專利名稱：可用作orl-1受體調節劑的5-*唑烷-2-酮取代的1,3,8-三氮雜螺[4,5]癸-4-酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于治療由0RL-1受體介導的疾病和病癥的新型的5-噁唑烷-2-酮取代的1，3，8_三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮衍生物。本發明還涉及制備所述衍生物的方法、包含所述衍生物的藥物組合物和治療由0RL-1受體介導的疾病和病癥的方法。
背景技術：
0RL-1 (孤獨阿片受體)G蛋白偶聯受體也稱傷害感受肽受體(0P-4)，首次報道于 1994年，是基于其與經典的δ-阿片受體(0Ρ-1)、μ-阿片受體(0Ρ-3)和κ -阿片受體 (0Ρ-2)的同源性而被發現的。0RL-1G-蛋白偶聯受體與阿片配體結合的親和力不強。0RL-1 的氨基酸序列總體上與阿片受體有47%同一性，在跨膜結構域中有64%同一性(Nature， 1995，377，532)。0RL-1的內源配體稱為傷害感受肽，為一種高度堿性的17個氨基酸的肽，1995 年從組織提取物分離得到。它同時被命名為傷害感受肽和孤肽FQ(OFQ)，前一命名是因為它當被注射到小鼠大腦中時增加了對疼痛的敏感性，后一命名是因為在該肽的N末端和C末端上分別側接有末端苯丙氨酸(F)殘基和谷氨酰胺(Q)殘基(PCT Publication, W097/07212)。傷害感受肽結合至0RL-1受體引起cAMP合成抑制、電壓門控鈣離子通道抑制和鉀傳導激活。體內傷害感受肽會產生多種藥理學作用，這些藥理學作用有時會抵消阿片樣物質的藥理學作用，包括痛覺過敏和對嗎啡誘導的痛覺喪失的抑制。缺少傷害感受肽受體的突變型小鼠在學習和記憶方面有很好的表現。這些突變型小鼠對痛性刺激也有正常的反應。0RL-1受體在整個人體內廣泛分布/表達，包括在腦和脊髓內。在脊髓內，0RL-1 受體在后角和前角兩者中均存在，且在后角淺層內已發現了前體mRNA，傷害性感受器的初級傳入神經終止于后角淺層。因此，0RL-1在脊髓中的傷害感受肽傳遞中具有重要作用。最近的研究證實了這一點，在這些研究中，傷害感受肽當通過腦室內注射給予時，誘導了痛覺過敏和降低了運動活力(Brit. J. Pharmacol. 2000，129，1261)。2000年3月28日公布的美國專利6，043，366公開了可用于治療涉及孤肽FQ受體的疾病的1，3，8，_三氮雜螺(4，幻癸-4-酮衍生物及其制備方法。仍需要可用于治療由0RL-1受體介導的疾病和病癥的0RL-1受體小分子調節劑， 以改善認知或記憶力和使情緒穩定，所述疾病和病癥例如焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、癡呆癥、 躁狂癥、雙相性精神障礙、物質濫用、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖癥、進食障礙、癮癖、糖尿病、心律失常、腸易激綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺疾病、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中多動癥 (ADHD)、阿爾茲海默病(Bignan GC,Connolly PJ,Middleton SA,Recent advances towards the discovery of ORL-I receptor agonists and antagonists (0RL-1 受體激動劑禾口拮抗劑的發現的最新進展)，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2005，15 (4)，357-388)。
發明內容
本發明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
權利要求
1.式⑴化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1 選自氫、C1^2 烷基、Cp2 烷基-OH 和-CH2CH2OCH3 ； R2為苯基；其中苯基任選被一個至三個鹵素取代； m為0-1的整數；R3選自環烷基、部分不飽和的碳環基和芳基；其中芳基任選被C"烷基取代； 或其對映體、非對映體、酯、前藥、溶劑化物或可藥用鹽。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中 R1 選自氫、C1^2 烷基和-CH2CH2OCH3 ；R2為4-氟代苯基； m為0-1的整數；R3選自環烷基、部分不飽和的碳環基和芳基；其中芳基任選被C"烷基取代； 或其對映體、非對映體、酯、前藥、溶劑化物或可藥用鹽。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中 R1選自氫、甲基和-CH2CH2OCH3 ；R2為4-氟代苯基； m為0-1的整數；R3選自環辛基、苊基和8-甲基-萘-1-基； 或其對映體、非對映體、酯、前藥、溶劑化物或可藥用鹽。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中 R1選自氫、甲基和-CH2CH2OCH3 ；R2為4-氟代苯基； m為1 ；R3選自環辛基和8-甲基-萘-1-基；或其對映體、非對映體、酯、前藥、溶劑化物或可藥用鹽。
6.根據權利要求4所述的化合物，其選自以下化合物8- (R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3- (S) - (2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮；1-(4-氟苯基)-8- (8-甲基-萘-1-基甲基)-3- (R) - (2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1， 3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮；8-環辛基甲基-1- (4-氟苯基)-3- (2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-4-酮；1-(4-氟苯基)-8- (8-甲基-萘-1-基甲基)-3-⑶-(3-甲基-2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1，3，8_三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮；和1-(4-氟苯基)-3-[3-(2_甲氧基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮；以及它們的對映體、非對映體、酯、前藥、溶劑化物和可藥用鹽。
7.根據權利要求1所述的化合物，其選自8- (R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3- (S) - (2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-4-酮，及其對映體、非對映體、酯、前藥、溶劑化物或可藥用鹽。
8.—種藥物組合物，其包含可藥用載體和根據權利要求1所述的化合物。
9.一種藥物組合物，其通過將至少一種根據權利要求1所述的化合物和至少一種可藥用載體混合來制備。
10.一種制備藥物組合物的方法，其包括將根據權利要求1所述的化合物和可藥用載體混合。
11.一種治療、預防或改善由0RL-1受體介導的疾病或病癥的方法，其包括將治療有效量的根據權利要求1所述的化合物給予有需要的患者。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述由0RL-1受體介導的疾病選自焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、躁狂癥、癡呆癥、雙相性精神障礙、物質濫用、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、 偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖癥、進食障礙、癮癖、糖尿病、 心律失常、腸易激綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺疾病、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中多動癥(ADHD)、阿爾茲海默病，以改善認知或記憶力和使情緒穩定。
13.一種治療、預防或改善由0RL-1受體介導的疾病或病癥的方法，其包括將治療有效量的根據權利要求8所述的組合物給予有需要的患者。
14.一種治療選自以下的病癥的方法焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、躁狂癥、癡呆癥、雙相性精神障礙、物質濫用、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖癥、進食障礙、癮癖、糖尿病、心律失常、腸易激綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺疾病、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中多動癥(ADHD)、阿爾茲海默病，改善認知或記憶力和使情緒穩定，該方法包括將治療有效量的根據權利要求1所述的化合物給予有需要的患者。
15.一種治療選自以下的病癥的方法焦慮癥、抑郁癥、恐慌癥、躁狂癥、癡呆癥、雙相性精神障礙、物質濫用、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖癥、進食障礙、癮癖、糖尿病、心律失常、腸易激綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺疾病、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中多動癥(ADHD)、阿爾茲海默病，改善認知或記憶力和使情緒穩定，該方法包括將治療有效量的根據權利要求8所述的組合物給予有需要的患者。
16.根據權利要求1所述的化合物用于制備供在有需要的患者中治療以下病癥的藥物的用途(a)焦慮癥、(b)抑郁癥、(c)恐慌癥、(d)躁狂癥、(e)癡呆癥、(f)雙相性精神障礙、(g)物質濫用、(h)神經性疼痛、⑴急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(1)哮喘、(m) 咳嗽、(η)精神病、(ο)精神分裂癥、(ρ)癲癇癥、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進食障礙、(t) 癮癖、(u)糖尿病、(ν)心律失常、(w)腸易激綜合征、(χ)節段性回腸炎、(y)尿失禁、(ζ)腎上腺疾病、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中多動癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病，用于(dd)改善認知、(ee)改善記憶或(ff)使情緒穩定。
17.一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法
18. 一種用于制備式(Ib)化合物或其可藥用鹽的方法
19. 一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法
20. 一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法
21. 一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法
全文摘要
本發明涉及可用于治療由ORL-1受體介導的疾病和病癥的新型的5-唑烷-2-酮取代的1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮衍生物。本發明還涉及制備所述衍生物的方法、包含所述衍生物的藥物組合物和治療由ORL-1受體介導的疾病和病癥的方法。
文檔編號A61K31/438GK102159575SQ200980137453
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月14日 優先權日2008年9月19日
發明者G·比南, K·巴蒂斯塔, P·J·康諾利, T·M·羅斯 申請人:詹森藥業有限公司