增強劑以0.001至的量存在，而磷酸核黃素可以0. 05至0. 3wt%的量存在。
7.根據權利要求1到6中任一項的用途，其中磷酸核黃素可以0.05至0. 3wt%的量存在。
8.用于權利要求1到7中任一項所述用途的組合物，其中存在一種或多種生物增強劑以及一種或多種光增強劑，還可存在核黃素。
9.用于權利要求1到7中任一項所述用途的組合物，其中存在一種或多種生物增強劑， 還可存在核黃素。
10.用于權利要求1到7中任一項所述用途的組合物，其中存在一種或多種光增強劑，還可存在核黃素。
11.用于根據權利要求1到7中任一項所述用途的洗眼劑，其用于以角膜交聯的方法治療圓錐角膜或其它角膜擴張性疾病。
全文摘要
本文描述的是增強劑(可與核黃素一起使用)用于通過角膜交聯法來治療圓錐角膜或其它擴張性角膜疾病的用途，以及相應組合物。
文檔編號A61K31/195GK102164592SQ200980138188
公開日2011年8月24日 申請日期2009年8月27日 優先權日2008年8月28日
發明者喬瓦尼·卡瓦洛, 歐金尼奧·索多, 愛德華多·斯塔尼, 馬爾切洛·斯塔尼, 馬西莫·菲利佩洛 申請人:索夫特意大利公司